Kalp Yetersizliği: Tanı, Farmakolojik ve Girişimsel Tedaviler

Transkript

1 DERLEME Kalp Yetersizliği: Tanı, Farmakolojik ve Girişimsel Tedaviler Fatih Mehmet UÇAR, a Ahmet TEMİZHAN b a Kardiyoloji Kliniği, Denizli Devlet Hastanesi, Denizli b Kardiyoloji AD, Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi, Karabük Yazışma Adresi/Correspondence: Ahmet TEMİZHAN Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji AD, Karabük, TÜRKİYE temizhan@hotmail.com ÖZET Kalp yetersizliği ventriküllerin doluşunda veya ejeksiyon fraksiyonunda azalmaya yol açan bir çok yapısal ve fonksiyonel hasarın neden olduğu kompleks bir klinik sendromdur. Kalp yetersizliği Dünya genelinde önemli bir morbidite, mortalite nedeni olması yanı sıra sağlık giderlerinde de ciddi artış yapan bir hastalıktır. Kalp yetersizliğinin belirti ve bulguları spesifik olmadığından ve hastalığın erken döneminde fazla belirti vermediğinden ötürü tanısını koymak kolay olmayabilir. Modern ilaç ve cihaz tedavileri sayesinde semptomlar düzelebilmekte, yaşam kaliteleri artabilmekte, hastane başvuruları azalmakta, hastalığın ilerlemesi yavaşlatılabilmekte ve yaşam süresi uzayabilmektedir. Bu yazımızda kalp yetersizliğinin tanı ve tedavisindeki kılavuz bazlı önerileri gözden geçirmeyi amaçladık. Anahtar Kelimeler: Kalp yetersizliği; tanı, ayırıcı; ilaç tedavisi ABSTRACT Heart failure is a complex clinical syndrome that results from any structural or functional impairment of ventricular filling or ejection of blood. It is associated with a high burden of mortality and morbidity, and increasing healthcare costs in across the world. Heart failure can be difficult to diagnose clinically, as many features of the condition are not organ specific, and there may be few clinical features in the early stages of the disease. Modern drug and device treatments have the potential to improve symptoms and quality of life, reduce hospital admission rates, slow the rate of disease progression, and improve survival. The aim of this document is to provide practical, evidence-based guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Key Words: Heart failure; diagnosis, differential; drug therapy Tur ki ye Kli nik le ri J Cardiovasc Surg-Special Topics 2015;7(1):1-13 Copyright 2015 by Türkiye Klinikleri KALP YETERSİZLİĞİNİN TANISI alp yetersizliği (KY) nefes darlığı, halsizlik, yorgunluk gibi tipik semptomların, taşikardi, taşipne, periferik ödem gibi bulguların ve kardiyomegali, üfürüm gibi kalpte yapısal ya da işlevsel anormalliğe ilişkin objektif kanıtların görüldüğü klinik bir sendrom olarak tanımlanabilir. KY tanımlamak için kullanılan temel terminoloji tarihseldir ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (EF) ölçümüne dayanır. Matematiksel olarak, EF atım hacminin (diastol sonu hacimden sistol sonu hacmin çıkarılması) diastol sonu hacmine bölünmesi ile elde edilir. Kalp yetersizliğini düşük EF kalp yetersizliği (DEF-KY) ve korunmuş EF (KEF-KY) kalp yetersizliği olarak ikiye ayırarak değerlendirmek mümkündür. DEF-KY ve KEF- KY sıklık ve morbiditeleri benzerdir. Ancak KEF-KY hastalarının prognozu DEF- 1

2 KY hastalarına göre daha iyidir. 1 DEF-KY, patofizyoloji ve tedavi stratejileri acısından en iyi anlaşılan KY tipidir ve bu yazıda düşük EF kalp yetersizliğinin tanısından bahsedilecektir. BELİRTİ VE BULGULAR Kalp yetersizliği tanısında hastanın tıbbi öyküsünün sorgulanması oldukça önemlidir. İyi bir öykü almak birçok hastalığın tanısında en önemli başlangıç noktasıdır. Kalp yetersizliğinde nefes darlığı, halsizlik, göğüs ağrısı, çarpıntı ve senkop gibi semptomlar görülebilmektedir. Kalp yetersizliğinin birçok bulgusu vücutta su ve sodyum tutulmasından kaynaklanmaktadır. Ödem birçok hastalıkta saptanabileceğinden kalp yetersizliğinde özgüllüğü zayıf bir bulgudur. Nefes darlığı akciğer patolojilerinde sıklıkla karşımıza çıkar ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının en önemli bulgularındandır. Semptomlardan olan halsizlik ve yorgunluk anemi ve tiroid fonksiyon bozukluklarında sıklıkla görülmektedir. KY için daha özgül olan belirtiler (ortopne, paroksismal nokturnal dispne) özellikle hafif belirtileri olan hastalarda daha az sıklıkta görülür ve bu yüzden de duyarlılığı düşüktür. 