MYELOMDA GÜNCEL TEDAVİ

Transkript

1 MYELOMDA GÜNCEL TEDAVİ Dr. Sinan Yavuz Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı ADANA 1

2 * Sunum Akışı Myelomun başlangıç (indüksiyon) tedavisi Genel prensipler Talidomid içeren tedaviler Bortezomib içeren tedaviler Lenalidomid içeren tedaviler Relaps/Refrakter hastalık tedavisi 2

3 Multipl Myelom Prevalans 50,000 Amerikalı da myelom mevcut* 15,000 her yıl yeni tanı alan myelom hasta sayısı* >11,000 yaklaşık 2005 yılında ABD de ölecek myelom hastası sayısı Tanı anında ortanca yaş: 70* Tanıdan itibaren ortanca sağ kalım: 3 5 yıl Afrikan Amerikan toplumda 2 kat daha fazla insidans*/** Hala kür şansı yok *SEER Cancer Statistics Review, http: seer.cancer.gov/statfacts. ** American Cancer Society. Facts and Figures

4 Myelomda İndüksiyon Tedavisi < 65 yaş; standart yaklaşım indüksiyon KT sonrası OPKHT ve yüksek doz tedavi yaş; OPKHT için uygun olmayan hastalar Henüz optimum indüksiyon tedavisi konusu net değil Yeni ajanlar ile tedavi, güncel yaklaşım 4

5 * Myelomda İndüksiyon Tedavisi Geleneksel tedavi yaklaşımları transplant planlanıyor transplant planlanmıyor non-alkilleyici alkilleyici Kyle. N Engl J Med 2004;351:

6 Geleneksel İndüksiyon Tedavi Sonuçları Çalışma N Tedavi CR/nCR CR+PR Stem Cell Harvest Kaynak Rajkumar 100 Dex 0% 50% Evet ASH 2004 Goldschmidt 203 VAD 3% 63% Evet ASH 2005 Rifkin 97 DVd 3% 43% Evet ASCO 2004 IFM VMCP 5% 52% Evet/Hayır NEJM 1996 Palumbo 126 MP 7% 48% Hayır ASH 2005 DVd, liposomal doxorubicin, vincristine, dexamethasone; VMCP/BVAP, vincristine, melphalan, cyclophosphamide, prednisone, carmustine, and doxorubicin. 6

7 Myelomda İndüksiyon Tedavisi Yeni tedavi yaklaşımları İmmünomodülatör ilaçlar Talidomid Lenalidomid Proteozom inhibitörleri Bortezomib 7

8 Myelomda İndüksiyon Tedavisi Yeni tedavi yaklaşımları Amaç: Yüksek yanıt oranı Bu yanıt oranının, Tx başarısı üzerine etkisi Tx e alternatif 8

9 Yeni ajanlar + Dex ile başlangıç tedavi sonuçları * ESKİ AJANLAR CR/nCR Çalışma N Tedavi CR/nCR CR+PR BJH 2005 Jagannath Dex 48 Vc +/- 0% Dex 18% 89% 50% Evet Dex ASH % ASCO VAD Harousseau VAD 48 Vc + 3% Dex 21% 67% Evet % DVd Rajkumar DVd 99 Thal 3% + Dex 4% 63% Evet JCO % VMCP Lenal + Blood Rajkumar VMCP 34 5% 38% 91% Evet Dex 2005 Clar + MP 7% Niesvizky 35 Lenal + Dex ESKİ Stem Cell AJANLAR Kaynak Harvest CR+PR 48% MP 36% 86% Evet ASH

10 Yeni ajanlar ile kombine başlangıç tedavi sonuçları * Çalışma N Tedavi CR/nCR CR+PR Stem Cell Harvest Cavenagh 40 PAD 29% 95% Evet BJH 2005 Wang 36 VcTD 19% 92% Evet Goldschmidt ESKİ AJANLAR CR/nCR Dex 0% VAD 3% 20 3 DVd 3% 12 Palumbo 9 VMCP 5% TAD 7% 80% Evet MPT 28% 76% Hayır Mateos 60 Vc+ MP 43% 86% Hayır MP 7% ESKİ AJANLAR Kaynak CR+PR 50% Dex ASH % VAD 43% DVd ASH % VMCP ASH % MP ASH

