RETİNOBLASTOMA. Prof.Dr.Atilla TANYELİ

Transkript

1 RETİNOBLASTOMA Prof.Dr.Atilla TANYELİ Retinoblastoma embriyonik nöral retinanın malign bir tümördür. Genelde doğumu takiben tanınmasına rağmen konjenitaldir. Bir gözden ya da her ikisinden kaynağını alabilir. Tek ya da multipl odaktan gelişebilir. Retinoblastoma, çocukluk çağındaki en sık görülen intraoküler tümördür. Sporadik olarak görüldüğü gibi, herediter olarak da gelişebilir. Herediter formlarında diğer malign tümörlere meyil mevcuttur. EPİDEMİYOLOJİ: doğumda bir rastlanır. %20-30 oranında bilateral görülür. Hastaların %80'inde ilk 3-4 yaşta tanı konur (ortalama 2 yaş). Bileteral olgularda daha erken tanınabilir. Beraberinde görülen konjenital anomaliler, konjenital kardiyovasküler defektler, yarık damak, Bloch-Sulzberger Sendromu, infantil kortikal hiperostozis, dentinomental imperfekta, familyal konjenital katarakt olarak sıralanabilir. Bazı hastalarda mental retardasyon ile birlikte D-delasyon sendromu görüşülmüştür. GENETİK: Retinoblastoma herediter ve nonherediter olarak gelişebilir. Herediter formlarında retinoblastoma geninin ebeveynlerle taşındığı gösterilmiştir. Olguların %90'ı sporadik vakalardır. Herediter vakalarda genelde bilateral tutulum tesbit edilmektedir. Fakat sporadik görülen bazı herediter olgularda da %10-12 oranında tek taraflı tutulum görülebilir. Retinoblastoma olgularında 13q14 kromozom bölgesinde delesyona sık rastlanır. Retinoblastomanın hücre dizelerini etkileyen iki mutasyonal olayın sonucu olarak geliştiği ileri sürülmektedir. Bu hipoteze göre; herediter retinoblastoma olgularında ilk olay germinal hücrelerin etkilenmesidir.bunu ikinci olay olarak hedef organın etkilenmesi takip eder. Herediter olmıyan hastalarda aynı iki olay gelişmekle beraber,ikinci olayda,aynı hücre dizisini etkileme olasılığı daha azdır.bu yüzden tümör tekdir. Sonuç olarak herediter germinal mutasyona sahip olan hastalarda bir ya da her iki gözde multipl tümörler gelişir ve daha erken ortaya çıkar. Karyotiplendirme, retinoblastomaya sahip olgularda her zaman anormallik göstermez. Fakat bilateral olgularda 13.kromozomda translokasyon ya da delesyon tesbit edilebilir. Böyle hastalarda mikrosefali, kulak anomalileri, göz defektleri, yarık ve yüksek damak, multibl iskelet anomalileri, hipoplastik baş parmak ve psikomotor retardasyon görülebilir. Genetik haritada retinoblastoma geni 13.kromozom üzerinde 13q14 bölgesinde tesbit edilmiştir. Retinoblastoma geni resesiftir. RB alellerinden birinin kaybı sonucu tümör gelişmesi olmaz. Bu nedenle retinoblastoma gen lokuslarında homozigot bir gelişim, tümör gelişimine yol açamaktadır. Bilateral ve tek taraflı olguları ayrı değerlendirmek gerekmektedir. Bilateral sporadik vakalar daima herediterdir ve yaşayan hastaların her birinin çocuğunda %50 retinoblastoma gelişme riskine mevcuttur. Tek taraflı vakalar herediter veya non herediter olabilir. Bunların %10-12 sinin herediter olabilme riski mevcuttur. Çocuklarda görülme riski ise %5-6 dır. Sporadik olgular genelde spontan mutasyonlar sonucu gelişir. Fakat yinede ebeveynlerin etkilenmemiş taşıyıcı olma riski azda olsa vardır. Bu yönden ebeveynlerde oftalmolojik muayeneden geçirilmelidir. Normal bir ebeveynden doğan retinoblastomalı çocuğun kendisinde hastalığın gelişme riski tek taralı olgularda %1, çift taraflı tutulumu olan hastalarda ise %6 'dır. Son yıllarda rekombinant DNA proplarının kullanılması ile asemptomatik taşıyıcılar tesbit edilebilmektedir. PATOGENEZİS: Retinoblastoma hızlı büyüyen bir tümördür ve kaynağını aldığı retinada büyük bir kitleye haftalar içinde ulaşabilir. %1 oranında spontan regresyon görülebilir. Bu iki şekilde olabilir. Birincisi gerçek regresyondur ve büyük intraoküler tümör gerileyerek nekrotik bir dokuya dönüşür. Gözde de atrofi gelişir ve körlük mevcuttur. İkincisinde ise retinoblastomanın selim bir varyantıdır. Gözler normal ya da normale yakın fonksiyona sahiptir. Bu tümörlere RETİNOCYTOMA veya RETİNOMA denir. Çoğu kez retinoblastoma ile karıştırılır.

