2013: 3 1. Dr. Orhan Sezer

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 1 Dr. Orhan Sezer Hamburg Üniversitesi, Hematoloji, Onkoloji ve Kök Hücre Transplantasyonu Bölümü, Almanya Memorial Şişli Hastanesi, Hematoloji ve Kök Hücre Transplantasyonu Bölümü, İstanbul, Türkiye e-posta: orhan.sezer@gmx.com Anahtar Sözcükler Multipl miyelom, Kök hücre, Kemik iliği, Transplantasyon, Kemoterapi MULTİPL MİYELOMDA YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ VE KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU ÖZET Multipl miyelomlu genç hastalarda, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu standard tedavi olarak uygulanmaktadır. Multipl miyelom Avrupaʼda ve Amerikaʼda en çok kök hücre transplantasyonu yapılan hastalıktır. Genellikle genç hasta terimi 65 yaşını geçirmemiş hastalar için kullanılmakla birlikte, performans durumu uygun olan 65 yaşının üstündeki hastalara da otolog nakil yapılabilir. Transplantasyondan evvel, miyelomun tümör yükünü azaltmak için yaklaşık 4 (3-6) kür indüksiyon tedavisi uygulanır. İndüksiyon kemoterapisi eskiden genellikle VAD ile yapılmaktayken, bir çok çalışma, miyelomda kullanılan yeni ilaçların VADʼdan daha iyi cevap aldığını göstermektedir. Yeni ilaçlar, 2 veya 3 ilaçtan oluşan kombinasyonlarla kullanılır ve tam remisyon oranını anlamlı bir şekilde arttırırlar. Transplantasyondan sonra hematopoetik rejenerasyonun çabuk olması için transplantasyon başına en az 2 x 10 6 CD34+ / kg otolog kök hücre gereklidir. İki transplantasyona yetecek kadar kök hücre toplandıktan sonra, yüksek dozlu tedavi, genç ve organ funksiyonu normal hastalara, 200 mg/m 2 melfalan olarak verilir. Böbrek funksiyonunda bozukluk olan hastalarda, renal elimine edilen ilaçlardaki (mesela melfalan) doz ayarlaması önemlidir. Otolog kök hücre naklinden sonra, enfeksiyonların dikkatli kontrolü ve gerekli transfuzyonların sağlanması ile, tecrübeli transplantasyon merkezlerinde ölüm oranı gayet düşüktür (%0-2). Birinci transplantasyondan 3 ay sonra, 2. yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu düşünülebilir ve bilhassa en azından çok iyi kısmi yanıt alamamış hastalar için tavsiye edilir. Transplantasyondan sonra, kısa bir süre için uygulanan 71

2 :3 1 ve remisyonun kalitesini arttırmayı amaçlayan tedavilere pekiştirme tedavisi, uzun süre kullanılıp, remisyonun devamını amaçlayan tedavilere de idame tadavisi denilir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, pekiştirme redavisinin tam remisyon ve kesin tam remisyon oranlarını anlamlı bir şekilde arttırdığını göstermektedir. İdame tedavisi progresyonsuz yaşam süresini uzatabilir, fakat yeni ilaçların idame tedavisinde kullanılmaları için henüz ruhsatları yoktur. Yeni ilaçların katkısı ile, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu ile erişilen tam yanıt oranı %50 civarındadır, hatta bu oran da aşılabilir. Halen bazı çalışmalar, yeni ilaçlar kullanıldığında, yüksek doz kemoterapi relapstan sonraya bırakılabilir mi, sorusunu randomize bir şekilde araştırmaktadırlar. Bu çalışmalar sonuçlanana kadar, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonunun, multipl miyelomun standard ilk tedavisi olarak, relaps öncesi uygulanması ön görülmektedir. Alojenik kök hücre transplantasyonu, otolog kök hücre transplantasyonuna kıyasla daha yüksek mortalite ve morbidite oranları gösterdiğinden, multipl miyelomda standard tedavi olarak kullanılmamakla birlikte, genç ve çok yüksek riskli (del 17p, plazma hücresi lösemisi) hastalarda düşünülebilir. Giriş Multipl miyelomda kemoterapi ile tedavi, Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group / IMWG) tanı kriterlerine göre semptomatik multipl miyelomu olan hastalarda uygulanır. Otolog kök hücre destekli, melfalan kullanılarak yapılan yüksek doz kemoterapi, 65 yaşının altındaki hastalar için standart tedavidir. Performansı iyi olan 65 yaş üstündeki hastalarda da az bir riskle uygulanabilir. Hem Avrupada, hem de Amerikada, multipl miyelom bugün hematopoetik kök hücre transplantasyonunun en çok yapıldığı hastalıktır. Örneğin, European Group for Blood and Marrow Transplantationʼun (EBMT) yakınlarda yaptığı bir yayına bakıldığında, Avrupada yapılan kök hücre naklinin sayısında birinci sırayı plazma hücresi hastalıklarının aldığı görülmektedir (1). Bu hastalık grubunda, 2009 yılında Avrupada 7718 transplantasyon yapılmış, transplantasyonların %93ʼü otolog, %7ʼsi alojenik olarak gerçekleştirilmiştir yılından 2009 yılına da, plazma hücresi hastalıklarında yapılan otolog kök hücre transplantasyonlarında %29 artış görülmüştür. Miyelomda yüksek doz kemoterapinin gelişmesi Melfalanʼın dozunun yükseltildiğinde, miyelomda büyük etkisi olduğu ilk olarak 1983ʼde yayınlandı, fakat o zamanlarda kök hücre desteği olmazsa, tedavinin toksisitesinin ve mortalitesinin çok fazla olduğu tesbit edildi. Daha sonra, otolog kemik iliği nakli ile beraber kullanılmaya başlandı. Multipl miyelomda yüksek doz kemoterapinin standart tedavi oluşunda en büyük payı olan randomize çalışma, Fransız miyelom grubunun IMF-90 çalışmasıdır (2). Bu çalışmada, yeni multipl miyelom tanısı konulmuş, yaşı 65ʼe kadar olan hastalarda, 18 kür konvansiyonel doz kemoterapi, yüksek doz kemoterapi ile karşılaştırıldı. Yüksek doz kemoterapi grubundaki hastalara, 4 kür indüksiyon tedavisinden sonra, kök hücre toplanıp, yüksek doz kemoterapi 140 mg/m 2 melfalan ve 8 Gray TBI olarak uygulandı. İki gruba

