Multipl myelom Pretransplant tedavi. Prof Dr Sevgi Kalayoğlu-Beşışık

Transkript

1 Multipl myelom Pretransplant tedavi Prof Dr Sevgi Kalayoğlu-Beşışık

2

3 Aktif /semptomatik myelom tanısı International Myeloma Working Group tanı kriterleri 1) Kemik iliğinde klonal plazma hücre oranı >% 10 2) Serum ve /veya idrarda monoklonal protein bulunması 3) Dokuda klonal plazma hücre infiltrasyonu (kemik iliğinde veya plazmositoma olarak) 4) Organ veya doku hasarı (CRAB belirtileri: Ca++ üst sınır >1mg/dl, kreatinin >2mg/dl, Hgb alt sınırdan <2g/L, kompresyon fraktürü ile osteoporoz veya litik lezyon)

4 Multipl myelom: biyolojik değişken özellikli hastalık Çok saldırgan klinik seyir hızla yeni ilaçlar dahil tedaviye direnç gelişmesi ve ölüm Çok daha yavaş seyir, aralıklı tedavi gereği ve uzun bir sağ kalım süresi

5 Tanı ve nüks sırasında klonal gelişim yapısallığı Bahlis N J Blood 2012;120: by American Society of Hematology

6 Klonal değişkenlik Klinikte değişkenlik Protein elektroforezinde biklonal hastalık Monoklonal alt tip protein değişimi (hafif zincir) Sayısal ve kromozomal değişikliklerin sadece bir kısım MM hücresinde olması Tedavi seyrinde ekstramedüller ve kemik iliği hastalığında farklı yanıt alınması

7 MM; Klonal dinamizm Tanı sırasında klon çeşitliliği vardır; baskın klon ve minör klonlar Tedavi (alkile edici ajanlar) ve ekosistem ilişkili minör bir klonun baskın hale gelmesi söz konusu olabilir. Nüks biyolojik değişkenlik, genomik instabilite ile gelişir. Nüks kaynağı 1-Tanı sırasındaki klon 2-Genetik stabil hastalık 3-Doğru ilerleme ile edinilmiş yeni klon (%50 olguda)

8 MM da klonal dinamizm. Keats J J et al. Blood 2012;120: by American Society of Hematology

9 Klonal değişkenlik ve nüks kliniği Yüksek risk grubu sitogenetik anormallikler sıklıkla seyir sırasında edinilir. [t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p)]

10 MM-klonal dinamizm-tedavi etkisi Genomik instabilitenin yüksek olduğu sitogenetik anormallik grubuna sahip hastalarda DNA hasarlayıcı (alkile edici ilaçlar) tedavi dirençli klon büyümesine yol açabilir. kısmi yanıt duyarlı klonun baskılanması, dirençli klonun büyümesi ve dominant hale gelmesi anlamına gelebilir. Yüksek risk grubunda birden çok ilacın kullanılması düşünülmelidir. Nüks sırasında dirençli klon gelişimi nedeniyle aynı ilacın yeniden kullanımı riskli olabilir. Geç nüksde ata MM klonundan doğru sistem değil ayrılarak oluşan klon ilaca duyarlı kalmış olabilir.

11 Mayo Stratification of Myeloma and Risk- Adapted Therapy (msmart). Yeni tanı MM Yüksek risk Standart risk ara risk FISH: 17p-, t(4;14), t(14;16) Konvansiyonel karyogram: 13.kromozom-, hipodiploidi PCLI > %3 Aşağıdakiler dahil diğer anormallikler Hiperdiploidi t(11;14) t(6;14)

12 İlk basamak tedavi seçimi Hasta ile ilişkili faktörler ECOG performans durumu: 0-2, 3-4 Böbrek işlevi: normal veya kreatinin >2mg/dl Tümör yükü ile ilişkili faktörler DS I II veya DS III Tümör biyolojisi ile ilişkili faktörler standart risk veya yüksek risk sitogenetik anormallik, diğer yüksek risk biyoloji göstergeleri

13 Multipl myelomda proteazom inhibisyonu

14 Multipl myelomda proteazom inhibisyonu Nature Reviews Cancer 4, , 2004

15 Proteozom Hedefleri UB enzimleri E1, E2 ve E3-UB-Ligazları Potansiyel Tedavi Hedefleri Deubiquitinleyici Enzimler (DUBs) P5091 target USP-7 Ub UbUb ATP ADP ATPazlar/ Cdc48 İmmünoproteozom PR-924 Poli-ubiquitinlenmiş proteinler (proteozom substratları) 20S 19S α β 20S Altı Proteaz aktivitesi β5, β5i β1, β1i β2, β2i Bortezomib, Carfilzomib, CEP-18770, β1,β5 19S Serbest Ub Geri dönüşüm için Yıkılmış protein Marizomib all sub units: 26S PROTEOZOM