11 YDK sonrası yanıt oranları * Çalışma N Tedavi CR/nCR CR+PR Kaynak IFM TX1 38% 81% NEJM 1996 Childs 200 TX1 44% 86% NEJM 2003 IFM TX1 42% 84% 200 TX2 50% 88% NEJM 2003 Total Therapy I 231 TX2 38% 81% Blood 1999 Cavenagh 21 PAD/TX1 57% 95% BJH 2005 Harousseau 42 VcDex/TX1 54% 90% ASCO

12 * Myelomda İndüksiyon Tedavisi Güncel tedavi öneri ve düşünceleri indüksiyon tedavisine yeni ajanların eklenmesi klinik faydayı arttırmaktadır (sağ kalım avantajı?) yeni ajanlar ile daha yüksek CR elde edilmektedir yeni ajanlar ile indüksiyon tedavisi, post Tx CR olasılığını da arttırmaktadır yaşlılarda yeni ajanlar ile indüksiyon, Tx gereksinimini azaltmaktadır (?) 12

13 Talidomid içeren indüksiyon tedavileri 13

14 ECOG E1A00: indüksiyon tedavisinde Tal/Deks vs Deksametazon ECOG E1A00: faz III, RKÇ Ayda bir, 4 siklüs Tal/Deks Kolu Yeni tanı Tedavi almamış Semptomatik MM (N=207) Talidomid 200 mg/gün PO + Deksametazon 40 mg/day 1-4, 9-12, günler (N=103) Deksametazon Kolu Deksametazon 40 mg/gün 1-4, 9-12, günler (N=104) CR/PR/ SD Progresyon SCT ya da tedavinin aynı şekilde devamı Tedavinin kesilmesi Not: Profilaktik antikoagülan kullanılmamış Rajkumar. J Clin Oncol 2006;24:43. 14

15 ECOG E1A00: indüksiyon tedavisinde Tal/Deks vs Deksametazon (devamı) * DVT grade 3 Deks %3 vs tal/deks %17 Nöropati grade 3 Deks %4 vs tal/deks %7 Ölüm Deks % 11 vs tal/deks % n = 104 n = 103 PR CR Tüm grade 4 toksisite Deks % 18 vs tal/deks % Deks Tal/Deks CR %4 Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2006;24:

16 MP vs MPT > 65 yaş grubu Sonuç Palumbo et al > 65 yaş MP N = 126 MPT N = 129 IFM yaş MP N = 191 MPT N = 124 CR, % RR, % PFS 14 ay 33 ay 17 ay 28 ay OS 65% 2 yıllık 82% 2 yıllık 30 ay 55+ Palumbo, et al. Blood 2005;106. Abstract 779; Facon, et al. Blood 2005;106. Abstract

17 IFM (MP vs MPT vs Mel100 x 2) * Facon (65-75 yaş) Sonuç MP N=191 MPT* N=124 Mel 100 x 2 N=121 Ölüm <3 ay (%) DVT (%) CR (%) VGPR (%) PR OS (ay) 30 > > *Nöropati MPT 30%. P = P = Facon, et al. ASH Abstract

18 Oran Oran MP vs MPT ve MP vs Mel100 (Yeni tanı yaşlı MM hastaları) PFS OS MPT MP MEL Çalışma başından itibaren geçen zaman (ay) Çalışma başından itibaren geçen zaman (ay) Tedavi PFS, ay P değeri OS, ay P değeri MP 17.2 ± ± 5.8 MPT 29.5 ± 3.6 <.0001 > MEL ± ± *3. interim analiz (5/1/2005); ortanca izlem süresi = 32.2 ± 1.8 ay Facon, et al. Blood 2005;106:230a. Abstract