2 Retinoblastomada ikinci malign tümör riski zamanla artmaktadır. Örneğin 10 yıldan sonra %20, 20 yıldan sonra %50 ve 30 yıldan sonra %90'a çıkmaktadır. Bu risk radyoterapi alan hastalarda daha fazla olup, sarkoma ve osteosarkomalar en sık rastlanan tümörlerdir. Kullanılan kemoterapi (özellikle cyclophosphamide) ikinci tümör riskini oluşturmaktadır. PATOLOJİ: Retinoblastoma çekirdekli retinal tabakanın herhangi bir yerinden kaynağını alan malign bir tümördür. Genelde dar stoplazmalı, hiperkromatik nüveli, çeşitli boyda hücrelerden ibarettir. Rozet oluşturmaya meyillidirler. Tümörün büyümesi ile gözün normal yapısında sütrüktürel değişiklikler meydana gelir. Endofitik retinoblastomada retinanın iç tabakasından vitreousa doğru, eksofitik retinoblastomada retinanın dış tabakasından sub-retinal sahaya doğru yayılım meydana gelir. Bazende tümör her iki şekilde de yayılabilir. Büyük tümörlerde retinal ayrılmaya sık olarak rastlanır (bilhassa ekzofitik tiplerde). Ayrılma genelde yaygındır. Retina lensin arka yüzeyi karşısında öne doğru itilir ve retinoblastoma görülür hale gelebilir. Tedaviden sonra düzelir. Retinoblastoma hücreleri bazen dağılarak ana tümörden bağımsız olarak yeni odaklar meydana getirir. Bazen bu yavrulaşmış hücreler vitreusta tesbit edildiğinde inflamatuvar hücrelerle karıştırılabilir. Bunlar genelde retina üzerinde yerleşirler ve yeni retinal kitlelere sebep olurlar. Nadiren de iris veya ön kameraya yerleşebilirler. Subretinal yayılım retinal pigment epiteli vasıtasıyla olur ve choroid içine doğru olur. Choroid'in vaskülarizasyonu zengin olduğu için heterojen yayılım olabilir. Retinoblastomanın bazı vakalarında Glokom gelişebilir. Birincisinde ya tümör büyüyerek BOS akışının engellenmesine sebep olur. Bu da intraoküler basınç artışına neden olur. Retinoblastoma orbita içine direkt yayılım ile, skleral damarlar vasıtasıyla optik sinirin invazyonu ile, hematojen yolla ve lenfatik yayılım ile metastaz yapabilir. Bütün retinoblastomalar optik sinire yayılma eğilimindedirler. Optik sinire yayılım olduktan sonra aksonlar boyunca beyine veya subaraknoid sahaya geçebilir. Lenfoid yayılma daha nadir rastlanır. Göz veya orbitanın genelde lenfatik drenajının olmadığı düşünülür. Fakat konjonktiva ve göz kapağının lenfatik drenajı preauriküler ve submandibular lenf nodlarına doğru mevcuttur. Bu lenf nodları bazı ilerlemiş olgularda etkilenebilir. Hematojen yayılım ile kemik, beyin ya da diğer organlara yayılım gelişebilir. Olguların 1/3'ünde sadece kranial metastazlar görülürken, 2/3'ünde kranial + diğer metastazlar görülür. KLİNİK: Tümörlerin çoğu retinoblastomanın intraoküler durumda olduğu sırada teşhis edilir ve genelde metastaz yoktur. Bazı merkezlerde (özellikle gelişmekte olan ülkelerde) tümör ileri evrelerde teşhis edilmektedir. Klinik bulguları tümörün büyüklüğüne ve pozisyonuna göre değişmektedir. En sık rastlanan bulgu LEUKOCORIA'dır. Bu kedi gözü refleksi olarak da tabir edilmektedir. Aile gözün bu mutad olmayan görünümünden şikayetçidir. Leukocaria tümör oldukça büyük hacme ulaştığı zaman ya da total retinal ayrılma olduğu zaman görülür. Pupil vasıtasıyla görülen retrolental bir tümör kitlesidir. Diğer bir sık rastlanılan bulguda strabismus'tur. Tümörün makula'ya yayılması sonucu santral görmenin kaybına bağlıdır. Diğer bulgular ise orbital inflamasyon, fikse pupiller ve irisin heterokromiası olarak sıralanabilir. Görme kaybı bir semptom değildir. Çünkü küçük çocukta tek taraflı görme