16 Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli IFM MM, n=482 Randomizasyon n=121 3 x VAD 3 x BorD n=121 DCEP (-) DCEP (-) MEL otolog Tx MEL otolog Tx KY ve HLA uygun verici RIC ile allotx <KY; 2.otolog Tx <KY; 2.otolog Tx Harousseau JL ve ark. JCO 2012

17 Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli IFM Sonneveld Harousseau ve JL ark. vejco ark JCO 2012 Epub

18 Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli IFM Bortezomib + dekzametazon; yüksek riskli MM hastalarında da (ISS stage III ve kötü sitogenetik anormallikli) benzer etkinlikte TY/nTY ve en azından ÇİKY oranları hastalık evresi ve kötü sitogenetik anormalikten bağımsız BorD kolunda VAD den daha yüksek

19

20 Bortezomib + dekzametazon birlikteliği transplantasyona uygun hastalarda 1.seçenek uygulanması uygun tedavidir Herpes Zoster infeksiyonuna yönelik antiviral koruma verilmelidir.

21 Faz III: BorD / bortezomib thalidomid Dekzametazon indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli MM, 199 Randomizasyon n=100 Bortezomib: 1.3mg/m2/g 4x BorD 4 x bortd n=99 Bortezomib: 1mg/m2/g MEL otolog Tx MEL otolog Tx + <KY; 2.otolog Tx + konsolidasyon + <KY; 2.otolog Tx + idame Moreau P ve ark. Blood 2011

22 Faz III: BorD / bortezomib thalidomid Dekzametazon indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli %34 %14 Transplant öncesi tam yanıt oranları benzer. ÇİKY oranı BorThal Dekza kolunda daha iyi. Sonneveld Moreau ve P ark. ve ark. JCO Blood Epub

23 Progression-free survival. Moreau P et al. Blood 2011;118: by American Society of Hematology Transplant sonrası ilerlemesiz sağ kalım benzer Genel sağ kalım farklı değil

24 Faz III: VTD / TD indüksiyonu, Ardı sıra KHN ve konsolidasyon GIMEMA MM semptomatik, Yaş N=480 n=236 3 x VTD Otolog Tx Randomizasyon 3 x TD Otolog Tx n=238 TD: Thalidomid: 100mg ilk 14 g Sonra 200mg Deks 40 mg Otolog Tx Otolog Tx VTD TD İndüksiyon tedavisi sonrası TY/nTY VTD: %31, t(4;14) seyrini düzeltmekte TD:%11 Evre 3-4 PNP: %56% / %33 Cavo ve ark. Lancet 2010

25 Faz III: PETHEMA/GEM çalışması VTD N=130 TD N=127 VBMCP/VBAD/B N=129 Tam yanıt %35 %14 %21 p=.001 p=.01 Ortanca İsiz SK 56.2ay 28.2ay 35.5ay p=.01 Otolog kök hücre nakli sonrası TY %46 %24 %38 p=.004 p=.1 Kötü sitogenetik risk grubunda hastalarda ilerlemesiz sağ kalım ve genel sağ kalım genel olarak her üç grupta azalmış bulunmuş; kötü sitogenetik risk grubu dışında, VTD ile nakil öncesi ve sonrası TY ve ilerlemesiz sağ kalımı artırmakta Rosinol ve ark. Blood 2012

26 Üçlü tedaviler: VTD

27 Faz III: PAD / VAD indüksiyonu, KHN ve bortezomib veya talidomid idamesi HOVON 65 MM / GMMG-HD4 MM Evre II veya III, Yaş n=744, medyan yaş 57 n=373 3 x VAD Randomizasyon 3 x PAD n=371 PAD: Bortezomib 1.3 mg/m 2 Doksorubisin 9 mg/m 2 Deks 40 mg CAD + GCSF CAD + GCSF MEL otolog Tx KY olan hastalar için lokal prosedüre bağlı olarak MEL PKKHN Talidomid 50 mg/gün 2 yılidame Allogeneik Tx MEL Otolog Tx KY olan hastalar için lokal prosedüre bağlı olarak MEL PKKHN Bortezomib 1.3 mg/m 2 / 2 hafta 2 yıl idame Sonneveld ve ark. JCO 2012