3 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU 73 da kemoterapinin bitiminden sonra, idame tedavisi olarak interferon verildi. Yüksek doz kemoterapi grubunda tedavi sonuçlarının çok daha üstün olduğu görüldü: Tam veya çok iyi kısmi yanıt %38, konvansiyonel kemoterapide ise %14; beş yıl sonraki yaşam oranı ise %52 vs. %14. Altmış yaşında veya daha genç olan hasta grubunda ise, 5 yıl sonraki yaşam oranı, konvansiyonel tedavi ile sadece %18ʼde kalırken, yüksek doz kemoterapi ile %70ʼe ulaştı. Bu randomize çalışmadaki iki tedavi grubunun tedavi sonuçlarındaki büyük fark, yüksek doz kemoterapiyi standart tedavi haline getirmekteki en önemli unsur olmuştur. İngiliz miyelom grubunun yaptığı randomize bir çalışma da bu sonuçları destekler (3). Bu çalışmada, yeni multipl miyelom tanısı konulmuş, yaşı 65ʼe kadar olan hastalarda konvansiyonel kemoterapi, yüksek doz melfalan (genellikle 200 mg/m 2 ) ve otolog kök hücre nakli ile karşılaştırıldı. Yüksek doz melfalan grubundaki sonuçlar öteki gruptan üstündü: Yanıt oranı %86 vs. %48, tam yanıt oranı %44 vs. %8, median yaşam süresi 54 vs. 42 ay. Barlogieʼnin yaptığı bir matched-pair analizinde de, yüksek doz kemoterapinin, konvansiyonel kemoterapiye oranla daha yüksek remisyon oranı (%85 vs. %52) ve yaşam süresi (median 62 aydan fazla vs. 48 ay) sağladığı saptanmıştır (4). Yüksek doz kemoterapinin, konvansiyonel kemoterapiyle randomize olarak karşılaştırıldığı, yayınlanmış toplam 6 faz III çalışması vardır. Bu çalışmaların bazıları progresyonsuz sağ kalımda, bazıları da tüm sağ kalımda yüksek doz kemoterapinin üstünlüğünü gösterir. Bütün bu çalışmalarda, yeni ilaçlar daha kullanılmadığı için, bugün kullandığımız tedavi imkanları çerçevesindeki anlamları sınırlıdır. Kitabımızdaki yer de sınırlı olduğu için, bu çalışmaların detayına girmiyorum. Kaç transplantasyon yeterli? İki yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu (Tandem- Transplantasyon) Barlogie tarafından geliştirilmiş bir sistemdir. Bir ve iki transplantasyonu karşılaştıran yayınlanmış 2 önemli randomize çalışma vardır. Fransız grubunun IFM-94 çalışmasında, bir grup hastaya 140 mg/m 2 melfalan ve 8 Gray TBI, öteki gruba da 1. transplantasyon için 140 mg/m 2 melfalan, 2. transplantasyon için de 140 mg/m2 melfalan ve 8 Gray TBI verildi (5). Yedi yıl yaşam oranı tek transplantasyon ile tedavi edilen hastalarda %21 iken, 2 transplantasyon almış hastalarda ise bunun 2 misli (%42) idi. Bu çalışmanın retrospektif bir alt grup analizinde, 1. transplantasyondan sonra en azından çok iyi kısmi yanıt alamamış hastaların, 2. transplantasyondan çok faydalandıkları görüldü: Bu grup hastada 7 yıl yaşam oranı 1 transplantasyon ile %11 iken, 2 transplantasyon ile %43ʼe vardı (p<0.001). Birinci transplantasyondan sonra tam veya çok iyi kısmi yanıt alan hastalarda ise, 2. transplantasyonun anlamlı bir faydası görülmedi. Aynı konuyu araştıran İtalyanların Bologna 1996 çalışmasında, bir grup hastaya tek kür 200 mg/m 2 melfalan, öteki gruba da 1. transplantasyondan evvel 200 mg/m 2 melfalan, 2. transplantasyondan evvel de 120 mg/m 2 melfalan ve 12 mg/kg busulfan verildi (6). Çift transplantasyonun daha iyi progresyonsuz sağ kalım (median 24 vs. 42 ay) sağladığı görüldü, fakat yaşam süresinde fark bulunmadı. İkinci transplantasyondan en çok fayda TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

4 :3 1 gören hastalar, 1. transplantasyondan sonra yaklaşık tam yanıt (near complete remission) alamayan hastalar oldu. Bu sonuçların ışığı altında, transplantasyon merkezlerinin çoğu, 1. transplantasyondan 3 ay sonra çok iyi kısmi yanıt alamayan hastalara, 2. transplantasyonu önerir. Fakat hem Avrupaʼda, hem de Amerikaʼda, her hastaya 2 transplantasyon uygulayan merkezler de vardır. Yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonundan sonra, 2 yıl veya daha uzun zaman remisyonda kalıp, nüks eden hastalar için, tekrak yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu düşünülebilir. Yüksek doz kemoterapide hangi hazırlama rejimi kullanılmalı? Fransızların IFM-94 çalışmasında, 140 mg/m 2 melfalan ve 8 Gray TBI kullanılmıştı (5). Melfalanʼın dozunun TBI olmaksızın 200 mg/m 2ʼye yükseltildiğinde, toksisitede artma görülmedi (4). Fransız miyelom grubu, bu 2 rejimi randomize karşılaştırdı (7). Yaşı 65ʼe kadar olan hastalara, 140 mg/ m 2 melfalan ve 8 Gray TBI (grup A) veya 200 mg/m 2 melfalan (grup B) verildi. B grubunda hematolojik düzelme, hem nötrofiller, hem de trombositler için daha çabuk oldu, hastanede kalış süresi kısaldı. A grubunda ise mukozitin arttığı gözlendi. 45 ay sonraki sağ kalım oranı A grubunda 46 ay, B grubunda ise 66 ay olarak tesbit edildi. Bu çalışma, 200 mg/m 2 melfalanın hem daha etkili, hem de daha az toksisitesi olan bir rejim olduğunu gösterdiği için, 200 mg/m 2 melfalan bugün otolog transplantasyon öncesi standard yüksek doz kemoterapi rejimi olmuştur. Melfalanın dozunu 200 mg/m 2ʼnin de üstüne çıkarmak için bazı çalışmalar yapıldı, fakat başarılı olunamadı. Yüksek doz kemoterapide tam yanıtın önemi Hem indüksiyon tedavisinden sonra, hem de transplantasyondan sonra, tam yanıt elde edilmesi uzun yaşamın en önemli prognostik faktörlerinden biridir (8, 9). Bilhassa İspanyol miyelom grubunun yaptığı çalışmalar gösteriyor ki, tam yanıt elde edilmesinden öte, akım sitometresi veya PCR bazlı moleküler tekniklerle, eşik altı düzeyde miyelom hücresi bulunamıyorsa, bu tip remisyonlar çok kalıcıdır (10). IMWG yeni yayınlanan tanımlarında, eşik altı düzeyde hastalık (minimal residual disease, MRD) kavramını da, kesin tam yanıt (scr) tanımında dikkate almıştır (11). Sadece tam yanıt almak yetmez, uzun yaşam için - tahmin edilebileceği gibi - tam yanıtın korunması da lazımdır (12). Yeni ilaçların yüksek doz kemoterapi çerçevesinde kullanımı Son yıllarda transplantasyon öncesi uygulanan başlangıç (indüksiyon) tedavisinde önemli değişiklikler olmuştur. Bortezomibin ve immünmodülatuvar ilaçların (IMiDs) kullanıma girmesinden önce en sık kullanılan protokol VAD (vinkristin, doksorubisin ve deksametazon) idi. Bortezomib veya IMiD içeren kombinasyonların, eski protokollerle karşılaştırıldıklarında, daha yüksek yanıt oranları ve daha iyi yanıt kalitesi verdikleri ve progresyonsuz sağkalım sürelerini uzattıkları görülmüştür (13). Bortezomibin bir avantajı da, miyelomun oluşturduğu kemik hastalığında, bortezomibin hem osteoklastların aktivitesini azaltması, hem de osteoblastların aktivitesini arttırmasıdır (14,15).