2 Ayırıcı tanıdaki hastalıkların çokluğu sebebiyle anamnez ve fizik muayene kalp yetersizliği tanısı konulmasında oldukça önemlidir. Kardiyovasküler hastalık geçmişi özellikle sorgulanmalıdır. Hipertansiyon, diyabet, kroner arter hastalığı, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik vasküler hastalıklar ve inme öyküsü olan hastalarda kalp yetersizliği görülme olasılığı artmaktadır. Kalp yetersizliği ile ilişkili tıbbi öyküsü olmayanlarda kalp yetersizliği oldukça nadir görülmektedir. Belirti ve bulgular hastanın tedaviye yanıtının değerlendirilmesinde oldukça önem taşımaktadır. Tedaviye rağmen belirtilerin devam etmesi genellikle ek tedaviye ihtiyaç duyulduğunu gösterir. Belirtilerin kötüleşmesi durumunda ise tıbbi dikkat artmalı, hastanın klinik durumu tekrardan değerlendirilmelidir. Bununla birlikte KY semptomları ile hastalığın ciddiyeti arasında zayıf bir ilişki vardır. Semptomlar tedaviden sonra devam ediyorsa prognozla daha yakından ilişkilidir. Bu durumda KY nin ağırlık derecesini sınıflandırmada ve tedavinin etkilerini izlemekte semptomatik değerlendirme kullanılabilir. Mortaliteyi azalttığı gösterilen anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEİ), anjiyotensin reseptör blokerleri, beta blokerler ve aldosteron antagonistleri gibi ilaçların semptomlarla yakından ilişkisi yoktur. Bu ilaçlar kullanılırken semptom göz önüne alınmayarak hastalara tolere edebilecekleri optimal doz uygulanır. KY tanısında fizik muayene oldukça önemlidir. Dikkatli bir incelemede elde edilebilecek önemli ipuçlarını Tablo 1 de görebilirsiniz. 3 Kalp yetersizliğinin ağırlık derecesi sınıflandırılırken çoğu zaman (New York Kalp Birliği) NYHA fonksiyonel sınıflandırması kullanılır. NYHA sınıflamasında (Tablo 2) semptomlar ve egzersiz kapasitesi temel alınmaktadır. 4 Miyokard infarktüsü tablosundaki hastalarda ise, KY nin ağırlık derecesini değerlendiren diğer iki sınıflandırma olan Killip ve Forrester sınıflandırmalarına başvurulmaktadır (Tablo 3, 4). Killip sınıflandırmasında miyokard infarktüsü sonrası klinik bulgular temel alınmaktadır. 5 Forrester sınıflandırmasında ise yine miyokard sonrasında klinik bulgular ile ek olarak hemodinamik özellikler temel alınmaktadır. 6 ELEKTROKARDİYOGRAM EKG, sinoatriyal hastalık, atriyoventriküler blok veya anormal intraventriküler ileti gibi, kalp ritmini ve elektriksel iletiyi gösterir. AF için hız kontrolü ve antikoagulasyon, bradikardi için pacing veya LBBB si olan hastalar için kardiyak resenkronizasyon tedavilerinde EKG yol göstericidir. Sol ventrikül hipertrofisinin kanıtlarını ya da Q dalgalarını göstererek KY etiyolojisine yönelik bilgi sağlayabilir. KY akut olarak karşımıza çıkan ve tamamen normal EKG si olan hastalarda çok nadirdir (yaklaşık <%2). 7 KY hastalarında çoğunlukla EKG de patolojik bulgu saptanmaktadır. Normal EKG ise KY tansısında uzaklaştırmaktadır. Yapılan bir çalışmada DEF-KY Genel Nabız Kan basıncı Sıvı durumu Akciğerler Kalp TABLO 1: Fizik incelemede önemli ip uçları. Uyanıklık Beslenme durumu Kilo Hız Dolgunluk Düzen Sistolik Diastolik Nabız basıncı Juguler venöz basınç Periferik ödem (ayak bilekleri ve sakrum), Hepatomegali ve asit Ral Plevral efüzyon Kalbin apeksinin yer değiştirmesi Gallop ritmi, üçüncü kalp sesi duyulması Kapak işlev bozukluğunu düşündüren üfürümler 2

3 TABLO 2: NYHA fonksiyonel sınıflaması. Sınıf I Sınıf II Sınıf III Sınıf IV Fiziksel hareket kısıtlanması yok. Olağan fiziksel etkinlik beklenenin üzerinde halsizlik, çarpıntı ya da dispneye yol açıyor. Hafif hareket kısıtlanması var. Dinlenme halinde rahat, ancak olağan fiziksel etkinlik halsizlik, çarpıntı ya da dispneye yol açıyor. Belirgin hareket kısıtlanması var. Dinlenme halinde rahat, ancak olağan düzeyin altında fiziksel etkinlik halsizlik, çarpıntı ya da dispneye yol açıyor. Rahatsızlık duymadan herhangi bir fiziksel etkinliği sürdüremiyor. Dinlenme sırasında semptomlar var. Herhangi bir fiziksel aktivite yapılması durumunda rahatsızlık artıyor. TABLO 3: Killip sınıflaması. Evre-1 Evre-2 Evre-3 Evre-4 Kalp yetersizliği yok Kalp yetersizliği Raller, S3 gallop ve pulmoner venöz hipertansiyon varlığı tanısal ölçütlerdir Şiddetli kalp yetersizliği Bütün akciğer alanlarında rallerle açık pulmoner ödem Kardiyojenik şok Hipotansiyon (SKB <90 mmhg) ve oliguri, siyanoz ve terleme gibi periferik vazokonstriksiyon bulguları olan hastalarda EKG de anormal bulgu saptanmasının sensitivitesi %94, spesivitesi %61 olarak saptanmıştır. 