28 HOVON 65 MM / GMMG-HD4 çalışması: Bortezomib İndüksiyon ve İdame tedavisi VAD PAD P-değeri İndüksiyondan sonra yanıt(%) TY/nTY ÇİKY <0.001 KY < KHN den sonra yanıt(%) TY/nTY < ÇİKY <0.001 KY < ay takip, İlerlemesiz sağ kalım; PAD/otolog Tx/bortezomib idamesi: %46 VAD&otolog Tx/thalidomid idamesi: %42 Sonneveld ve ark. JCO 2012 Epub

29 Siklofosfamid/bortezomib, dekzametazon Bortezomib:1.3mg/m2/gün: 1, 4, 8, 11.g, 21 günde bir Dekzametazon: 1-4, 9-12., gün Siklofosfamid: 300mg/m2 oral, 1, 8, 15, 22.gün X 4 kür sonra yanıt değerlendirmesi Siklofosfamid + G-CSF ile mobilizasyon Otolog kök hücre nakli Nakil sonrası 100.günde değerlendirme TY/nTY > ÇİKY İndüksiyon sonrası %46, %71 Otolog Tx sonrası 100.gün %70 %74 Reeder ve ark. Leukemia 2009

30

31 Siklofosfamid/bortezomib, dekzametazon ilk basamak tedavi olarak seçilebilir. Genel yanıt oranı: TY + KY: %77 Tam Yanıt: %10 KY: %67 Minör yanıt:%10 t (4;14) ve 17 p-: yanıt oranları daha düşük: %62.5 / % q-: genel yanıt standart risk grubuna göre daha kötü (%61.5 / %100) Önerilen siklofosfamid dozu: 900mg/m2 Tedavi ayaktan uygulanabilir, kök hücre toplanmasını engellemiyor Kropff M ve ark. Ann Hematol 2009

32 Yeni tanı Multiple Myelom da Bortezomib, Deksametazon, Siklofosfamid ve Lenalidomid 3-yeni ajan ve 4 lü kombinasyonları: Çok Merkezli, randomize, Faz II EVOLUTION Çalışmasının Sonuçları Shaji Kumar, 1 Ian Flinn, 2 Paul G Richardson, 11 Parameswaran Hari, 3 Natalie Callander, 4 Stephen J Noga, 5 A Keith Stewart, 6 Robert Rifkin, 9 Jeffrey Wolf, 10 Jose Estevan, 11 George Mulligan, 11 Hongliang Shi, 11 Iain J Webb, 10 S Vincent Rajkumar 1 1 Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 2 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; 3 Department of Medical Oncology Hematologic malignancies, Dana-Faber Cancer Instıtute, Boston, MA ; 4 Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; 5 University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center, Madison, WI; 6 Sinai Hospital of Baltimore, Baltimore, MD; 7 Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ; 8 Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, LA; 9 Rocky Mountain Cancer Centers, Denver, CO; 10 Clinical Research, University of California San Francisco, CA and 11 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA;

33 EVOLUTION Çalışması Tedavi : İndüksiyon Tedavisi İdame Tedavisi (4 x 42 gün) VRD VRD x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük) Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Lenal. 25 mg günler arası RAN DO M İ Z A VCD VCD x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Sikl. 500 mg/m 2 1, 8. günler S YON VCD-mod VCD-mod* x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Sikl. 500 mg/m 2 1, 8.,15. günler Bortezomib 1.3 mg/m2, 1, 8,15,22. günler N:140 VDCR VDCR x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Sikl. 500 mg/m 2 1, 8. günler Lenal. 15 mg 1-14 günler arası *VCD-mod: 1.,8.,15. günler

34 Faz II: EVOLOTION çalışması Tedavi tipleri ve en iyi yanıtlar VDCR N= 48 VDR N= 42 VDC N= 33 VDC-MOD N= 17 TY (%) kesin TY (%) ÇİKY (%) GYO ( KY ) (%) İlerleme (%)

35 Faz II EVOLUTION çalışması: 4. siklusda ve genelde yanıt oranları Kumar ve ark. Haematologica 2011; 96 (s1): S100 (Abstract P-234); IMW 2011

36 Transplant Yapılan Hastalarda en iyi yanıta kadar geçen süre M en İyi Yanıta Kadar Süre (gün) VDCR VDR VDC VDC-mod AO nedeni ile tedaviyi bırakma n (%) VDCR VDR VDC VDC-mod 10 (21) 8 (19) 4 (12) 1 (6)

37 Kök Hücre Mobilizasyonu ve otolog kök hücre nakli

38 Transplant Yapılan Hastalarda ilerlemesiz sağ kalım ve genel sağ kalım VDCR VDR VDC VDC-mod PFS 1 yıl (%)* VDCR VDR VDC VDC-mod OS 1 yıl (%)* OS 1 yıl 65 yaş n= *Transplant yapılan hastalar