19 OPKHT sonrası Talidomid ile idame tedavi (IFM 99-02) Yüksek risk grubu β-2 mcg yüksekliği PCLI yüksekliği Del(13) 3. ayda: Randomizasyon (progresyon yoksa) (n = 593) Kol A idame tedavi yok (n = 200) stage I, II, or III MM < 65 yaş yeni tanı 0-1 risk faktör (+) VAD (vinkristin, doksorubisin, deksametazon) 3-4 siklüs; daha sonra Melfalan 140 mg/m 2 ve OKHT; daha sonra Kol B Pamidronat 90 mg/ay (n = 196) (N = 780) Melfalan 200 mg/m 2 ve OPKHT Kol C Pamidronat 90 mg/ay Talidomid 100 mg/gün (n = 201) Attal M, et al. ASH Abstract

20 * IFM 99-02: Sonuçlar Sonlanım Noktası Kol A: İdame yok Kol B: Pamidronat Kol C: Tal/Pam P Değeri VGPR or CR, % *VAD sonrası *Randomizasyonda *Randomizasyon sonrası Olay sıklığı, % Ortanca EFS, ay >48 4-yıllık EFS, % yıllık OS, % 78 74* 87*.04 Kemik ilişkili olaylar, % NS *P =.01 Kol B vs Kol C Attal M, et al. ASH Abstract Attal M, et al. Blood 2006;108:

21 Bortezomib içeren indüksiyon tedavileri 21

22 İndüksiyon tedavisinde Bortezomib + Dekzametazon (faz 2) N = 48 hasta Bortezomib Borte+Deks Bortezomib + ilk 2 siklüs son 4 Dex siklüs PR ncr CR Ortanca PFS: 15 ay Ortanca OS: NR Tahmini OS (12 aylık) 93%; 24 aylık %85 23 hastada SCT Grade 3 nöropati 12% Grade 3 diare 6% yorgunluk 4% İlacı erken bırakma 20% Jagannath. ASH Abstract

23 İndüksiyon tedavisinde Bortezomib + Dekzametazon (faz 2)(IFM) Bort 1.3 mg/m 2 d1, 4, 8, 11 Deks 40 mg d1-4, 9-12; siklüs 1-2 Deks 40 mg d1-4; siklüs 3-4 RR n = 48 n = 42 OPKHT 45 hastada (+) (45/48) Ciddi yan etki: % 16; PR vgpr CR Tedavinin sonlandırılması: % 6 Ölüm: 1 (% 2) Genel yanıt oranları 4 siklüs bortez./deks: % 67 OPKHT: % siklüs Bort/Deks Post-SCT Harousseau, et al. ASCO Abstract

24 İndüksiyon tedavisinde Bortezomib, Doksorubisin ve Deksametazon (PAD) PAD: 21-günlük siklüsler x 4 Bortezomib 1.3 mg/m2 d1, 4, 8, 11 Deks 40 mg d1-4, 8-11, (1. siklüs); d1-4 (2-4. siklüsler) Doksorubisin 0, 4.5, ya da 9.0 mg/m2 d1-4 Yüksek doz melfalan (MEL200) ve OPKHT Oakervee HE, et al. Br J Haematol 2005;129:

25 Yanıt Oranı (%) * İndüksiyon tedavisinde PAD Grade 3 nöropati: % 5 SAE: % 57; tedavi stop:% N = 21 hasta n = 21 n = 18 ORR, sadece PAD: % 95 PAD +OPKHT: % PR ncr CR OPKH mobilizasyonu (20/21) MEL200/OPKHT: 18/ Oakervee HE, et al. Br J Haematol 2005;129: siklüs sonrası Mel 200 sonrası 25

26 Yanıt Oranı (%) İndüksiyon tedavisinde PAD (bortezomib dozu azaltılmış) * Open-label, faz I/II çalışma Bortezomib dozu azaltılmış İndüksiyon: 21-günlük siklüsler x 4 Bortezomib 1.0 mg/m2 d1, 4, 8, 11 Doksorubisin 9 mg/m2 d1-4 Deks 40 mg d1-4, 8-11, (1. siklüs); d1-4 (2-4. siklüsler) 6 hastada PKHT yapılmamış Grade 3 nöropati YOK Popat R, et al. ASH Abstract Total N = 19 hasta n = 19 n = 13 4 Siklüs Mel 200 PR ncr CR 26