5 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU 75 Yazının aşağıdaki bölümünde önemli çalışmaları özetliyorum. Talidomid/ deksametasonun (TD) indüksiyon tedavisinde VAD ile randomize olarak karşılaştırıldığı bir faz III çalışmasında, remisyon oranı TD ile %63, VAD ile %41 olarak bulundu (16). Bu sonuçlar FDAʼnin talidomide indüksiyon tedavisi için ruhsat vermesine yol açtı. Bir faz III çalışmasında (HOVON-50/GMMG-HD3), yüksek doz kemoterapiden önce indüksiyonda VAD ve yüksek doz kemoterapiden sonra interferon ile idame tedavisini (grup A), talidomid/doksorubisin/deksametason (TAD) indüksiyonu ve talidomid ile idame tedavisi (grup B) ile karşılaştırıldı (17). Bu çalışmanın, talidomidi sadece indüksiyonda değil, idamede de kullandığı dikkate alınmalıdır. İndüksiyon sonrası remisyon oranlarında, talidomid grubunda üstünlük olmasına rağmen (%54 vs %72), transplantasyondan sonra bu fark kayboldu (A: %76, B: %79). Talidomid grubunda median progresyonsuz sağ kalım anlamlı daha uzundu (25 vs. 34 ay). Tüm sağ kalımda bir eğilim görüldü (60 vs. 73 ay), fakat anlamlı bir fark görülmedi. İlginç olarak, bunun sebebinin de nüks ortaya çıktıktan sonra, evvelce talidomid ile tedavi görmüş hastaların yaşam süresinin ötekilerden daha kısa olduğu anlaşıldı. Buna benzer sonuçlar, Barlogieʼnin Total Therapy II randomize çalışmasında da görülmektedir (18). Bu protokolde kontrol grubuna indüksiyon, yüksek doz tedavi (genellikle tandem), konsolidasyon ve idame tadavisi verilmiştir. Öteki hasta grubuna ise verilen aynı indüksiyon, konsolidasyon ve idame tadavisine talidomid de katılmıştır. Remisyon oranları ve progresyonsuz sağ kalım talidomid grubunda daha iyi olmasına rağmen, tüm sağ kalım iki grupta da aynıdır (5 yıl sonra %65). Bu çalışmada, nüksten sonraki yaşam süresi, talidomid grubunda median 1,1 yılken, öteki grupta 2,7 yıl olarak tesbit edildi. Fransız miyelom grubunun bir faz III çalışmasında, bortezomib / deksametason (VD) indüksiyonu, VAD ile karşılaştırıldı (19). 4 kürden sonra en azından çok iyi kısmi yanıt alan hastalar VD grubunda %38 iken, VAD grubunda %15ʼte kaldı. Bu anlamlı fark, yüksek doz kemoterapi sonrasında da korundu: %68 vs. %40. Progresyonsuz sağ kalımda VD grubunda olumlu bir eğilim görüldü (median 36 vs. 30 ay), fakat anlamlı bir fark görülmedi. VD protokolüne siklofosfamid ekleyen faz II çalışmalarında ise (VCD, CyBorD), indüksiyon sonrası çok iyi kısmi yanıt oranı %37 ile %61 arasında saptandı. Bir faz III çalışmasında, bortezomib / doksorubisin / deksametason (PAD) ile VAD indüksiyon tedavisi 827 hastada karşılaştırıldı (20). Yüksek doz tedaviden sonra, idame tadavisi olarak PAD grubuna bortezomib, VAD grubuna da talidomid verildi. İndüksiyon tedavisi sonunda PAD grubunda remisyon (%78 vs. %54) ve en azından çok iyi kısmi yanıt oranı (%42 vs. %14) anlamlı olarak üstündü. Bu üstünlük, yüksek doz kemoterapi sonrasında da görüldü: Remisyon %88 vs. %75, en azından çok iyi kısmi yanıt %62 vs. %36, tam yanıt %21 vs. %9. Bütün tedavinin sonunda ise, gene anlamlı farklar izlendi: Remisyon %90 vs. %83, en azından çok iyi kısmi yanıt oranı %76 vs. %56 ve tam yanıt oranı %36 vs. % aylık takip sonucunda, progresyonsuz sağ kalımın (median 35 vs. 28 ay) ve tüm sağ kalımın (5 yıl sonra %61 vs. %55) PAD ve bortezomib idamesi grubunda, VAD ve talidomid idamesi grubundan anlamlı olarak daha üstün olduğu saptandı. Bortezomibin bir IMiD ile beraber kullanıldığı protokollerde, hem remisyon oranlarının, hem de tam remisyon oranlarının yüksek olduğu görülmüştür. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

6 :3 1 İtalyan grubunun yaptığı, 480 hastanın katıldığı randomize bir çalışmada, TD ile VTD (talidomid/bortezomib/deksametason) indüksiyonu karşılaştırılmıştır (21). Üç kür indüksiyon tedavisi sonunda VDT grubunda remisyon (%93 vs. %79), en azından çok iyi kısmi yanıt (%62 vs. %28) ve tam yanıt oranları anlamlı alarak üstündü (%19 vs. %5). Bu üstünlük, 1. yüksek doz kemoterapi sonrasında da remisyon (%93 vs. %84), en azından çok iyi kısmi yanıt (%79 vs. %58) ve tam yanıt oranlarında (%38 vs. %23) devam etti. İkinci yüksek doz kemoterapi sonrasında da, anlamlı farklar kendini korudu: Remisyon %93 vs. %84, en azından çok iyi kısmi yanıt %82 vs. %64, tam yanıt oranı %42 vs. %30. Üç yıl sonra progresyonsuz sağ kalımda, VDT %68 ile TDʼye (%56) üstünlük gösterdi. Dikkat edilmesi gereken bir husus, bortezomib ve talidomidin beraber kullanıldığı protokollerde, toksisitenin, bilhassa nöropatinin artabileceğidir. Benzer sonuçlar, İspanyol grubunun yakında yayınlanan bir faz III çalışmasında da görülmüştür (22). Standard doz bortezomib, günde 200 mgʼa kadar çıkarılan talidomid ve deksametason (VTD), TD rejimi ile 6 kür uygulanarak karşılaştırılmıştır. Tam remisyon VTD ile %35 iken, TD ile %15ʼde kaldı. Otolog transplantasyondan sonra, tam remisyon VTD grubunda %46, TD grubunda ise %24ʼe vardı. VTD ile progresyonsuz sağ kalım, TDʼden anlamlı bir şekilde uzundu (median 56 vs. 28 ay). Periferik nöropati ( grade 3) VTD grubunda %14 ile TD grubundakinden (%5) daha fazla görüldü. Barlogie grubu, tandem yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyon içeren protokollarının indüksiyon, pekiştirme ve idame tedavilerine Total Therapy 2 çalışmasında TD, Total Therapy 3 çalışmasında da VTD eklemişti (23). Sonuçlar birbirleriyle karşılaştırıldığında, Total Therapy 3ʼün üstünlüğü görülmektedir. İndüksiyon tedavisinde, lenalidomid ve deksametason kullanılan çalışmalar (Rd), ve Rd rejimine bortezomib veya başka ilaçlar da eklenerek yapılmış faz I - II çalışmaları vardır. İndüksiyon tedavisine refrakter hastalar da, (mesela agresif lenfomalarda görüldüğünün tersine) miyelomda otolog transplantasyondan genellikle çok faydalanırlar, dolayısı ile bu hastalara refrakter oldukları sebebi ile yüksek doz kemoterapi vermemek yanlış olur (24). Sonuç olarak, yapılan uluslararası çalışmalar, yüksek doz tedaviden önce indüksiyon tedavisi olarak yeni ilaçların katılması ile oluşturulmuş, bilhassa içinde bortezomib olan 3ʼlü kemoterapi kombinasyonlarının avantajlarını göstermektedirler. Bu tip tedavilerde nötropeni oranı artabilir ve gerekli tedbirlerin alınması uygun olur (25). Kök hücre mobilizasyonu Kök hücre mobilizasyonu genellikle siklofosfamid ve G-CSF verilerek yapılır. Bazı merkezler, kök hücre mobilizasyonunun randımanını arttırmak için siklofosfamide etoposid de katarlar. Kök hücre mobilizasyonunun başarılı olabilmesi için en önemli unsurlardan biri, hastanın büyük hacimli ışın tedavisi görmemiş olmasıdır. Kök hücre toplanmadan evvel, kök hücrelere olan toksisitesinden dolayı melfalan kullanılmaması gerekir. Talidomid veya lenalidomid, kök hücre mobilizasyonunu olumsuz etkileyebilir, fakat