kaybından şikayetçi olamazlar. İntraoküller tümörler ağrılı değildir. Ancak inflamasyon veya glokom geliştiğinde bulunur. Olguların %20-30'unda ilk tanı anında bilateral tutulum tesbit edilmektedir. Bilateral hastalıkta multifokal odaklara her iki gözde de sık olarak rastlanır. TEŞHİS: Genelde aile tarafından çocuğun gözündeki anormallik farkedilir ve oftalmaskobik muayenesi ile de teşhis konur. Muayenede retinoblastoma kitlesi pembeden beyaza kadar renk değişikliğine sahip bir kitle olarak görülür. Beraberinde retinal ayrılma vitreus da kanama olabilir. Retinanın tam muayenesi pupil dilatasyonu sağlanarak yapılmalıdır. Gerektiğinde genel anestezi altında retina incelenmelidir. 2 boyutlu B-scan ultrasonografi, bilhassa fundusun retinal ayrılma ya da kanama ile tıkandığı vakalarda, arka segmentte bir kitle olup olmadığının araştırılmasında oldukça yararlıdır. CT'de intraoküller ve ekstraoküller lezyonların gösterilmesinde yardımcı olur. Son yıllarda MRI leukokori'nin ayırıcı tanısında,

3 SSS tutulumunun tesbitinde ve orbital tutulumun derecesi hakkında oldukça yararlı bilgiler sağlanmaktadır. MRI,CT'nin tamamlayıcısıdır. Direkt kafa filmlerinde kalsifikasyonlar tesbit edilebilir. Retinoblastoma şüphesi olan olgularda kemik iliği ve BOS incelenmesi yapılmalıdır. Aquoz sıvıda LDH seviyesinin yüksekliği tanıda yardımcıdır. Fakat bu test rutinde yapılmamalıdır. Çünkü iğne ile tümörün yayılmasına sebep olunabilir. Ayrıca tanı; retrolental fibroplasia, persistant hiperplastik primer vitreous, toxocara canis, toxoplasmosis ve ciddi uveitis olguları ila yapılmalıdır. Tanı genelde tam olarak konmakla birlikte, enuklue edilen olguların 1/4'ünde neoplastik olmayan lezyonların tesbit edilebileceği unutulmamalıdır. Bazı vakalarda endoftalmitis veya uveitis gibi tanılarla, teşhis gecikebilir (%14).Kesi tanı önemlidir.çünkü retinoblastoma hızla büyüyen tümördür. STAGİNG: Retinoblastomanın tedavisi tümörün büyüklüğüne ve yayılımına göre değiştiği için staging önemlidir. REESE-ELLSWORTH klasifikasyonu genelde intraoküler hastalıklarda kullanılır. Bu şema ile tümörün kontrol edilebilme ve görmenin korunma olasılığı önceden tesbit edilebilir. Fakat survival tahmin edilemez. Her bir göz ayrı olarak değerlendirilmelidir. Hastalık için standart staging sistemi yoktur. St jude Children's Research Hospital de yapılan değerlendirmeye göre: Stage I: Tümör retinada sınırlı kalmıştır. Stage II: Tümör göz küresi içinde sınırlı kalmıştır. Stage III: Extraoküler yayılım (bölgesel) Stage IV : Uzak metaztazlar mevcuttur. TABLO: REESE-ELLSWORTH KLASİFİKASYONU GRUP I: Çok iyi huylu (Ekvetorda yada arkasında) A: 4 disk çapından daha küçük soliter tümör B: Hiç biri 4 disk çapından büyük olmayan multibl tümör GRUP II: İyi huylu A: 4-10 disk çapında soliter tümör(ekvetorda veya arkasında) B: 4-10 disk çapında multibl tümör (ekvetor arkasında) GRUP III: Şüpheli A: Ekvetorun ön kısmında herhangi bir lezyon B: Ekvetor arkasında 10 disk çapından daha büyük soliter tümör GRUP IV: Kötü Huylu A: 10 disk çapından daha büyük, multipl tümörler B: Ora serreta'nın ön kısmına yayılan herhangi bir lezyon GRUP V: Çok Kötü Huylu A: Retinanın yarısından daha fazlasını etkileyen tümörler B: Vitreusa yayılım. TEDAVİ VE PROGNOZU ETKİLEYEN DURUMLAR: Tümör göz küresine lokalize olduğu sürece tedavi şansı yüksektir.tedavinin seçimi lezyonun sayısına, lokalizasyonuna veya büyüklüğüne göre değişir. Görmesi bozulmuş ya da görme potansiyeli olmayan tek taraflı retinoblastomaya sahip çocuklarda enuklasyon kaçınılmaz bir sonuçtur. Böylece erken