7 GÖĞÜS RADYOGRAMI Kalp yetersizliğinde akciğer radyografisi tanısal incelemelerin temel bileşenlerinden biridir (Tablo 5). En faydalı olduğu yer, hastanın belirti ve bulgularını açıklayacak alternatif akciğer kaynaklı nedenlerin ortaya çıkarılmasıdır. Ayrıca, KY hastalarında pulmoner venöz konjesyon veya ödemi gösterebilir. Ülkemizde aile hekimlileri ve dahiliye hekimleri tarafından kalp yetmezliği belirti ve bulguları olan hastalarda tanının düşünülmesinde ve kardiyoloji hekimine hastanın yönlendirilmesinde oldukça faydalı ve kolay ulaşılabilen bir tetkiktir. Belirgin sol ventrikül işlev bozukluğunun göğüs radyografisinde kardiyomegali olmadan da bulunabileceği akılda tutulmalıdır. Yapılan bir metaanalizde göğüs radyogramının kalp yetersizliği tanısında spesivitesinin %76-83 arasında değiştiği gözlenmiş ancak sensitivitesinin düşük olduğu saptanmıştır (%67-68). 8 EKOKARDİYOGRAM 1 Normal perfüzyon ve pulmoner kapiler kama basıncı 2 Yetersiz perfüzyon ve düşük PCWP (hipovolemi) 3 Neredeyse normal perfüzyon ve yüksek PCWP (pulmoner ödem) 4 Yetersiz perfüzyon ve yüksek PCWP (kardiyojenik şok) Ekokardiyogram ile sol/sağ ventrikul sistolik işlev, diastolik işlev, kapak yapıları ve işlevleri, perikardiyal patolojiler, mekanik MI komplikasyonları, senkronizasyon bozuklukları, pulmoner arter basıncı noninvaziv değerlendirilebilir. 9 DEF-KY yapılan temel klinik çalışmalara genellikle EF %35-40 olan hastalar dahil edilmiştir ve günümüzde etkinliği kanıtlanmış tedavilerin sadece bu grup hastalarda etkin olduğu gösterilmiştir. EF nun normal sınırlarda olmasına rağmen KY semptom ve bulgularının bulunduğu klinik tabloya ise KEF-KY adı verilmektedir. KAF-KY hastalarında EF genellikle normal sınırlarda kabul edilen %50 nin üzerindedir. EF değeri %40-50 arasındaki hastalar bir gri alanı temsil etmektedir ve büyük olasılıkla birincil olarak hafif sistolik işlev bozukluğuna sahiptirler. Yetersiz transtorasik görüntü (obezite, ventilatör tedavisi), komplike kapak hastaları, protez kapaklar, endokardit şüphesi, doğumsal kalp hastalığı durumlarında veya alternatif bir yöntemin mevcut veya uygulanabilir olmadığında KY tanısında transözefagial ekokardiyografi kullanılabilir. Egzersiz stres ekokardiyografi miyokard canlılığının değerlendirilmesinde ve düşük EF düşük gradiyentli aort darlığının değerlendirilmesinde kullanılabilir. Diastolik stres testi ise DEF- KY tanısında gelişmekte olan bir yöntemdir. LABORATUVAR TESTLERİ TABLO 4: Forrester sınıflaması. Standart biyokimyasal (sodyum, potasyum, kreatinin ve hesaplanmış glomerul filtrasyon hızı) ve hematolojik (hemoglobin, hematokrit, ferritin, lokositler ve trombositler) testler, özellikle renin-anjiyotensin-aldosteron blokajının güvenle başlanabileceğinin belirlenmesi (böbrek işlevleri 3

4 TABLO 5: Yaygın akciğer radyografi anormallikleri. Anormallik Kardiyomegali Ventriküler hipertrofi Normal akciğer bulguları Pulmoner venöz konjesyon İnterstisyel odem Plevral efuzyon Kerley B çizgileri Aşırı havalanma görülen akciğer alanlar Pulmoner enfeksiyon Pulmoner infiltrasyon Nedenler Sol ventrikül, sağ ventrikül, atriyumlarda dilatasyon,perikardiyal efuzyon Hipertansiyon, aort stenozu, hipertrofik kardiyomiyopati Pulmoner konjesyon olasılığı düşük Sol ventrikül dolum basıncı artışı Sol ventrikül dolum basıncı artışı Dolum basıncı artışları, bilateral ise KY olasılığı yüksek Pulmoner enfeksiyon, cerrahi girişim ya da habis efüzyon Lenfatik basınç artışı Amfizem ya da pulmoner emboli Pnomoni,pulmoner konjesyona bağlı ikincil olgu olabilir Sistemik hastalık ve potasyum), aneminin (KY yi taklit edebilir veya şiddetlendirebilir) saptanması ve sağlayacakları diğer faydalı bilgiler açısından mutlaka gereklidir. Tiroit-stimulan hormonun (thyrotropin) ölçülmesi, tiroit bozuklukları KY şiddetini arttıracağından veya hipertiroidide olduğu gibi yüksek debili KY ne neden olabileceğinden dolayı önemlidir. Tedavi sonrası izlemde de kan parametreleri önem taşımaktadır. Özellikle renin angiotensin sistem blokerleri başlandığında ve doz titrasyonu yapıldığında serum elektrolit takipleri yakından izlenmelidir. Su, sodyum dengesini ya da böbrek işlevlerini etkileyen bir ilaç başlandığında veya dozu değiştirildiğinde (diüretikler, NSAİD) biyokimyasal izlem önem taşır. NATRİURETİK PEPTİTLER Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (AKC) 2012 yılı kılavuzunda serum BNP ve NT-proBNP ölçümlerinin özellikle KY tanısının dışlanmasında kullanılması önerilmiştir. Bununla birlikte KY tanısının dışlanmasında kullanılması önerilen serum BNP ve NT-proBNP eşik değerlerinde değişiklikler yapılmıştır. Buna göre akut semptomlarla başvuran hastalarda BNP için tanıyı dışlayıcı eşik değeri 100 pg/ml, NT-proBNP için ise 300 pg/ml kabul edilmiştir. Akut semptomlarla başvurmayan olgular için ise tanıyı dışlayıcı eşik değerleri BNP icin 35 pg/ml, NT-proBNP icin ise 125 pg/ml olarak belirtilmiştir. 