7 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU 77 bu hususta ciddi problemler görülmesi daha enderdir. Yeterince kök hücre toplanabilmesi konusunda riskli hastalarda sabah ve akşam G-CSF (2x5 μg/kg) kullanmak, günde 1 defa kullanmaktan daha etkilidir. Kemoterapi ve G-CSF kullanarak kök hücre mobilizasyonu yapılamayan hastalarda plerixafor kullanılabilir. Kök hücre mobilizasyonu konusunda IMWG grubunda yayınladığımız bir makale de faydalı olabilir (26). Yüksek doz kemoterapiden sonra hematopoetik rejenerasyonun çabuk olması için, transplantasyon başına en azından 2x10 6 CD34+/kg otolog kök hücre gereklidir. İdeal kök hücre sayısı ise 5x10 6 CD34+/kgʼdır (27). İki ve hatta 3 transplantasyona (uzun süren bir remisyondan sonra nüks eden hastalar için faydalı) yetecek kadar kök hücrenin, bir aferezde toplanması kök hücreleri iyi mobilize eden rejimler kullanıldığında genellikle mümkündür. Yüksek doz kemoterapi Bu tedavi, 65 yaşını geçmemiş hastalarda 200 mg/m 2 melfalan ile uygulanır. Bu dozun 2 güne ayrılarak (günde 100 mg/m 2 ) verilmesi uygundur yaşları arasındaki hastalarda dozun 140 mg/m 2ʼye düşürülmesi tavsiye edilir (28). Bir günlük aradan sonra, kök hücre transplantasyonu yapılır. Yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonunun morbidite ve mortalitesinin çok az olması gerekir. Tecrübeli transplantasyon merkezlerinde ölüm oranı gayet düşüktür (%0-2). Bu sonucu elde edebilmek için, hastanın yüksek doz kemoterapi öncesi tetkiklerinin iyi bir şekilde yapılması, organ (bilhassa kalp, böbrek, akciğer ve karaciğer) funksiyonlarında bozukluk olmadığının ve enfeksiyon da olmadığının tesbit edilmesi gerekir. Miyelom hastalarında sistemik amiloidoz varsa, bunun farkında olmak önemlidir, zira amiloidoz transplantasyonun komplikasyon oranını çok arttırır. Melfalan, eliminasyonu böbrek yoluyla olan bir ilaçtır, dolayısı ile böbrek funksiyonunda bozukluk olan hastalarda, melfalanın dozunun ayarlanması önemlidir. Şayet hastanın kreatinin klirensi 60 ml/minʼin altında ise, melfalanın dozunun, mesela 200 mg/m 2 olarak verileceği hastalarda 140 mg/m 2ʼye düşürülmesi gerekir (29). Şayet hemodiyalizdeki hastalara yüksek doz kemoterapi verilmeye karar verilmiş ise, daha da düşük bir doz, yani 100 mg/m 2 tavsiye edilebilir (30). Miyelomda böbrek yetmezliği konusunda, IMWG olarak yayınladığımız bir makaleyi dikkatinize sunarım (31). Yüksek doz kemoterapiden sonra, hastanın tecrübeli bir transplantör tarafından hergün muayenesi, kontrolü ve gerekli transfuzyonların sağlanması önemlidir. Enfeksiyonlara karşı bazı merkezler profilaktik olarak günde 2 defa oral 500 mg ciprofloksasin, 2-3 defa 400 mg asiklovir ve haftada 2 gün olmak üzere günde ikişer tablet cotrimoksazol kullanır. Ateş saptandığında kan kültürleri alındıktan hemen sonra geniş etkili antibiyotikler verilir. Enfeksiyonun kaynağı aranır. Hasta taburcu olduktan sonra da takip devam eder. Daha 2 ay sürmek üzere, aciclovir ve cotrimoksazol profilaktik olarak uygulanır. Birinci transplantasyondan 3 ay sonra, 2. yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu düşünülebilir ve bilhassa en azından çok iyi kısmi yanıt alamamış hastalar için tavsiye edilir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

8 :3 1 Pekiştirme tedavisi Transplantasyondan sonra, kısa bir süre için uygulanan ve remisyonun kalitesini arttırmayı amaçlayan tedavilere pekiştirme tedavisi (consolidation) denilir. Bu tip tedavilere Barlogieʼnin geliştirdiği Total Therapy protokollerinde daima yer verilmiştir. İtalyan grubunun bir çalışmasında, tandem yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinden 3 ay sonra, hastalara randomize bir şekilde VTD veya TD verildi (32). Pekiştirme tedavisine başlamadan evvel, iki grupta tam yanıt oranlarında fark olmamasına rağmen, pekiştirme tedavisi sonunda tam yanıt oranı VTD grubunda anlamlı daha yüksekti (%61 vs. %47). 3 yıl sonra progresyonsuz sağ kalım da, VTD grubunda daha iyi idi (%60 vs. %48). Progresyonsuz sağ kalıma etkisi olan faktörlerin multivariat analizinde, VTD pekiştirme tedavisinin bağımsız değeri anlamlı olarak görüldü. Fakat iki grup arasında tüm sağ kalımda fark bulunamadı. İdame tedavisi Transplantasyondan sonra, uzun bir süre kullanılıp, remisyonun devamını amaçlayan tedavilere idame tadavisi denilir. İnterferon, idame tedavisinde ilk kullanılan ilaçtı. Progresyonsuz sağ kalımı 6 ay kadar uzatmasına rağmen, yan etkileri dolayısı ile günümüzde pek kullanılmaz oldu (33). Talidomidin yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyonundan sonra idame tedavisindeki rolü birkaç faz III çalışmasında araştırıldı. Barlogieʼnin Total Therapy II çalışmasında talidomid, remisyon oranlarını arttırsa bile, tüm sağ kalımı olumlu etkileyememiştir (18). Bunun sebebi, uzun zaman talidomid almış olan hastaların, nüksten sonra yapılan tedavilere iyi cevap vermemesidir. Fransız IFM faz III çalışmasında, 65 yaşının altındaki 597 miyelom hastası, otolog transplantasyonundan sonra 3 idame tedavi grubuna randomize edildiler: Talidomid + pamidronat, sadece pamidronat veya hiç bir tedavi (34). Bu çalışmada talidomidin dozu günde 400 mgʼdı, gereğinde dozun 50 mgʼa kadar azaltılması ön görülmüştü. Randomizasyondan 3 yıl sonra olaysız sağ kalım oranı, bu gruplarda %52, %37 ve %36 oldu. Teşhis konulduktan 4 yıl sonraki tüm sağ kalım oranı ise %87, %74 ve %77 idi. Bu çalışmada, talidomid progresyonsuz sağ kalımı ve tüm sağ kalımı anlamlı olarak olumlu etkiledi. Fakat bu olumlu etki, sadece transplantasyondan sonra en azından çok iyi kısmi yanıt alamamış hastalarda görüldü. Dikkati çeken ikinci bir bulgu ise, kromozom 13 delesyonu olan hastaların, talidomid tedavisinden fayda görmemeleri idi. Yan etkileri dolayısı ile, hastalar talidomidi median 15 ay alabildiler, alınan ortalama günlük doz da 200 mgʼdı. Hastaların %68ʼinde nöropati görüldü, ilacı bırakmaktaki en önemli unsur da nöropati oldu. Avustralyada yapılan bir faz III çalışmasında, 200 mg/m 2 melfalan ve tek otolog transplantasyondan sonra, her hastaya progresyona kadar gün aşırı 50 mg prednisolon verildi (35). Bir gruba da, ilave olarak 12 ay süreyle günde 200 mg talidomid verildi. Randomizasyondan 3 yıl sonra progresyonsuz sağ kalım (%42 vs. %23) ve tüm sağ kalım oranları (%86 vs. %75) talidomid alan hasta grubunda daha iyi idi. HOVON-50/GMMG-HD3 çalışmasında talidomid hem indüksiyonda, hem de idame tedavisinde kullanıldı (17). Tüm sağ kalımda anlamlı bir fark bulunamadı.