4 safhada yakalanan çocuklarda görmeyi koruma girişimleri ön plandadır (Fotokoagülasyon, kriyoterapi veya RT gibi ). İki taraflı tutulumlarda her iki gözde de görmesi olan çocuklarda enuklasyon yapılmamalıdır. RT denenmelidir. Optik sinir tutulumu olan çocuklarda prognoz kötüdür. Optik sinir tutulumu olmayan hastalarda survival %100'e yaklaşır. 1-Enüklasyon : Görme ihtimali olmayan hastalar Neovasküler Glaukoma Konservatif tedavilerle tümörün kontrol edilememesi. 2-Kriyoterapi : Retinanın ön kısmında küçük primer tümör (4 disk çaplı).rt'den sonra küçük nüksler. 3- Fotokoagülasyon: Retina arka kısmında küçük ( 4 disk çapında küçük) Radyasyon retinopatisi dolayısı ile retinal neovaskülarizasyon. TEDAVİ: Tümörün -Tek taraflı veya çift taraflı olmasına göre -Görme olup olmadığına -Göz küresinde sınırlı olup olmadığına -Optik sinire yayılımın olup olmadığına -Orbital SSS; hematojen yayılım olup olmadığına göre değişmektedir. CERRAHİ: Görme şansı olmayan hastalarda tümör kontrol edilse bile enukleasyon kaçınılmazdır. Örneğin, RB tüm retinayı kaplamış ve hiç bir görme şansı olmayan hastalarda olduğu gibi yine tedaviden önce tesbit edilen glokoma,konservatif tedaviden sonra daha kötü duruma gelmiş ise enukleasyon yapılmalıdır. Genelde enukleasyondan 6 hafta sonra protez kullanılabilir. Fakat 3 yaşın altındaki çocuklarda gözün çıkarılmasından sonra orbita büyümeye devam ettiği için protezler başarılı olmazlar. Kriyoterapi ve fotokoagülasyon endikasyonları benzerdir. Her iki tedavi metodu ile 4 disk çapındaki küçük tümörler başarı ile tedavi edilebilmektedir.tedavi şansı %95'dir. Ön yüzeydeki tümörlere, fotokoagülasyonda arka yüzdeki tümörlere daha kolay uygulanabilir. RADYOTERAPİ: RT'nin amacı görmeyi korurken lokal hastalığı tedavi etmelidir. Fakat RT'nin kısa ve uzun vadeli komplikasyonları mevcuttur.rt'nin dozu merkezlere göre değişir. MD Anderson hastanesinde 3500 cgy, 3 hafta süre ile grup-i,iii için, 4500 cgy grup IV-V için. 4 hafta müddetle fraksiyone olarak uygulanmalıdır. Retinoblastoma radyosensitif bir tümördür. Abromson intraoküler tümörlerin %75 oranında RT ile tedavi edilebileceğini ileri sürmüşlerdir.rt'ye krioterapi de eklendiğinde bu oran %90'a çıkmaktadır. KEMOTERAPİ: Retinoblastomada kemoterapinin rolü tartışmalıdır. Geçmişte kullanılan TEM(Triettilen Melamin) intracoroid olarak verilerek tedavi edilmekte idi. Fakat bu tedavinin RT'ye üstünlüğü tesbit edilememiştir. Yine grup IV'deki hastalığa sahip çocuklar enükleasyondan sonra Adjuan KT almışlar, fakat sadece enükleasyon ile tedavi edilen çocuklara göre üstünlüğü saptanamamıştır. Cyclophosphamide, Vincristine, Adriamycin gibi kemoterapötiklerle yapılan tedavilerde istenen sonuç elde edilememiştir. Ancak RT'den önce uygulanan kombine kemoterapilerle (VCR-CYP-ACD, CYP- DOX, Cisplatin-VP16) tam cevap alınabilmektedir. Yine de yeni kemoterapötik ilaçlara gereksinim vardır. SONUÇLAR: Retinoblastomaya sahip yaşayan hastalarda survival çok iyidir. Genelde %90 veya daha yüksek cevap alınabilmektedir. Tek taraflı hastalığa sahip hastalarda, metastazlardan ölüm oranı azalmıştır. Fakat bileaeral olgularda hala istenen sonuçlar alınamamıştır. 4 yıldan sonra genelde tek taraflı olgularda görülmezken, iki taraflı Retinoblastomaya sahip olgularda sekonder malıgn hastalık riski oldukça yüksektir. Görme fonksiyonları Stage I-II'deki hastalarda iyidir. Rekürrensler RT ile tedavi edilebilir.