10 Özellikle BNP ve NT-proBNP tahlillerine sahip laboratuar imkanı olan merkezlerde KY tanısında kullanımı oldukça faydalıdır. Ülkemizde aile hekimleri ve acil servis hekimleri tarafından istemi yapılamayan ancak dahiliye hekimleri tarafından istemi yapılabilen BNP ve NT-proBNP nin kullanımının yaygınlaşması ile beraber, belirti ve bulgularla desteklenen hastalarda KY tanısının daha kolay konulması mümkündür. DEF-KY hastalarında tedavinin natriuretik peptid düzeyine göre titre edilmesi ile tüm nedenlere bağlı mortalitede önemli azalma sağlandığı ancak tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış oranlarında değişiklik olmadığı bildirilmiştir. Natriuretik peptid rehberliğinde tedavi titrasyonunun yalnızca standart tedavi ile yeteri kadar yanıt alınamamış DEF-KY hastalarına sınırlandırılması önerilmektedir. 11 Yapılan bir metaanlizde BNP nin EKG den daha fazla tanıya yardımcı olduğu saptanmış 0,32 (%95 CI 0,12-0,87) ve BNP ve NT-pro BNP arasında belirgin farklılık olmadığı gözlenmiştir. 8 DİĞER TETKİKLER Kardiyak manyetik rezonans (KMR) tetkiki miyokardiyal iskemi ve canlılık değerlendirmesinde kullanılmaktadır. Hacimlerin, kütlenin ve duvar hareketlerinin değerlendirilmesinde doğruluk ve tekrar edilebilirlik acılarından altın standart olarak kabul edilmektedir. KMR iyi görüntü sağladığında ekokardiyografi ile tanı konulamayan hastalarda iyi bir alternatiftir. Her merkezde ulaşılabilir olmayışı, metalik implant bulunan hastalarda uygulanamaması ve maliyetinin yüksek olması bu tetkikin en önemli kısıtlılıklarını oluşturmaktadır. Tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi; KY tanısında koroner arter hastalığından şüphelenildiği durumlarda iskemi ve canlılığın değerlendirilmesinde kullanışlı olabilen bir tetkiktir. Koroner anjiyografi; angina pektoris veya kardiyak arrest öyküsü olan hastalarda, eğer hasta koroner revaskularizasyon için uygunsa düşünülmelidir. İnvaziv olmayan yöntemlerde miyokardiyal canlılık tespit edilmişse ve EF azalmışsa kalp yetersizliğinde koroner anjiyografi yapılması önerilmektedir. 4

5 Kalp yetersizliği tanısının konulabilmesi için; tipik KY semptomlarının (istirahatte veya egzersizde nefes darlığı, halsizlik, yorulma, ayak bileğinde şişlik) yanı sıra tipik KY bulgularından (taşikardi, taşipne, ral, plevral efüzyon, BVD, periferik ödem, hepatomegali) ve istirahat halinde yapısal veya fonksiyonel objektif kardiyak anormalliklerden (kardiyomegali, S3, üfürümler, anormal EKO, natriüretik peptid yüksekliği) olması gerekir. Kardiyoloji hekimlerinin de ekokardiyografi ile saptadıkları EF ölçümü ile sadece bir ön tanı yapabilecekleri unutulmamalıdır. Hastanın anamnez,fizik muayene ve laboratuar tetkikleri ile bir bütün olarak değerlendirerek ön tanının desteklenmesi gerekmektedir. Bu sayede kalp yetersizliğinde prognostik bir değerlendirme de yapılabilmektedir. FARMAKOLOJİK TEDAVİ Kalp yetersizliğinde (KY) tedavinin 3 temel amacı bulunmaktadır. Semptomları azaltmak, hastaneye yatışları azaltmak ve ölümü engellemek. Etkin farmakolojik tedavi ile bu amaçlara yeterince olmasa da ulaşılmaktadır. Bugüne kadar mortaliteyi azalttığı gösterilen ilaçlar; renin angiotensin sistem blokerleri (angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri-acei, angiotensin reseptör blokerleri-arb), beta blokerler ve mineralokortikoid reseptör antagonistleridir (MRA). Kalp yetersizliğinde mortaliteyi azalttığı gösterilen bir diğer ilaç hidralazin/isosorbid dinitrat kombinasyonudur. Ancak bu ilacın çalışmaları sadece siyah ırk üzerinde yapıldığı için bu yazıda bahsedilmeyecektir. Öncelikli bu ilaçların yanı sıra mortalteyi azaltmasa da morbiditeyi azaltan diüretikler, ivabradin ve digoxin de kalp yetersizliği tedavisinde sıkça kullanılmaktadır. Hem Avrupa hem de Amerika kap yetersizliği tedavi kılavuzlarında nörohumoral blokaj yapan ACEİ/ ARB, beta bloker ve MRA nın ejeksiyon fraksiyonu (EF) düşük kalp yetersizliği hastalarındaki güçlü verilerinden ötürü her hastada kullanılması gerektiğini vurgulamıştır. ANGİOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ KY de istenmeyen kompansatuvar cevapların birçoğunun altında yatan neden angiotensin II dir. Dolayısıyla bu peptidin düzeylerinin azaltılması hastalığın gidişatında birçok yararlı etkiye sahiptir. ACEİ angiotensin II nin neden olduğu vazokonstriksiyonu ortadan kaldırır, su ve tuz tutulumunu azaltırlar. Doku angiotensin II düzeylerindeki azalma ile sempatik aktivitede de azalır. Sonuçta kalp ve vasküler dokuların uzun süreli yeniden şekillenmesi azalır. Bu etkiler ACEİ nin morbidite ve mortalite yi azaltıcı etkilerinin temelini oluşturur. Daha önce ACEİ enarapril ile yapılan randomize kontrollü CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) 12 ve SOLVD (Studies of Left Ventricular Disfunction) 13 çalışmalarında orta ciddi ve semptomatik kalp yetmezliklerinde mortalitenin azaldığı gösterilmiştir. CONSENSUS çalışmasında göreceli risk azalması (RRR) %27 bulunurken, SOLVD-Treatment çalışmasında %16 olarak bulunmuştur. Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) 2012 tedavi kılavuzunda EF %40 olan tüm hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları ve erken ölüm riskini azaltmak için, bir beta blokere ek olarak bir ACEİ önermektedir (Sınıf I, kanıt A). 14 Amerikan Kalp Cemiyeti (AHA) 2013 kılavuz tavsiyesi ise KY de ve düşük sol ventrikül EF durumunda geçmişte veya halihazırda semptomları olan hastalarda, kontrendikasyon olmadıkça tavsiye edilmektedir. Ayrıca kronik oral tedavi almakta olan (ACEİ/ ARB, BB tedavi) ve KY nin semptomatik kötüleşmesi ile yatması gereken hastalarda hemodinamik instabilite veya kontrendikasyon yoksa ACEİ/ARB ve BB ile tedaviye devam edilmelidir denilmektedir. 15 ANGİOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ ACEİ benzer şekilde, ancak farklı yolla angiotensin reseptör blokajı yaparak etki gösterirler. Genel olarak ARB ler ACEİ ni tolere edemeyen hastalara önerilmektedirler. ACEİ renin angiotensin sistem blokeri olarak halen ilk tercih ilaç grubudur. 16 ARB ler ile ilgili daha önce valsartan ile Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) 17 ve kandesartan ile CHARM-added 18 adlı 2 büyük randomize kontrollü çalışma yapılmıştır. Kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışların Val-Heft çalışmasında %24, CHARM-Added çalışmasında %17 oranında azaldığı, kardiyovasküler nedenlere bağlı ölümün ise CHARM-Added çalışmasında %16 oranında azaldığı gösterilmiştir. Losartan ile yapılan HEAAL 19 çalışmasında ise günlük 150 mg losartan ın günlük 50 mg losartana göre daha üstün olduğunu göstermiştir. Bu çalışma ve daha önce ACEİ olan lizinopril ile yapılan ATLAS 20 çalışmaları göstermiştir ki hem ACEİ hem de ARB ilaç dozlarının maksimum dozda etkinlikleri daha fazladır. ESC 2012 tedavi kılavuzunda EF %40 olan ve öksürük nedeniyle bir ACEİ tolere edemeyen hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları ve erken ölüm riskini azaltmak için ARB önerilir. [hastalar aynı zamanda bir BB ve bir MRA kullanmalıdır]. (Sınıf I, Kanıt A) 14 ACEİ 5

6 ve BB içeren optimal tedaviye rağmen semptomatik olan EF değeri %40 ın altındaki kalp yetersizliği hastalarında tedaviye ARB eklenmesi mortalite yararı olmadığı gerekçesi ile artık önerilmemektedir. AHA 2013 tavsiyesi ise ACEİ intoleransı bulunan, sol ventrikül EF si düşük ve KY nin geçmişte ve halihazırda semptomları olan tüm hastalara ARB önerilmesidir. 15 ACEİ ve ARB ler başlanmadan önce hastaların böbrek fonksiyonları ve serum elektrolitleri kontrol edilmelidir. Serum kreatinin <2,5 mg/dl olan ve serum potasyum normal sınırlarda olan hastalarda başlanmalıdır.tedavi başlandıktan 1 ile 2 hafta sonra böbrek işlevi ve serum elektrolitleri kontrol edilmelidir. Tedaviye başlandıktan 2 ile 4 hafta sonra doz artırmak düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonu bozulan ya da hiperpotasemi gelişen hastalarda doz artırımında dikkatli olunmalıdır. Kreatinin düzeyinde başlangıca göre %50 ye kadar artış ya da mutlak konsantrasyonun 265 μmol/l (yaklaşık 3,0 mg/dl) düzeyine çıkması kabul edilebilir. Kreatinin 265 μmol/l (yaklaşık 3 mg/dl) düzeyinin üzerine çıkar; ancak 310 μmol/l (yaklaşık 3,5 mg/dl) düzeyinin altında kalırsa, ACEİ dozunu yarıya indirin ve kan biyokimyasını yakından izleyin. Kreatinin 310 μmol/l (yaklaşık 3,5 mg/dl) düzeyine çıkar ya da daha fazla yükselirse ACEİ tedavisini derhal kesin ve kan biyokimyasını yakından izleyin denilmektedir. Potasyum 5,5 mmol/l düzeyinin üzerine çıkarsa ACEİ dozunu yarıya indirin ve kan biyokimyasını yakından izleyin. Potasyum 6,0 mmol/l düzeyinin üzerine çıkarsa ACEİ tedavisini derhal kesin ve kan biyokimyasını yakından izleyin denilmektedir. BETA BLOKERLER Negatif inotropik etkiye sahip beta blokerlerin kalp yetersizliğinde mortaliteyi azaltmaları şaşırtıcı bulunmaktadır. KY hastasında kompansasyon için gelişen doğal katekolamin artışının miyokard ve hemodinamik faktörler üzerine olumsuz etkilerinin saptanması bu şaşırtıcı durumu anlaşılır kılmaktadır. Kalp yetersizliğinde sempatik sistemin aşırı aktivasyonunu gideren beta blokerlerin, ayrıca aşırı aktive olan RAS ve endotelin gibi nörohümoral sistemleri baskıladıkları gösterilmiştir. 