39 Yan etki

40

41 Üçlü tedaviler: VRD

42 Üçlü tedaviler: VCD (cybord)

43 İlk basamak tedavide lenalidomid ve dekzametazon Faz III SWOG (SO232) 1.yılda sonlandırıldı. RD TY %22.1 %3.8 RD / Rd X 4, 1.yıl sonuçları RD D Rd TY/KY %79 %68 Genel SK %88 %96 2 yıllık GSK %75 %87 3 yıllık GSK her iki kolda x 4 kür sonrası: %92 Genel olarak Rd önerilmektedir. koruması ile) (DVT Tx planlı hastalarda x 4 kür sonrası siklofosfamid + G- CSF + plerixafor ile kan kök hücresi toplanması önerilir. Zander JA ve ark :977 Rajkumar VJ ve ark 2010: 11:2037

44 MM ve TAM YANIT SÜREKLİLİĞİNİN PROGNOZ İLE İLİŞKİSİ 100% 3-yıllık TY ile sağkalım* 80% Yüzde 60% 40% 20% 0% Medyan Ölümler/N yıl SUS-CR 28/256 NR NON-CR 63/ (4.6) LOS-CR 23/ (1.2) P-değeri TY-DEVAM vs TY-YOK < TY-YOK vs TY-KAYBI < TY-DEVAM vs TY-KAYBI < Kayıtdan 3 yıl sonra yıllar Years from 3 years from enrolment TY-DEVAM: TY statüsüne ulaşıldı ve sürdürüldü TY-YOK : TY statüsüne hiçbir zaman ulaşılamadı TY-KAYBI : TY statüsüne ulaşıldı ve kaybedildi *Total tedavi 2 rejimi (TT2) Barlogie et al. Cancer 2008;113:

45 SİTOGENETİK ANORMALLİKLERE GÖRE OTOLOG NAKİL İLE BİRLEŞTİRİLMİŞ BORTEZOMİB İN PFS ÜZERİNE ETKİSİ PROGRESYONSUZ-İLERLEMESİZ SAĞKALIM TEDAVİ TİPİ Genel del (13q) t (4;14) del (17p) VD+ Len ± Len 36 ay (medyan) NR 28 ay (medyan) 14 ay (medyan) vs VAD+ Len ± Len 1 30 ay (medyan) NR 16 ay (medyan) NR PAD + Bort 35 ay (medyan) 40% (3-yıllık) 28% (3-yıllık) 22% (3-yıl) vs VAD + Tal 2 28 ay (medyan) 29% (3-yıllık) 20% (3-yıllık) 16% (3-yıl) VTD + VTD 68% (3-yıllık) 62% (3-yıllık) 69% (3-yıllık) NR vs TD + TD 3 56% (3-yıllık) 46% (3-yıllık) 37% (3-yıllık) NR 1.Avet-Loiseau et al. Clin Oncol. 2010;28(30): Sonneveld et al. JCO; epub: 16 Temmuz Cavo et al. Lancet 2010;379(9758):

46 ÖZET Yeni tanı MM da risk grubu belirlenmeli (günümüzde en azından konvansiyonal karyogram + FISH) Standart risk grubunda Rd, üçlü rejimler, özellikle VCD seçilebilir; tam yanıt/ çok iyi kısmi yanıt oranları benzer. Erken dönem PNP haftalık ve sc bortezomib kullanılması ile azaltılabilinir.

47 ÖZET Kolay uygulanabilir olması nedeni ile standart risk grubunda Mayo kliniği ilk basamak tedavide Lenalidomid dekzametazon birlikteliğini de önermektedir. Yeni tanı MM da böbrek yetmezliği varlığında bortezomib temelli tedavi tercih edilmeli Kumar S ve rak. Mayo Clin Proc ; 84(12):

48 ÖZET Yüksek risk grubunda TT3 (VCD/VTD, çift Tx + idame) dahil tam etkinlik sağlanamıyor; tam yanıt hedefi ile VRD tedavi tipi önerilir; tam yanıt standart risk grubuna göre daha önemli çünkü bu grupta. Yaygın ekstramedüller hastalık veya plazma hücreli lösemide VTD PACE çok ajanlı rejim olarak kullanılabilinir

49 TEŞEKKÜRLERİMLE

50

51 PFS: SİTOGENETİK ANORMALLİK OLMAYAN VEYA del(13q) POZİTİF OLAN FAKAT t(4;14) VE del(17p) POZİTİF OLMAYAN VEYA t(4;14) VE del(17p) POZİTİF OLAN TD KONSOLİDASYON TEDAVİSİ ALAN HASTALARDA LANMARK ANALİZİ Cavo M et al, Pre-published online; Blood: 12 Nisan 2012;