27 İndüksiyon tedavisinde Bortezomib + PLD (CALGB 10301)(3) Bortezomib ve antrasiklinler arasında aditif/sinerjistik etki (2) (VAD içinde DXR etkisi, bortezomib ile ) Refrakter/relaps olgularda bu rejimin yüksek etkinliği (1) Tedavi şeması: Bortezomib: 1.3 mg/m 2 d1, 4, 8, 11 (21 günde bir) Pegile lipozomal doksorubisin: 30 mg/m 2 d4 Primer sonlanım noktası: CR/nCR 1. Orlowski RZ, et al. Blood. 2005;105: Small GW, et al. Mol Pharmacol. 2004;66: * Orlowski RZ, et al. ASH Abstract 797. (CALGB 10301) 27

28 * STEROİD-SİZ- REJİM DİABETES MELLİTUS İMMÜNOSÜPRESYON 28

29 İndüksiyon tedavisinde Bortezomib + PLD (CALGB 10301*)(devamı) * Yanıt, % 2 Siklüs alan (n = 57) Final (n = 29) ORR CR PR Bortezomib-PLD iyi tolere edilmiş grade 3/4 hematolojik toksisite: % 34 Kök hücre toplama süreci optimum Steroid alamayacak hastalarda önemli bir alternatif Orlowski RZ, et al. ASH Abstract 797. (CALGB 10301) 29

30 İndüksiyon tedavisinde * Bortezomib + Talidomid + Deks (BTD) Tx adayı yeni tanı alan hastalar (n: 38) BTD x 2/q28d; daha sonra OPKHT Bortezomib mg/m 2 (1, 4, 8, 11. günler) Talidomid mg/gün Deksametazon 20 mg/m 2 (1-4, 9-12, günler) ORR: % 92 (35/38) (SADECE 2 SİKLÜS SONRASI) CR: % 18; PR: % Tx hastası arasında, post Tx ilave 6 CR Periferal nöropati minimal Kök hücre toplama işlemi normal Wang, et al. ASH Abstract

31 Percent Yaşlı hastalarda indüksiyon tedavisinde Bortezomib + Melfalan and Prednizon N=60 En iyi yanıt 5 siklüs V-MP 86% Faz II: Bort 1.3 mg/m 2 ; Mel 9 mg/m 2 + Prednizon 60 mg/m 2 po qd d1-4 Yanıt ORR: 86% (N = 53) 5 siklüsü takiben CR 30% (6/12 ya da 50%: CR = immunofiksasyon (-) remisyon) ncr13%, PR 43% 18 ay PFS = 93% 0 CR IF- CR IF+ PR SD Toksisite 33% Grade 3 trombositopeni ve nötropeni 12% Grade 3 infeksiyon 8% Grade 3 PN ve diare Mateos, M. et al. ASH 2005, abstract #786 31

32 IFM Çalışması 4 siklüs; q21g Kök hücre toplanması 3. ve 4. siklüsler arasında, G-CSF sonrası Yeni tanı alan semptomatik hastalar, yaş 65 (N = 480) VAD VAD Bort/Deks (BD) Melfalan + OPKHT* DCEP (2 siklüs) DCEP (2 siklüs) Melfalan + OPKHT* Melfalan + OPKHT* Bort/Deks (BD) Melfalan + OPKHT* Sitogenetik özellikler ve β-2 mcg düzeylerine göre stratifikasyon yapılmış *Eğer < VGPR elde edilmişse 2. OPKHT ya da nonmyeloablatif allojeneik PKHT Harousseau A, et al. ASH Abstract

33 IFM Çalışması Çalışmanın birincil amacı: VAD ile BD nin yanıt oranlarını belirlemek (CR/nCR) Preliminary analizde değerlendirilen hasta sayısı 161 En çok merak edilen soru yeni ajanlar ile indüksiyon sağ kalımı arttıracak mı yanıtlanmış olacak 33

34 IFM Çalışması * Post-indüksiyon Yanıt, % Bortezomib + Deksametazon (n = 79) VAD (n = 82) CR/nCR 20 9 CR 9 4 VGPR CR + PR