5 TEDAVİ KOMPLİKASYONLARI: -RT'yi takiben sekonder residuel tümör gelişimi -Vitreus içine kanama -RT'den sonra katarakt gelişme riski -Retinal vasküler hasar (geç RT komplikasyonu) ve optik atrofi -Enüklasyondan sonra orbitanın gelişmesinin yavaşlaması -Sekonder malign tümör riski (Osteosarkoma). TAKİP: Retinoblastomalı hastalar yakınan takip edilmelidir(özellikle sekonder malign hastalık yönünden). Rekürrenslerin çoğunluğu teşhisten sonraki ilk 3 yıl içinde gelişir. RT'den sonra 1-2. ayda bir genel anestezi altında muayene yapılmalıdır. İkinci yılda 3-4 ayda, 6 yıla kadar her 6 ayda bir devam edilmelidir.

6 RETİNOBLASTOM: TANI, TEDAVİ VE SONUÇLAR Doç.Dr. Müslime Yalaz, Arş.Gör.Dr. Aysel Anlı, Y.Doç.Dr. Meltem Yağmur, Y.Doç.Dr. Nihal Demircan, Prof.Dr. Gülhan Slem Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları A.B.D.,ADANA ÖZET Ekim 1987-Mart 1995 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Tümör biriminde retinoblastom nedeniyle takip edilen olgularda tanı ve tedavi yöntemleri ile sonuçların irdelenmesi amaçlanmıştır. 38 retinoblastom olgusu bu çalışmada retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Olguların tanısında indirekt oftalmoskopi, oftalmik ultrasonografi, orbital ve beyin tomografisi, renkli Doppler ultrasonografi ve manyetik rezonans görüntüleme yöntemlerinden birkaçı veya hepsi uygulanmıştır. Olguların sistemik tutulumları ile birlikte değerlendirilebilmesi amacıyla St. Jude Children's Reseach Hospital grubunun hazırlamış olduğu sınıflandırma kullanılmıştır. Olguların 21'i erkek ve 17'si kızdır. 32 olgu unilateral (16 sağ, 16 sol göz) iken, 6'sı bilateraldir. En küçük yaş 1 ay, en büyük yaş 84 ay olup, ortalama yaş 32.75±23.44 tür. 23 olgu lökokori, 7 olgu gözde büyüme, 5 olgu kayma, 3 olgu gözde kızarıklık ve kaşıntı yakınmaları ile getirilmiştir. Başvuru sırasında olguların 1'i evre İ, 9'u evre II, 10'u evre III ve 6'sı ise evre IV idi. Tanı konulduktan sonra 12 olgu tedaviyi kabul etmemiştir. 11 olgu ise enükleasyon yapıldıktan sonra tedavi ve takip için gelmemiştir. Tedavide 12 olguya enükleasyon, 6 olguya enükleasyon ve kemoterapi, 3 olguya enükleasyon,kemoterapi ve radyoterapi, 4 olguya egzenterasyon ve kemoterapi, bir olguya ise egzenterasyon uygulanmıştır, bu olgu takibe gelmediği için kemoterapi ve radyoterapi uygulanamamıştır.izlem süresi en az 1 ay, en çok 56 ay olup, ortalama 14.38±11.58 dir. Bu izlem süresi içinde 17 olgunun takibe gelmediği, 7 olgunun eks olduğu saptanmıştır. 14 olgu ise yaşamaktadır. Retinoblastom olgularının kliniğe ilk başvuruları sırasında çoğunlukla ileri evrede olduğu ve yarıdan çoğununda verilen tedavi protokolüne uymayıp takibe gelmediği gözlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Retinoblastom, tanı, tedavi, sonuçlar. RETINOBLASTOMA; DIAGNOSIS, THERAPY, RESULTS We retrospectively evaluated the diagnosis, theurapeutic methods and prognosis in 38 cases with retinoblastoma, who admitted to Çukurova University Medical Faculty Ophthalmology Department between We performed indirect ophthalmoscopy, ophthalmic ultrasonography, orbital and cranial computed