24 Bu inhibisyonun faydalı etkileri onların negatif inotropik etkilerinden daha ağırlıklıdır. ACEİ ne kıyasla BB ile daha fazla randomize kontrollü çalışma yapılmıştır. BB ile yapılan üç büyük çalışmada CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) ve MERITHF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) orta-şiddetli semptomatik kalp yetersizliği olan yaklaşık 9000 hasta beta bloker (bisoprolol, carvedilol ve metoprolol succinat) ve plaseboya randomize edilmiştir Bu çalışmaların sonucunda beta-bloker tedavisi 1 yıllık mortaliteyi %34 ve hastaneye yatışları %28-36 arasında azalttığı gösterilmiştir. Düşük ve korunmuş EF li yaşlı KY hastalarında yapılan SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) çalışmasında nebivolol ile tedavi, ölüm veya kardiyovaskuler nedenlerle hastane yatış birincil sonlanım noktalarında %14 relatif risk azalması sağlanmıştır. 28 Kalp yetersizliği hastalarında BB kullanımını inceleyen bir meta analizinde, uygulanan BB dozundan çok kalp hızında sağlanan azalmanın kardiyovaskuler olay gelişimini engellediği görülmüştür. 29 Düşük EF li kalp yetersizliği ve AF si olan hastaların değerlendirildiği bir çalışmada beta bloker tedavi ile sinüs ritmindeki hastaların takibinde mortalitede azalma sağlanırken AF si olan hastalarda fark saptanmamıştır. 30 Nebivolol ile yapılan başka bir çalışmada düşük EF ve AF si olan yaşlı hastalarda nebivolol grubunda fayda gösterilememiştir.bu durumun AF si olan hastalarda iskemik kalp hastalığının daha az görüldüğü, sinüs ritminde olanlara göre hız kontrolünün yeterli sağlanamadığı, beta bloker tedavilerin sinüs nodunda daha etkin oldukları bu nedenle AF si olan hastalarda etkinliklerinin daha düşük olduğu gibi sebeplere bağlı olduğu düşünülmüştür. 31 BB lerin AF si ve KY liği olan hastalarda kullanımına dair şüpheler olmakla beraber yapılan çalışmalar randomize kontrollü çalışma olmadıkları için kılavuzlara bu endişe yansımamıştır. Bununla beraber kalp yetersizliği olan atriyal fibrilasyonlu hastalarda yapılan katı hız kontrolü ile yumuşak hız kontrolünü karşılaştıran büyük bir çalışmada, katı hız kontrolü ile istenmeyen olay sıklığı daha fazla izlenmiştir. AF si olan hastalarda atrial katkının azlığı ve yeterli ventrikül doluşunun sağlanması için kalp hızının daha yüksek olması gerektiği vurgulanmıştır. 32 ESC 2012 Tedavi Klavuzunda EF %40 olan tüm hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları ve erken ölüm riskini azaltmak için, bir ACEİ (veya ACEİ tolere edilemiyorsa ARB ye) ek olarak bir beta-bloker (Bisoprolol, karvedilol, metoprolol hemisüksinat, nebivolol)önerilir. (Klas I,Kanıt A) AHA tavsiyesi geçmişte veya halihazırda düşük EF ve KY nin semptomları olan tüm hastalarda kontrendike olmadıkça kanıtlanmış 3 beta-blokör den birisi (Bisoprolol, karvedilol, metoprolol hemisüksinat) tavsiye edilmektedir. 15 6

7 Beta-adrenerjik blokajın erken döneminde sol ventrikul ejeksiyon fraksiyonunun azaldığı gösterilmiş, dört hafta içinde bu durumun düzeldiği ve EF nin giderek arttığı tespit edilmiştir. Bu nedenle BB tedavisine küçük dozlarla başlanmalıdır. BB ler önerilen küçük dozlarda başlandıktan sonra doz yükseltmek amaçlı 2 ile 4 hafta arasında doktor başvurması hastalara önerilmektedir.bu görüşmelerin herhangi birisinde hastada semptomatik hipotansiyon ya da aşırı bradikardi (HR <50/dk.) varsa doz artırılmamalıdır.bu etkiler yoksa ilaç dozları her görüşmede her ilacın kanıtlanmış en yüksek dozuna ulaşılana kadar tedavi dozu 2 katına çıkartılmalıdır. Kalp yetersizliği ağrılaşan hastalarda mümkünse tedavinin devam edilmesi, genellikle de daha düşük dozda devam edilmesi önerilmektedir. Kalp yetersizliğinde BB ilaçların mortaliteyi azatlığını gösteren daha fazla çalışma bulunmaktadır. Çalışmalar BB ilaçların EF değerlerinde daha fazla iyileşme sağladığını göstermişlerdir. Ek olarak betablokerler antiiskemik ajanlardır, olasılıkla ani kardiyak ölüm riskini azaltmada ACEİ ne göre daha etkilidirler. ACEİ ise sol ventrikül yeniden şekillenmesi üzerine ılımlı etkiye sahiptirler. Beta blokerlerin bu üstünlüğüne rağmen bu tedavilerin birbirlerini tamamlayıcı olduğu ve düşük EF-KY tanısı konduktan sonra mümkün olan en kısa sürede bir betabloker ve bir ACEİ tedavisinin başlatılmasına ilişkin görüş birliği bulunmaktadır. Hastalarda beta bloker tedavi eklenmeden ACEİ dozunun maksimum düzeye çıkartılması önerilmemektedir. Düşük dozda ACEİ kullanan hastaların tedavilerine beta bloker eklenmesi semptomları ve hastalarda ölüm riskini ACEİ doz artırılmasına göre daha çok azalttığı gösterilmiştir. 