35 IFM Çalışması Sonuçları Bortezomib + deksametazon kolunda, özellikle (del13q, β-2 mcg > 3 mg/l) yüksek risk grubunda yer alan hastalarda CR/nCR oranları daha yüksek DCEP konsolidasyonu yüksek CR/nCR ile birlikte (%28 vs %11-non DCEP) Grade ¾ yan etkiler %30 (BD) vs %36 (VAD) BD kolunda postind. CR/nCR yüksekliği, 2. OPKHT ihtiyacını azaltabilir (%22 vs %55 stx)(avrupa ve ABD için önemli bir ekonomik kazanım!..) Harousseau A, et al. ASH Abstract

36 Lenalidomid içeren indüksiyon tedavileri 36

37 İndüksiyon tedavisinde Lenalidomid + Deksametazon (faz 2) * N = 34 hasta 4 siklüs Profilaktik aspirin alınmış PR VGPR CR Tedavi Len 25 mg d 1-21 Deks 40 mg d1-4, 9-12, Kreatinin <2.5 mg/dl Toksisite (CTC Gr > 3) Non hematolojik 47% Yorgunluk %15 Pnömoni %6 Döküntü %6 Kas güçsüzlüğü %6 DVT YOK ORR %91 CR %6, ncr+vgpr %32 Rajkumar SV, et al. Blood 2005;106:

38 İndüksiyon tedavisinde Lenalidomid + Deksametazon Yeni tanı alan 34 myelom olgusunda lenalidomid ve deksametazon, faz 2 çalışma Lenalidomid: 25 mg PO, günler Deksametazon: 40 mg PO, 1-4, 9-12, günler DVT profilaksisi: günlük aspirin Yanıt alınan olgulara OPKHT Progressif hastalar çalışma dışı Yanıt ve sağ kalım değerlendirmesi yapılmış Lacy M, et al. ASH Abstract 798. (Mayo Clinic) 38

39 İndüksiyon tedavisinde Lenalidomid + Deksametazon * Sonuç, % Lenalidomid + Deksametazon (n = 21) Lenalidomid + Deksametazon (ve OPKHT) (n = 13) ORR (4 ay) CR/VGPR (4 ay) yıllık OS yıllık PFS Lacy M, et al. ASH Abstract

40 BiRD: Klaritromisin + Lenalidomid + Deksametazon N = 35 hasta 4 siklüs PR ncr CR Tedavi: Len 25 mg d 1-21 Deks 40 mg haftada bir Klaritromisin 500 mg 2x1/gün Toksisite (CTC grade 3: 54%) DVT ± PE*: 13.5% (1 ölüm) *Hiçbiri aspirin almıyor; 2 hastada (9%) PE Stevens Johnson s: 4.5% Kolonik Perforasyon: 4.5% Niesvizky. ASH Abstract

41 Sonuçlar Yeni ajanlarla indüksiyon tedavisi hem toplam yanıt hem da tam yanıt oranını arttırmaktadır Kök hücre transplantına yardımcı (post-tx CR ) ya da (yaşlılarda) alternatif (!!!) Yüksek yanıt oranı = uzun sağ kalım şeklinde bir sonuca varmak için henüz erken 41

42 Sonuçlar Yeni ajanlar (özellikle bortezomib), del 13q ve t(4;14) gibi kötü prognostik faktörlere sahip hastalardaki direnç sorununu çözebilir İdame tedavide bu ajanların kullanılması olaysız ve genel sağ kalımı ve ikinci Tx e kadar geçen süreyi uzatabilir, hatta ihtiyacı ortadan kaldırabilir (örn.; talidomid / IFM 99-02) 42

43 Sonuçlar Gençlerde yeni ajanlı indüksiyon, sonra tek Tx? (toksisiteden koruyucu bir yaklaşım ) Barlogie ve Ark. (Total Therapy 1) ve IFM grubu, double Tx in toplam yanıt ve tam yanıt oranını arttırdığını söylüyor ve öneriyor 43