7 tomography, color Doppler ultrasonography, magnetic rezonans imaging. Diagnosis was confirmed histopathologically in 26 operated cases. We used St. Jude Children's Reseach hospital group's classification for diagnosis. The study group consisted of 21 male, 17 female aged 1-84 months (32.75±23.44). 32 cases were unilateral (16 right-16 left), 6 were bilateral. 23 cases admitted with a complaint of leucocoria, 7 with enlargement of the eye, 5 with strabismus, 3 with redness and itching. 1 case was in stage I, 9 in stage II, 10 in stage III, and 6 in stage IV. 23 cases rejected thearpy, 12 after learning the diagnosis and 11 after enucleation. We performed enucleation to 12; enucleation and chemothearpy to 6; enucleation, chemothearpy and radiothearpy to 3; exenteration and chemotherapy to 4 cases; and only exenteration to 1 case. Radiotherapy and chemotherapy couldn't be applied to this case because he did not come to controls. The follow up period ranged from 1 month to 56 months with a mean 14.38±11.58 months. During the follow up period 17 cases did not come to control examinations, 7 cases died, 14 cases are alive. As a results, we can say that retinoblastoma cases admit to clinics in high grades and nearly half of them do not obey thearpy protocols. Key words: Retinoblastoma, diagnosis, thearpy and results. GİRİŞ Retinoblastom çocukluk çağının en sık görülen intraoküler malign tümörüdür. Tüm çocukluk çağı tümörleri arasında lösemi ve nöroblastoma ile birlikte ilk üç sırayı almaktadır 1. Embriyonik nöral retinadan orijin alır 2. Konjenital olabileceği gibi çoğunlukla ilk üç yaş içerisinde görülmektedir. 5 yaşın altındaki her bir milyon çocuktan 11'inde veya her canlı doğumun birinde retinoblastom geliştiği bildirilmektedir 3. Etyolojisi bilinmemekle beraber, herediter, nonherediter ve kromozomal delesyon formları vardır 2. Yaklaşık % olgu bilateraldir 1-4. Bu çalışmada Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Tümör birimine gönderilen 38 retinoblastom olgusuna ait özelliklerin, tanıda kullanılan yöntemlerin ve sonuçların irdelenmesi amaçlanmıştır. MATERYAL VE METOD Ekim 1987 ve Mart 1995 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Tümör birimine gönderilen 38 retinoblastom olgusu bu çalışmada retrospektif olarak incelenmiştir. Retinoblastom ön tanısı ile gönderilen olguların her iki pupillası dilate edilerek genel anestezi altında indirekt oftalmoskopi ile muayeneleri yapıldıktan sonra, tanıda ve takipte ayrıca oftalmik ultrasonografi (US), orbital ve beyin tomografisi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MR) ve oftalmik renkli Doppler ultrasonografi (RDG) yöntemlerinden birkaçı veya hepsi uygulanmıştır. Ayrıca atipik olan bir olguda da ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılmıştır. Olguların tanısı konulduktan sonra sistemik tutulum açısından Pediatrik

8 Onkoloji Anabilim Dalı ile konsülte edilmiştir. Tümörün büyüklüğüne, lokalizasyonuna ve yayılımına göre enükleasyon, kemoterapi, radyoterapi ve ekzenterasyon yöntemlerinden biri veya birkaçı kombine olarak uygulanmıştır. Olguların evrelendirilmesinde St. Jude Children's Research Hospital çalışma grubunun hazırlamış olduğu evrelendirme kullanılmıştır (Tablo 1) 5. Evrelendirme sonunda olguların Pediatrik Medikal ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalları ile ortak tedavi takipleri yapılmıştır. TABLO 1. St.Jude Children's Research Hospital Evrelemesi. Evre I Evre II Evre III Evre IV Tümör retinada lokalize Tümör glob içerisinde lokalize Ekstraoküler yayılım Uzak metastaz mevcut TABLO 2. Retinoblastomlu Olguların Başlangıç Yakınmaları Yakınma Sayı % Lökokori Gözde büyüme Şaşılık Kızarıklık SONUÇLAR Bu çalışma 38 retinoblastom olgusunu kapsamaktadır. Olguların 21'i (% 55.27) erkek, 17'si (% 44.73) kızdır. En küçük yaş 1 ay, en büyük yaş 84 ay olup, ortalama yaş ± aydır. 