9 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU 79 İngilizlerin yaptığı büyük çaptaki bir çalışmada, talidomid idame tedavisi, idame tedavisi yapılmayan hastalarla randomize olarak karşılaştırıldı (36). Yüksek doz kemoterapi verilmiş hastalarda, progresyonsuz sağ kalım talidomid ile daha uzundu (median 23 vs. 30 ay), fakat 3 yıl sonra tüm sağ kalım oranlarında fark görülmedi. Hastalar nüks ettikten sonra, talidomid idame tedavisi almış hastaların yaşam süresi, idame tedavisi almayan hastalardan anlamlı olarak daha kısa idi (median 20 vs. 36 ay). Talidomidin Floresan İn Situ Hibridizasyonu (FISH) sonuçlarına göre yüksek risk grubuna giren hastalardaki etkisi de incelendi. Yüksek risk grubu şu şekilde tanımlandı: (1q) artması, t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p). Bu grup hastalarda, talidomid idame tedavisinin progresyonsuz sağ kalımı etkilemediği, fakat tüm sağ kalımı anlamlı bir şekilde kısalttığı görüldü. Sonuç olarak, yapılan çalışmaların metaanalizine bakıldığında, talidomidin idame tedavisinde etkili olduğunun görülmesine rağmen, uzun zaman kullanıldığında nöropati oluşturması ve yüksek riskli sitojenetik bulguları olan bazı hastalarda etkisiz olması, geniş çapta kullanılmasını engelleyen unsurlardır (13,36). Yukarıda değinildiği gibi, bir faz III çalışmasında, PAD ve bortezomib idamesi, VAD ve talidomid idamesi ile karşılaştırıldı (20). Progresyonsuz sağ kalım (median 35 vs. 28 ay) ve daha da önemlisi tüm sağ kalım (5 yıl sonra %61 vs. %55) PAD ve bortezomib idamesi grubunda VAD ve talidomid idamesi grubundan anlamlı olarak daha üstündü. Bu çalışma, bortezomib idamesinin etkili olduğunu gösteriyor, fakat değişik indüksiyon tedavileri kullanıldığından, bortezomib ve talidomid idame tedavilerinin birbiriyle karşılaştırılmasını zorlaştırıyor. Lenalidomidin, nüks ortaya çıkana kadar idame tedavisi olarak kullanıldığı 2 randomize çalışma yakında yayınlandı. Bir Fransız çalışmasında, 65 yaşından genç, yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyon sonrası 614 hastada, lenalidomid idame tedavisi, placebo ile karşılaştırıldı (37). Lenalidomid, progresyonsuz sağ kalımı anlamlı bir şekilde uzattı (median 23 vs. 41 ay). Lenalidomid grubunda, ikinci bir kanseri oluşan hastalarda artış görüldü, tüm sağ kalımda iki grup arasında fark bulunmadı. 460 hastanın katıldığı, benzeri bir çalışma da Amerikada yapıldı (38). 70 yaşına kadar, yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyon verilmiş hastalara, idame tedavisi olarak lenalidomid veya placebo verildi. Lenalidomid, bu çalışmada da progresyonsuz sağ kalımı anlamlı bir şekilde uzattı (median 21 vs. 39 ay). Takip sırasında, lenalidomid idame tedavisi alan hastaların %6ʼsı, diğer grup hastanın %10ʼu öldü (p=0.05). Bu çalışmada da lenalidomid grubunda, ikinci bir kanser oluşan hastalarda artış görüldü. Bu çalışmalar, lenalidomidin idame tedavisinde etkili olduğunu, fakat yan tesirlerinin de dikkate alınması gerektiğini gösteriyor. Yüksek doz kemoterapide risk belirleme: FISH Floresan İn Situ Hibridizasyonu (FISH) sonuçlarında t(4;14) veya del(17p) görülen hastaların, çabuk nüks etme olanağı yüksektir (39, 40). PAD indüksiyonu ve bortezomib idamesinin, VAD indüksiyonu ve talidomid idamesi ile karşılaştırıldığı çalışmada, del(17p)ʼsi olan hastalarda anlamlı ve büyük farklar görüldü (41). Progresyonsuz sağ kalım, bu hasta grubunda, TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

10 :3 1 bortezomib içeren tedavi ile 26 ayken, öteki grupta sadece 12 ayda kaldı. Daha da önemlisi, 3 yıl sonraki tam sağ kalım, bortezomib içeren tedavi ile %69 iken, öteki grupta büyük bir fark ile sadece %17 idi. Aynı çalışmada, t(4;14) translokasyonu bulunan hastalarda, 3 yıl sonraki tam sağ kalımın, bortezomib içeren tedavi ile daha yüksek olduğu görüldü (%66 vs. %44). İspanyolların, yukarıda bahsi geçen bir çalışmasında da, tedavinin FISH sonuçlarına göre yüksek riskli hastalardaki etkisi incelendi (22). Yüksek risk t(4;14), t(14;16) veya del17p olarak tanımlandı. Bu hasta grubunda tam yanıt oranı, VTD ile %35 iken, TD ile %0ʼda kaldı. Del17p olan hastalarda da, tam yanıt oranı, VTD ile %58 iken, TD ile tedavi edilen hiç bir hasta tam yanıt alamadı (22). İtalyan grubunun yakında yayınlanmış olan VDT vs TD çalışmasında da, VTDʼnin, t(4;14) translokasyonu olan yüksek riskli hastalarda, TDʼden daha iyi sonuç aldığı izlendi (32). 3 yıl progresyonsuz sağ kalım, VTD konsolidasyonunda %66, TD konsolidasyonunda ise %20 idi. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek doz kemoterapi Böbrek yetmezliği olan hastalarda, melfalan ve lenalidomid dozlarının, kreatin klirensi dikkate alınarak ayarlanması gerekir. Doz ayarlamasına rağmen, böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek doz tedavi ve transplantasyon daha risklidir. Miyelomdan dolayı böbrek yetmezliği olan hastalarda, bortezomib tedavisi, ilaç dozunun değiştirilmesi gerekmediğinden ve genellikle çabuk yanıt alındığından tercih edilir (42). HOVON-65/GMMG-HD4 faz III çalışmasında, PAD indüksiyonu ve bortezomib idamesi ile VAD indüksiyonu ve talidomid idamesi karşılaştırıldı (20). Kreatini 2 mg/dlʼnin üstünde olan hastalarda, bortezomib grubunda önemli üstünlükler görüldü: Progresyonsuz sağ kalım median 30 vs. 13 ay, tüm sağ kalım ise median 54 vs. 21 ay. Ben, böbrek yetmezliği olup, kemoterapiye cevap veren hastalarda, standard bir sayıda indüksiyon kürü (mesela 3 kür) uygulayıp, hemen yüksek dozlu kemoterapiye geçmek yerine, hastanın kreatininin erişilebilen en alt seviyeye düşmesine kadar indüksiyon tedavisine devam ediyorum. Miyelomda alojenik transplantasyonun rolü Alojenik kök hücre transplantasyonu, otolog kök hücre transplantasyonuna kıyasla daha yüksek mortalite ve morbidite oranları gösterdiğinden, multipl miyelomda halen hastalığın başlangıcında standard tedavi olarak görülmemektedir. Alojenik transplantasyonda miyeloablatif rejimler, çok yüksek mortaliteye sebep olduklarından ötürü, pek kullanılmaz olmuşlardır. Mortaliteyi azaltmak için daha sık uygulanan sistem, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinden sonra, indirgenmiş hazırlama rejimleri kullanılarak, alojenik transplantasyonun gerçekleştirilmesidir (otologalojenik transplantasyon). Fakat buna rağmen, alojenik transplantasyonda tedaviden kaynaklanan mortalite oranı daha fazla olduğu için, otolog-alojenik transplantasyonu,