44 Relaps/Refrakter Hastalık Tedavisi 44

45 * Tedavi Planlaması Başlangıç tedavisi hangi ajanlarla yapıldı Hasta tercihi nedir (oral tedavi, lenalidomid vb.) Kemorezistans ciddi bir sorun mu (yeni ajanlar kombine) Hızlı yanıt gerektiren klinik tablo var mı Monoterapi Kombine tedavi yüksek yanıt oranı - Rezidüel toksisite mevcut mu Hastalık ilişkili komplikasyon Tedavi ilişkili komplikasyon 45

46 Yeni Ajanlar Talidomid Bortezomib Lenalidomid Pegile lipozomal doksorubisin Tek ya da kombine (2 li ya da 3 lü) (deks/yeni ajan, yeni ajan/yeni ajan, yeni ajan/deks/yeni ajan 46

47 Faz 1/2 Çalışmalar (ASH 2005) Bortezomib + Bortezomib+Lenalidomid Bortez+Me+Deks+Tal Bortez+Deks+Tal Bortez+Deks+Siklofosf. Bortez+MPT Bortezomib+Melfalan (IV) Lenalidomid + Lenalidomid Lenalidomid+Deksamet. DVD-R (lenalidomid) R (lenalidomid)-mp 47

48 Faz 3 Çalışması Olan Ajanlar Bortezomib vs Deksametazon APEX (Richardson PG, et al. N Engl J Med 2005;352: ) Bortezomib/PLD vs Bortezomib DOXIL-MMY-3001 (Orlowski RZ, et al. ASH Abstract 404.) Lenalidomid/Deksametazon vs Deksametazon MM-009/010 (Weber D, et al. ASH Abstract 3547) 48

49 APEX Çalışması Richardson PG, et al. N Engl J Med 2005;352:

50 Relaps/Refrakter Myelomda Bortezomib + PLD vs Bortezomib DOXIL MMY 3001 / FAZ III ÇALIŞMA Bortezomib- naïve relaps/refrakter MM; Tüm hastalaren az 1 tedavi almış (N = 646) Bortezomib Monoterapi Bortezomib 1.3 mg/m2, d1, 4, 8, 11 21günde bir (n = 322) Bortezomib + PLD Bortezomib 1.3 mg/m2, d1, 4, 8, 11 PLD 30 mg/m2 d4 21 günde bir (n = 324) 8 siklüse kadar ya da CR, PD, tolere edilemeyecek toksisite çıkana dek Primer sonlanım noktası: TTP Sekonder sonlanım noktası: ORR, OS, emniyet Orlowski RZ, et al. ASH Abstract

51 Progression Free (%) Relaps/Refrakter Myelomda Bortezomib + PLD vs Bortezomib (devamı) Bortezomib + PLD Ortanca TTP: 9.3 ay Bortezomib Ortanca TTP: 6.5 ay 20 0 HR: 1.82 (95% CI: ; P = ) Günler Orlowski RZ, et al. ASH Abstract

52 Relaps/Refrakter Myelomda Bortezomib + PLD vs Bortezomib (devamı) * Sonuç Bortezomib + PLD (n = 303) Bortezomib (n = 310) P değeri OS, % Toplam yanıt (CR/PR/nCR), % CR + ncr, % PR, % Yanıt süresi, ay Orlowski RZ, et al. ASH Abstract

53 Relaps/Refrakter Myelomda Bortezomib + PLD vs Bortezomib (devamı) del13q (+) olgularda iki grup arasında fark yok (?!) Antrasiklin eklenmesiyle klinik etkinliğin arttığını gösteren ilk çalışma Toksisite profili iyi (Kİ) (yönetilebilir) 53

54 Relaps/Refrakter Myelomda Lenalidomid + Deks. vs Deks. (Faz III) * MM009 MM010 MM009 MM010 Len/Deks Len/Deks Deks Deks Toplam yanıt (%) Ortanca TTP (ay) Toplam Sağ kalım (ay) 29.6 NR Weber D, et al. ASH Abstract 3547 ARA ANALİZ!!! 54

55 Sabrınız için teşekkür ederim 55