32 olgu (% 84.22) unilateral ve 6 olgu ise (%15.78) bilateraldir. Unilateral olgularda ilk başvuru sırasında ortalama yaş 37 ay, bilateral olgularda ise 11 aydır. En sık görülen belirti lökokori olup, daha az sıklıkta gözde büyüme, strabismus ve oküler irritasyona rastlanmıştır (Tablo 2). Opere edilen 26 olguda (% 68.43) histopatolojik tanı konulmuştur. 12 olgu (% 31.57) tanı konulduktan sonra tedaviyi kabul etmemiş, 11 olgu (% 28.97) ise ilk tedaviden sonra takibe gelmemiştir. Bir olguda oküler inflamasyon düşünülmüş ince iğne aspirasyon biyopsisi sonucunda retinoblastom olarak değerlendirilmiş ve enükleasyon yapılmıştır. Olguların evrelere göre dağılımı Tablo 3'te, uygulanan tedavi yöntemleri

9 de Tablo 4'de görülmektedir. Olguların izleme süresi en az 1 ay en fazla 54 ay olup, ortalama takip süresi ± aydır. Bu izleme süresi içerisinde 17 olgunun takibe gelmediği, 7 olgunun da eks olduğu saptanmıştır. 14 olgu ise yaşamaktadır. TABLO-3: Retinoblastomlu Olguların Evrelere Göre Dağılımı. Olgular Sayı % Evre I Evre II Evre III Evre IV TABLO-4: Retinoblastomlu Olgularda Uygulanan Tedavi Yöntemleri Yöntem Sayı % Enükleasyon Enükleasyon+KT * 6 23 Enükleasyon+KT * +RT ** Ekzenterasyon+KT * Ekzenterasyon *** 1 4 * : Kemoterapi ** : Radyoterapi *** : İlk Tedaviden sonra takibe gelmediği için kemoterapi ve radyoterapi ile kombine edilememiştir. TARTIŞMA Retinoblastom çocukluk çağının en sık görülen intraoküler tümörü olmakla birlikte erken tanı ile tedavisi mümkün olup, gecikmiş tanıda mortalitesi yüksek olan bir

10 malignansidir. En sık görülen klinik belirti lökokori olup, daha az sıklıkta strabismus, orbital inflamasyon, hifema ve diğer bulgularla ortaya çıkmaktadır 2,4. Olgularımız % 60 civarında lökokori nedeniyle başvurmuş olup, bu oran diğer serilerle de uyumludur 1,2,4. Ancak gözde büyüme yani proptozis nedeniyle başvuru oranı % olup, bu oran Türkiye'de yayınlanmış en geniş seri olan Arslan ve Günalp'in 500 olguyu kapsayan çalışmalarında bildirdikleri orandan daha büyüktür (% 7.6) 1. Ayrıca yurt dışı serilerde proptozisin çok daha nadir olduğu bildirilmektedir 2. Oftalmoskopik olarak retinoblastomun göz dibinde görülmesi tanı için çoğu kez yeterli olmakla birlikte, tümörün topografik görünümü, ekstraskleral yayılımı ve optik sinir tutulumunun olup olmadığının değerlendirilmesinde, bilgisayarlı tomografi uygulanmaktadır 6. Ayrıca lökokorili bir bebekte oftalmik ultrasonografi ile göz içinde multifokal kitlelerin veya kalsifikasyon içeren bir lezyonun görülmesi, renkli Doppler görüntülemede de, yine göz içinde vasküler bir kitlenin varlığı retinoblastomu düşündürür. Özellikle nükslerin araştırılmasında manyetik rezonans önerilmektedir 7. Bizim çalışmamızda da oftalmoskopi dışında birçok tanı yöntemine tanıda ve takipte başvurulmuştur. Arslan ve Günalp'in serilerinde tüm olgularda ortalama yaşın üç olduğu 1, Rubenfield ve arkadaşlarının çalışmalarında da tek taraflı olgularda ortalama tanı yaşının 24 ay, bilateral olgularda ise 13 ay olduğu bildirilmektedir 8. Bizim olgularımızda da tüm olgularda ortalama yaş 32 ay olup, tek taraflı olgularda ortalama yaş 37 ay iken bilateral olgularda ise 11 aydır. Oftalmoskopik bulgulara dayanan Reese-Ellshworth sınıflandırması oftalmolojide en çok kullanlılan evrelendirme şeklindedir 9. Bu sınıflandırmada tümörün kontrolü ve görmenin korunması amaçlanmıştır, ancak yaşamı göstermemektedir 2. Göz küresinin gerisine uzanan kitleler için standart bir sınıflandırma yoktur. Bu amaçla St.Judge Children's Research Hospital'de bir grup araştırmacı bir sınıflandırma hazırlamış olup bizim olgularımızda da bu sınıflandırma kullanılmıştır 5. Bu sınıflandırmaya göre olgularımız