11 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU 81 tandem otolog transplantasyonla karşılaştıran faz III çalışmalarının çoğu, alojenik transplantasyonun üstünlüğünü göstermemiştir. Bu konuda yayınlanmış faz III çalışmalarının sonuçları Tablo 1ʼde özetlenmiştir. Bu tablodaki verilere kıyasla, gelecekte otolog transplantasyonun sonuçlarında, yeni ilaçların kullanılması ile büyük ilerlemeler kaydedileceği da beklenir. IMWGʼnin miyelomda alojenik kök hücre transplantasyonu konusundaki makalesini de dikkatlerinize sunarım (43). Fakat, genç ve çok yüksek riskli (mesela del 17p, plazma hücresi lösemisi (44)) multipl miyelom hastalarında alojenik transplantasyon, hastaya riskler uygun bir şekilde anlatılarak düşünülebilir. Otolog kök hücre naklinden sonra nüks etmiş hastalarda da, alojenik transplantasyon düşünülebilir (45). Fakat alojenik transplantasyonun, sayısız tedaviden sonra son tedavi imkanı olarak kullanılırsa, pek faydası olmayacağı da bilinen bir gerçektir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1. Multipl miyelomda tandem otolog ile otolog - alojenik transplantasyonu karşılaştıran faz III çalışmaları Çalışma grubu Hasta sayısı Tam yanıt oranı Tüm sağ kalım Garban (46) Tandem otolog 219 %33 5 yılda %44 Otolog-alojenik 65 %33 5 yılda %33 Bruno (47) Tandem otolog 80 %26 4 yılda %53 Otolog-alojenik 82 %55 4 yılda %75 Rosiñol (48) Tandem otolog 88 %11 Median 57 ay Otolog-alojenik 26 %33 Mediana erişilmedi Lokhorst (49) Tandem otolog 138 %37 6 yılda %55 Otolog-alojenik 122 %43 6 yılda %55 Bjorkstrand (50) Tandem otolog 249 %41 5 yılda %58 Otolog-alojenik 108 %51 5 yılda %65 Knop (51) Tandem otolog 73 %32 3 yılda %70 Otolog-alojenik 126 %59 3 yılda %60 Krishnan (52) Tandem otolog 436 %40 3 yılda %80 Otolog-alojenik 189 %50 3 yılda %77

12 :3 1 Gelecekte cevaplandırılmasını beklediğimiz sorular Multipl miyelomun tedavisinde son yıllarda büyük gelişmeler görülmektedir. Halen yürümekte olan birçok çalışma, tedavi sonuçlarının daha da iyi olmasını ve bazı soruları ileride daha kesin olarak cevaplandırabilmemizi hedefliyor. Bu sorulardan bir tanesi, hastaların kişisel bulguları dikkate alınarak en iyi ne şekilde tedavi edilebilecekleridir (personalised treatment). Öteki bir soru da, yeni ilaçlar kullanıldığında, yüksek doz kemoterapi ve transplantasyonun hemen yapılması gerekli mi, yoksa nüskten sonraya bırakılabilir mi, konusudur. Bu soruya kesin cavap verebilmek için bazı faz III çalışmaları yapılmaktadırlar. Elimizdeki veriler, yeni ilaçların yüksek doz kemoterapinin etkisini arttırdığı yolundadır. Yeni ilaçların yüksek doz kemoterapinin yerine kullanılması yerine, beraber kullanılarak tedavi sonuçlarının ve yaşam sürecinin daha iyiye götürülmesi hedeflenmelidir. Günümüzdeki halen geçerli olan standard, genç hastalarda yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonunun, multipl miyelomun ilk tedavisi aşamasında kullanılmasına devam edilmesidir. Kaynaklar 1. Baldomero H, Gratwohl M, Gratwohl A, Tichelli A, Niederwieser D, Madrigal A, Frauendorfer K; European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. Bone Marrow Transplant 2011;46: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, Casassus P, Maisonneuve H, Facon T, Ifrah N, Payen C, Bataille R. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med 1996;335: Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, Brown J, Drayson MT, Selby PJ; Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. N Engl J Med 2003;348: Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Naucke S, Cheson B, Mattox S, Bracy D, Salmon S, Jacobson J, Crowley J, Tricot G. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997;89: Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, Monconduit M, Hulin C, Caillot D, Bouabdallah R, Voillat L, Sotto JJ, Grosbois B, Bataille R; InterGroupe Francophone du Myélome. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349: Cavo M, Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Tacchetti P, Patriarca F, Di Raimondo F, Volpe E, Ronconi S, Cangini D, Narni F, Carubelli A, Masini L, Catalano L, Fiacchini M, de Vivo A, Gozzetti A, Lazzaro A, Tura S, Baccarani M. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25: Moreau P, Facon T, Attal M, Hulin C, Michallet M, Maloisel F, Sotto JJ, Guilhot F, Marit G, Doyen C, Jaubert J, Fuzibet JG, François S, Benboubker L, Monconduit M, Voillat L, Macro M, Berthou C, Dorvaux V, Pignon B, Rio B, Matthes T, Casassus P, Caillot D, Najman N, Grosbois B, Bataille R, Harousseau JL; Intergroupe Francophone du Myélome. Comparison of 200 mg/m 2 melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m 2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Blood 2002;99:

13 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009;114: Chanan-Khan, Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol 2010;28: Paiva B, Vidriales MB, Cerveró J, Mateo G, Pérez JJ, Montalbán MA, Sureda A, Montejano L, Gutiérrez NC, García de Coca A, de Las Heras N, Mateos MV, López- Berges MC, García-Boyero R, Galende J, Hernández J, Palomera L, Carrera D, Martínez R, de la Rubia J, Martín A, Bladé J, Lahuerta JJ, Orfao A, San Miguel JF; GEM/PETHEMA Cooperative Study Groups. Multiparameter flow cytometric remission is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation. Blood 2008;112: Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, Anderson KC, Dimopoulos M, Kyle R, Blade J, Richardson P, Orlowski R, Siegel D, Jagannath S, Facon T, Avet-Loiseau H, Lonial S, Palumbo A, Zonder J, Ludwig H, Vesole D, Sezer O, Munshi NC, San Miguel J. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011;117: Barlogie B, Anaissie E, Haessler J, van Rhee F, Pineda-Roman M, Hollmig K, Alsayed Y, Epstein J, Shaughnessy JD Jr, Crowley J. Complete remission sustained 3 years from treatment initiation is a powerful surrogate for extended survival in multiple myeloma. Cancer 2008;113: Cavo M, Rajkumar V, Palumbo A, Moreau P, Orlowski R, Blade J, Sezer O, Ludwig H, Dimopoulos M, Attal M, Sonneveld P, Boccadoro M, Anderson KC, Richardson P, Bensinger W, Johnsen H, Kröger N, Gahrton G, Bergsagel L, Vesole D, Einsele H, Jagannath S, Niesvizky R, Durie BGM, Lonial S. International Myeloma Working Group (IMWG) consensus approach to the treatment of myeloma patients who are candidates for autologous stem-cell transplantation. Blood 2011;117: von Metzler I, Krebbel H, Hecht M, Manz RA, Fleissner C, Mieth M, Kaiser M, Jakob C, Sterz J, Kleeberg L, Heider U, Sezer O. Bortezomib inhibits human osteoclastogenesis. Leukemia 2007;21: Heider U, Kaiser M, Müller C, Jakob C, Zavrski I, Schulz CO, Fleissner C, Hecht M, Sezer O. Bortezomib increases osteoblast activity in myeloma patients irrespective of response to treatment. Eur J Haematol 2006;77: Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR; Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24: Lokhorst HM, van der Holt B, Zweegman S, Vellenga E, Croockewit S, van Oers MH, von dem Borne P, Wijermans P, Schaafsma R, de Weerdt O, Wittebol S, Delforge M, Berenschot H, Bos GM, Jie KS, Sinnige H, van Marwijk-Kooy M, Joosten P, Minnema MC, van Ammerlaan R, Sonneveld P; HOVON. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and highdose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood 2010;115: Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, Shaughnessy J, Rasmussen E, van Rhee F, Fassas A, Zangari M, Hollmig K, Pineda-Roman M, Lee C, Talamo G, Thertulien R, Kiwan E, Krishna S, Fox M, Crowley J. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2006;354: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

14 : Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, Lenain P, Hulin C, Facon T, Casassus P, Michallet M, Maisonneuve H, Benboubker L, Maloisel F, Petillon MO, Webb I, Mathiot C, Moreau P. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM phase III trial. J Clin Oncol 2010;28: Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, El Jarari L, Bertsch U, Salwender H, Zweegman S, Vellenga E, Broyl A, Blau IW, Weisel KC, Wittebol S, Bos GM, Stevens- Kroef M, Scheid C, Pfreundschuh M, Hose D, Jauch A, van der Velde H, Raymakers R, Schaafsma MR, Kersten MJ, van Marwijk-Kooy M, Duehrsen U, Lindemann W, Wijermans PW, Lokhorst HM, Goldschmidt HM. Bortezomib Induction and Maintenance Treatment in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the Randomized Phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 Trial. J Clin Oncol 2012;30: Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, Petrucci MT, Pantani L, Galli M, Di Raimondo F, Crippa C, Zamagni E, Palumbo A, Offidani M, Corradini P, Narni F, Spadano A, Pescosta N, Deliliers GL, Ledda A, Cellini C, Caravita T, Tosi P, Baccarani M; GIMEMA Italian Myeloma Network. Bortezomib, thalidomide and dexamethasone compared with thalidomide and dexamethasone as induction before and consolidation therapy after double autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results from a randomized phase III study. Lancet 2010;379: Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI, Hernández D, López-Jiménez J, de la Rubia J, Granell M, Besalduch J, Palomera L, González Y, Etxebeste MA, Díaz-Mediavilla J, Hernández MT, de Arriba F, Gutiérrez NC, Martín-Ramos ML, Cibeira MT, Mateos MV, Martínez J, Alegre A, Lahuerta JJ, San Miguel J, Bladé J; Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas/Grupo Español de Mieloma (PETHEMA/ GEM) group. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase III PETHEMA/GEM study. Blood 2012;120: Pineda-Roman M, Zangari M, Haessler J, Anaissie E, Tricot G, van Rhee F, Crowley J, Shaughnessy JD Jr, Barlogie B. Sustained complete remissions in multiple myeloma linked to bortezomib in total therapy 3: comparison with total therapy 2. Br J Haematol 2008;140: Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, Witzig TE, Lust JA, Greipp PR, Therneau TM, Kyle RA, Litzow MR, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for relapsed and primary refractory myeloma. Bone Marrow Transplant 1999;23: Palumbo A, Bladé J, Boccadoro M, Palladino C, Davies F, Dimopoulos M, Dmoszynska A, Einsele H, Moreau P, Sezer O, Spencer A, Sonneveld P, San Miguel J. How to Manage Neutropenia in Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012;12: Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, Harousseau JL, Palumbo A, Bensinger W, Comenzo RL, Lentzsch S, Munshi N, Niesvizky R, San Miguel J, Ludwig H, Bergsagel L, Blade J, Lonial S, Anderson KC, Tosi P, Sonneveld P, Sezer O, Vesole D, Cavo M, Einsele H, Richardson PG, Durie BGM, Rajkumar SV on behalf of the International Myeloma Working Group (IMWG). Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide, lenalidomide or bortezomib- containing regimens. Blood 2009;114: Sezer O, Possinger K, Metzner B, Illiger H-J, Wattad M, Heit W, Fuss H, Schultze W. Optimal CD 34+ cell dose in autologous peripheral stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2000;18:

15 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Palumbo A, Sezer O, Kyle R, Miguel JS, Orlowski RZ, Moreau P, Niesvizky R, Morgan G, Comenzo R, Sonneveld P, Kumar S, Hajek R, Giralt S, Bringhen S, Anderson KC, Richardson PG, Cavo M, Davies F, Bladé J, Einsele H, Dimopoulos MA, Spencer A, Dispenzieri A, Reiman T, Shimizu K, Lee JH, Attal M, Boccadoro M, Mateos M, Chen W, Ludwig H, Joshua D, Chim J, Hungria V, Turesson I, Durie BG, Lonial S; IMWG. International Myeloma Working Group (IMWG) Guidelines for the Management of Multiple Myeloma Patients Ineligible for Standard High-dose Chemotherapy with Autologous Stem Cell Transplantation. Leukemia 2009;23: Badros A, Barlogie B, Siegel E, Roberts J, Langmaid C, Zangari M, Desikan R, Shaver MJ, Fassas A, McConnell S, Muwalla F, Barri Y, Anaissie E, Munshi N, Tricot G.Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure. Brit J Haematol 2001;114: Raab MS, Breitkreutz I, Hundemer M, Benner A, Klaus J, Hegenbart U, Moehler T, Ho AD, Zeier M, Goldschmidt H. The outcome of autologous stem cell transplantation in patients with plasma cell disorders and dialysis-dependent renal failure. Haematologica 2006;91: Dimopoulos M, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath S, Niesvizky R, Giralt S, Fermand JP, Blade J, Comenzo R, Sezer O, Palumbo A, Harousseau JL, Richardson P, Barlogie B, Anderson K, Sonneveld P, Tosi P, Rajkumar SV, Durie B, San Miguel J. Renal Impairment in Patients with Multiple Myeloma: A Consensus Statement on behalf of the International Myeloma Working Group (IMWG). J Clin Oncol 2010;28: Cavo M, Pantani L, Petrucci MT, Patriarca F, Zamagni E, Donnarumma D, Crippa C, Boccadoro M, Perrone G, Falcone A, Nozzoli C, Zambello R, Masini L, Furlan A, Brioli A, Derudas D, Ballanti S, Dessanti ML, De Stefano V, Carella AM, Marcatti M, Nozza A, Ferrara F, Callea V, Califano C, Pezzi A, Baraldi A, Grasso M, Musto P, Palumbo A; GIMEMA Italian Myeloma Network. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2012;120: Myeloma Trialistsʼ Collaborative Group. Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol 2001;113: Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, Doyen C, Hulin C, Benboubker L, Yakoub Agha I, Bourhis JH, Garderet L, Pegourie B, Dumontet C, Renaud M, Voillat L, Berthou C, Marit G, Monconduit M, Caillot D, Grobois B, Avet-Loiseau H, Moreau P, Facon T; Inter- Groupe Francophone du Myélome (IFM). Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;108: Spencer A, Prince HM, Roberts AW, Prosser IW, Bradstock KF, Coyle L, Gill DS, Horvath N, Reynolds J, Kennedy N. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol 2009;27: Morgan GJ, Gregory WM, Davies FE, Bell SE, Szubert AJ, Brown JM, Coy NN, Cook G, Russell NH, Rudin C, Roddie H, Drayson MT, Owen RG, Ross FM, Jackson GH, Child JA; National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Studies Group. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 2012;119: Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T, Stoppa AM, Hulin C, Benboubker L, Garderet L, Decaux O, Leyvraz S, Vekemans MC, Voillat L, Michallet M, Pegourie B, Dumontet C, Roussel M, Leleu X, Mathiot C, Payen C, Avet- Loiseau H, Harousseau JL; IFM Investigators. Lenalidomide maintenance after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