20,33 Bu nedenle düşük doz her iki ilacın beraber başlanıp, her iki ilaç için maximum dozlara önerilen şekilde ulaşmak en uygun tedavi rejimidir denilebilir. MİNERALOKORTİKOİD RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Tubulusların distal bölümünde etki gösteren ve aldosteronun etkilerini kompetetif inhibisyonla azaltan diüretik grubu ilaçlardır. Aldosteron antagonistlerinin kalp yetersizliğindeki yararının mekanizması kesin olarak bilinmemektedir ancak kalp yetersizliğinde aldosteron seviyesinde ve minerolokortikoid reseptör ekspresyonunda artış olduğu bilinmektedir. ACEİ ve ARB tedavileri kısa dönemde aldosteron düzeyini suprese etseler de bu etki uzun dönem tedavide devam etmemektedir. RALES 34 çalışmasında ACEİ, diüretik ve digoksin kullanan sol ventrikül EF< %35 ve şiddetli KY hastalar 25 mg spiranolakton ve plaseboya randomize edilmiştir. Sprinolaktonun iki yıllık mortalite riskini %30, kalp yetersizliği kötüleşmesine bağlı hastaneye yatışları %35 oranında azalttığı gösterilmiştir. EPHESUS 35 çalışmasında ise akut miyokard infarktüsünün günlerinde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan hastalar eplerenon ve plaseboya randomize edilmiştir. Mortalite riskini %15 oranında azalttığı gösterilmiştir yılında yayınlanan Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS HF) 36 çalışmasında eplerenonun sol ventrikül disfonksiyonu olup sınıf 2 semptomları olan hastalardaki etkinliği araştırılmıştır. Çalışma ortalama 21 aylık takip sonrası erken sonlandırılmış ve bu hastalarda eplerenon ile tedavi ölüm veya KY ile ilişkili hastane yatışlarında %27 relatif risk azalması sağlamıştır. Bu çalışmada vurgulanması gereken diğer iki çalışmaya göre fonksiyonel durumu daha iyi olan hastalarda eplerenonun fayda göstermesidir. Bu çalışmalarda kullanılan MRA ilaç dozlarının nörohümoral blokaj yapıcı dozlarda olduğu ve bu ilaçların diüretik etkilerinin çok daha yüksek dozlarda ortaya çıktığı bilinmelidir. ESC 2012 tedavi kılavuzunda bir ACEİ (veya ACEİ tolere edilemiyorsa ARB) ve bir BB tedavisine rağmen belirtileri devam eden (NHYA sınıf II-IV) ve EF %35 olan tüm hastalara, KY nedeniyle hastaneye yatışları ve erken ölüm riskini azaltmak için, bir MRA önerilir. (Klas I, Kanıt A) 14 AHA 2013 önerisi ise MRA, orta-ciddi semptomları olan ve SVEF si düşük hastalarda ACEİ ve BB ilave edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyonlarının yakın takip edilmesi vurgulanmaktadır.başlangıç için serum kreatinin seviyesi erkeklerde 2,5 mg/dl nin kadınlarda 2,0 mg/dl nin altı ve serum potasyum 5 meq altı olması gerekmektedir. 15 Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve serum elektrolitleri kontrol edilmelidir.serum kreatinin >220 μmol/l (yaklaşık 2,5 mg/dl) olan veya serum potasyum >5,0 mmol/l olan hastalarda tedaviye başlanmamalıdır. Tedaviye başlandıktan 1 ile 4 hafta sonra böbrek işlevi ve serum elektrolitleri yeniden kontrol edilmelidir. Dört ile 8 hafta sonra doz yükseltmeyi düşünmek önerilir. Böbrek işlevi kötüleşmişse ya da hiperpotasemi varsa ilaç dozu yükseltilmemelidir. Dozu yükselttikten 1 ile 4 hafta sonra böbrek işlevi ya da serum elektrolitleri yeniden kontrol edilmelidir.potasyum 5,5 mmol/l düzeyinin üzerine çıkarsa spironolakton ya da eplerenon dozunu yarıya indirmek, Potasyum 6,0 mmol/l düzeyinin üzerine çıkarsa spironolakton ya da eplerenon tedavisini derhal kesmek ve kan biyokimyasını yakından izlemek önerilmektedir. Kreatinin 220 7

8 μmol/l (yaklaşık 2,5 mg/dl) düzeyinin üzerine çıkarsa spironolakton ya da eplerenon dozunu yarıya indirmek, kreatinin 310 μmol/l (yaklaşık 3,5 mg/dl) düzeyinin üzerine çıkarsa spironolakton ya da eplerenon tedavisini derhal kesmek ve kan biyokimyasını yakından izlemek önerilmektedir. İdame dozuna geçildikten 1, 2, 3 ve 6 ay sonra, daha sonra da 6 ayda bir böbrek işlevini ve serum elektrolitlerini kontrol etmek önerilmektedir. İVABRADİN İvabradin sinus nodunda If kanallarını bloke eden bir ilaçtır. Bu ilacın bilinen tek farmakolojik etkisi sinüs ritmindeki hastalarda kalp hızının azaltılmasıdır. 37 Daha önce yapılan çalışmalarda kalp hızı artışı ile kardiyovasküler ve total mortalite arasında önemli ilişki saptanmıştır. 