değerlendirildiğinde çoğunun ileri evrede olduğu dikkat çekicidir. Yapılan araştırmalar tümörün sadece göz içinde olduğu olgularda ortalama yaşam süresinin % 90'ının üzerinde olduğunu, ekstraskleral yayılım ve optik sinir tutulumu olan olgularda ise ortalama yaşam süresinin % 40'a indiğini göstermektedir 2,4. Olguların erken tanınıp tedavilerinin ve takiplerinin yapılması ile mortalitenin çok azalacağı aşikardır. Sonuç olarak ülkemizde ve özellikle bölgemizde ailelerin ve pediatristlerin retinoblastom hakkında bilgilendirilmesinin önemi son derece açıktır. Özellikle ilk 3 yaş içerisinde rutin oftalmoskopik muayenenin yapılmasının bu oranları değiştireceğine inanmaktayız. Çalışmamızda tanıları konulan olguların başka merkezlere de gitmesi ile tedavi ve takibe gelmeyen olgu sayısını artırmıştır. Ayrıca bir olgunun birden fazla merkezden görülmesi ve kaydedilmesi nedeniyle gerçek bir insidans çalışmasını yapmayı engellemektedir. KAYNAKLAR 1. Arslan Y, Günalp İ: Retinoblastomun klinik ve tedavi özellikleri. 500 olguda tartışma. Türk Oftalmoloji Derneği XXII.Ulusal

11 Kongresi Bülteni. Doğan ÖK, Okutan S, Özkan F (edler), Ürgüp, Cilt 2, , Donaldson S, Egbert PR: Retinoblastoma. In Principles and practice of Pediatric Oncology. Pizzo PA, Poplack DG (eds), Jb Co, Philadelphia, part four, chap. 25: , Devesa SS: The incidence of retinoblastoma. Am J Ophthalmol, 80: , Murphree AL, Rother C: Retinoblastoma. In Retina, Schacat AP (ed), The CV Mosby Co., St. Louis, Chap. 27: , Pratt CB: Management of malignant solid tumors in children. Pediatr Clin North Am. 19: , Arrig PG, Hedges TR, Char DH: Computed tomography in the diagnosis of retinoblastoma. Br J Ophthalmol, 67: , Haik BG, St Louis L. Smith ME, Ellsworth RM, et al: Computed tomography of MRI in the evaluation of leukocoria. Ophthalmol, 92: , Rubenfield E, Abrhamson Dh. Ellsworth RM. Kitchin FD: Unilateral and bilateral retinoblastoma-correlations between age at diagnosis and stage of ocular disease. Ophthalmol, 93: , Ellsworth RM: The pratical management of retinoblastoma. Trans Am Ophthalmol Soc, 67: , Başka bir merkezde 7 yıl önce sağ retinoblastom nedeniyle enükleasyon yapılan 13 yaşındaki kız hasta kliniğimize hirsutizm, kliteromegali ve ses kalınlaşması yakınmaları ile başvurdu. Pelvik USG de sağ overde 9x7x5 cm boyutlarında kitle saptandı.testesteron düzeyinin artmış ( 17.5pg/ml,N: ), FSH düzeyinin azalmış ( 0 IU/L,N:1.8-18) olduğu. Yapılan laparotomide sağ overde yer yer solid ve kistik komponentleri olan kitle saptandı ve total olarak çıkarıldı. Histopatolojik inceleme Sertoli-Leydig hücreli tümör olarak bildirildi. Retinoblastom hastalarının çoğunda 5 yıl sonra ikincil malignensiler görülmektedir. Sekonder tümörlerden en sık osteogenik sarkomaya rastlanmaktadır. Bunun yanında yumuşak doku

12 tümörleri, lösemiler ve epitelial tümörler görülmektedir. Sekonder malignensilerin yaklaşık % 65 i ışınlanan alanda, kalanı ışın almayan bölgelerde ortaya çıkmaktadır.retinoblastomdan sorumlu proteinlerin (prb, p107, p130) fare testislerinde hücre gelişimi, differansiasyonu ve apoptozisinde potent regülatör oldukları gösterilmiştir. Germ hücre siklusunun kontrolüne katılan ve germ hücre proliferasyonu sırasında hücre siklusunda faza spesifik rolü bulunan bu proteinler hastamızda oluşan sekonder over tümörünün gelişiminde rol almış olabilir. Çocukluk çağında retinoblastoma ve sekonder over tümörlerine oldukça nadir rastlanmaktadır. Literatürde sekonder over tümörü olan 18 hastanın bir tanesinde primer tümör retinoblastom olarak tesbit edilmiştir.