16 : McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, Giralt S, Stadtmauer EA, Weisdorf DJ, Vij R, Moreb JS, Callander NS, Van Besien K, Gentile T, Isola L, Maziarz RT, Gabriel DA, Bashey A, Landau H, Martin T, Qazilbash MH, Levitan D, McClune B, Schlossman R, Hars V, Postiglione J, Jiang C, Bennett E, Barry S, Bressler L, Kelly M, Seiler M, Rosenbaum C, Hari P, Pasquini MC, Horowitz MM, Shea TC, Devine SM, Anderson KC, Linker C. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366: Avet-Loiseau H, Durie BG, Cavo M, Attal M, Gutierrez N, Haessler J, Goldschmidt H, Hajek R, Lee JH, Sezer O, Barlogie B, Crowley J, Fonseca R, Testoni N, Ross F, Rajkumar SV, Sonneveld P, Lahuerta J, Moreau P, Morgan G. Combining Fluorescent In Situ Hybridization (FISH) data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group (IMWG) collaborative project. Leukemia 2013 (in press). 40. Munshi NC, Anderson KC, Bergsagel PL, Shaughnessy J, Palumbo A, Durie B, Fonseca R, Stewart AK, Harousseau JL, Dimopoulos M, Jagannath S, Hajek R, Sezer O, Kyle R, Sonneveld P, Cavo M, Rajkumar SV, San Miguel J, Crowley J, Avet-Loiseau H; International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood 2011;117: Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, Bertsch U, Hielscher T, van der Holt B, Salwender H, Blau IW, Weisel K, Pfreundschuh M, Scheid C, Dührsen U, Lindemann W, Schmidt- Wolf IG, Peter N, Teschendorf C, Martin H, Haenel M, Derigs HG, Raab MS, Ho AD, van de Velde H, Hose D, Sonneveld P, Goldschmidt H. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood 2012;119: Ludwig H, Adam Z, Hajek R, Greil R, Tóthová E, Keil F, Autzinger EM, Thaler J, Gisslinger H, Lang A, Egyed M, Womastek I, Zojer N. Light Chain Induced Acute Renal Failure Can Be Reversed by Bortezomib-Doxorubicin-Dexamethasone in Multiple Myeloma: Results of a Phase II Study. J Clin Oncol 2010;28: Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San Miguel J, Pérez-Simon JA, Kröger N, Moreau P, Gahrton G, Gasparetto C, Giralt S, Bensinger W; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group Consensus Statement Regarding the Current Status of Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2010;28: Fernandez de Larrea C, Kyle RA, Durie BGM, Ludwig H, Usmani S, Vesole DH, Hajek R, San Miguel J, Sezer O, Sonneveld P, Kumar SK, Mahindra A, Comenzo R, Palumbo A, Mazumber A, Anderson KC, Richardson PG, Badros AZ, Caers J, Cavo M, LeLeu X, Dimopoulos MA, Chim CS, Schots R, Noeul A, Fantl D, Mellqvist UH, Landgren O, Chanan-Khan A, Moreau P, Fonseca R, Merlini G, Lahuerta JJ, Bladé J, Orlowski RZ, Shah JJ. Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. Leukemia 2013 (in press). 45. Patriarca F, Einsele H, Spina F, Bruno B, Isola M, Nozzoli C, Nozza A, Sperotto A, Morabito F, Stuhler G, Festuccia M, Bosi A, Fanin R, Corradini P. Allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma relapsed after autograft: a multicenter retrospective study based on donor availability. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18: Garban F, Attal M, Michallet M, Hulin C, Bourhis JH, Yakoub-Agha I, Lamy T, Marit G, Maloisel F, Berthou C, Dib M, Caillot D, Deprijck B, Ketterer N, Harousseau JL, Sotto JJ, Moreau P. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2006;107:

17 MİYELOMDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mordini N, Allione B, Carnevale-Schianca F, Giaccone L, Sorasio R, Omedè P, Baldi I, Bringhen S, Massaia M, Aglietta M, Levis A, Gallamini A, Fanin R, Palumbo A, Storb R, Ciccone G, Boccadoro M. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007;356: Rosiñol L, Pérez-Simón JA, Sureda A, de la Rubia J, de Arriba F, Lahuerta JJ, González JD, Díaz-Mediavilla J, Hernández B, García-Frade J, Carrera D, León A, Hernández M, Abellán PF, Bergua JM, San Miguel J, Bladé J; Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas y Grupo Español de Mieloma (PETHEMA/ GEM). A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reducedintensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008;112: Lokhorst HM, van der Holt B, Cornelissen JJ, Kersten MJ, van Oers M, Raymakers R, Minnema MC, Zweegman S, Janssen JJ, Zijlmans M, Bos G, Schaap N, Wittebol S, de Weerdt O, Ammerlaan R, Sonneveld P. Donor versus no-donor comparison of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON-50 multiple myeloma study. Blood 2012;119: Björkstrand B, Iacobelli S, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, Volin L, Narni F, Musto P, Beksac M, Bosi A, Milone G, Corradini P, Goldschmidt H, de Witte T, Morris C, Niederwieser D, Gahrton G. Tandem Autologous/ Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Stem-Cell Transplantation Versus Autologous Transplantation in Myeloma: Long-Term Follow-Up. J Clin Oncol 2011;22: Knop S, Liebisch P, Hebart H, et al. Allogeneic stem cell transplant versus tandem high-dose melphalan for front-line treatment of deletion 13q14 myeloma: An interim analysis of the German DSMM V trial. Blood 2009; 114: 51 (abstr). 52. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, Vesole DH, Alyea E 3rd, Antin JH, Comenzo R, Goodman S, Hari P, Laport G, Qazilbash MH, Rowley S, Sahebi F, Somlo G, Vogl DT, Weisdorf D, Ewell M, Wu J, Geller NL, Horowitz MM, Giralt S, Maloney DG; Blood Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN). Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol 2011;12: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