38,39 İvabradin ile yapılan SHIFT (The Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) 40 çalışmasında diğer kalp yetersizliği ilaçlarına ek olarak tedaviye eklenen ivabradin ile plasebo karşılaştırılmış birincil birleşik sonlanım noktaları olan kardiyovaskuler ölüm ve KY nedenli hastaneye yatışlar %18 azalmıştır. Ancak birincil sonlanımda elde edilen başarı KY nedeniyle hastaneye yatışların azalmasından (%26 relatif risk azalması) gelmektedir. Kardiyovasküler ölümde azalma olmamıştır. BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUaTion of the Ifinhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction) 40 çalışmasında ise ivabradin tedavisi ile ölüm, miyokart enfaktüsü veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış oranlarında plaseboya göre farklılık saptanmamıştır. Buna karşın ivabradin tedavisinin iyi tolere edildiği gösterilmiştir. ESC 2012 tedavi kılavuzuna göre EF %35 ve sinüs ritminde olan, kalp hızı >70 vuru/dk nın üstünde kalan, kanıtlanmış dozda (ya da tolere edilebilen maksimum dozda) BB, ACEİ (veya ARB) ve bir MRA (ya da ARB) tedavisine rağmen belirtileri devam eden (NHYA sınıf II- IV) hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları azaltmak için düşünülmelidir. (sınıf IIa,Kanıt B) EF %35 ve sinüs ritminde olan, kalp hızı >70 vuru/dk ve BB tedavisini tolere edemeyen hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları azaltmak için düşünülebilir. Hastalar ayrıca bir ACEİ (veya ARB) ve bir MRA (ya da ARB) almalıdır (sınıf IIb, Kanıt C). 14 ESC tedavi kılavuzunda önerilen ivabradin AHA tedavi kılavuzu önerileri arasında yer almamaktadır. DİGOXİN Kardiyak glikozidlerden en sık kullanılan digoxindir. Absorbe olarak kana geçtikten sonra santral sinir sistemi dahil bütün dokulara iyi bir şekilde dağılır. Na/K ATPaz enzimini (sodyum pompası) inhibe ederek pozitif inotrop etki oluşturur. Küçük miktarda doğrudan diüretik etki oluşturdukları gösterilmiştir. 41 Sol ventrikül EF <%40 ve sinüs ritmindeki kalp yetersizliği olan hastalarda digoksin kullanımı ile ilgili bir tek geniş prospektif çalışma olan DIG (Digitalis Investigation Group) 42 çalışmasında, hastalar bir diuretik ve ACEİ ek olarak, plasebo veya digoksin gruplarına randomize edilmiştir. Mortalite üzerine olumlu etkisi saptanmamıştır. Ancak kötüleşen KY nedeniyle hastane başvurularında tedavi başlangıcından sonra ortalama üç yıl içerisinde %28 relatif risk azalması sağlamıştır. Bu nedenle kılavuzlarda hastaneye yatışları engellemek amaçlı kullanımı yer almaktadır. ESC 2012 tedavi kılavuzunda EF %45 ve sinüs ritminde olan ve bir BB i tolere edemeyen hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları azaltmak için düşünülebilir (kalp hızı 70 vuru/dk olan hastalarda ivabradin bir alternatiftir). Hastalar ayrıca bir ACEİ (ya da ARB) ve bir MRA (ya da ARB) almalıdır (sınıf IIb, Kanıt B). EF %45 ve bir BB, ACEİ (ya da ARB) ve MRA (ya da ARB) tedavisine rağmen belirtileri devam eden (NHYA sınıf II-IV) hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları azaltmak için düşünülebilir. (sınıf IIb, Kanıt B). 14 AHA 2013 önerisinde ise semptomları olan ve düşük SVEF si olan hastalarda hospitalizasyonu azaltmak için digoxin daha yüksek bir sınıf ile önerilmiştir.(sınıf IIA) 15 ESC ve AHA önerilerinde farklı endikasyonlarda olan digoxin kalp yetersizliği hastalarında morbiditeyi azaltıcı etkisi klinik kullanımında oldukça önemlidir. Mortalite azaltıcı etkisinin olmadığı yapılan sadece bir çalışmada gösterilmiş ve bu sonuç ek çalışmalarla desteklenmemiştir. HİDRALAZİN VE İSOSORBİD DİNİTRAT KOMBİNASYONU (H-ISDN) Vazodilatatör etkinlik gösteren ilaç kombinasyonudur. Kalp yetersizliğinde ACEİ ve BB kullanımından önce H- ISDN ile yapılmış 2 çalışma bulunmaktadır (V-HeFT-I ve A-HeFT). 43,44 Yalnızca erkeklerin dahil edildiği, H- ISDN kombinasyonunun plasebo ile karşılaştırıldığı, küçük çaplı olan bu çalışmalarda mortalitede sınırlı bir azalma sağlandığı gösterilmiştir. Daha sonra yapılan V- HeFT-II 45 çalışmasında ise ACEİ, BB ve MRA ya eklenen H-ISDN nin Afrikalı-Amerikalı erkeklerde morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. ESC 2012 kılavuzunda EF %45 ve dilate sol ventrikül (ya da EF %35) olan hastalarda bir ACEİ ya da ARB nin her ikisi de tolere edilemezse, KY nedeniyle hastaneye yatışları ve erken ölüm riskini azaltmak için, alternatif olarak düşünülebilir denilmektedir. Hastalar ayrıca 8

9 bir BB ve bir MRA almalıdır (Sınıf IIB, Kanıt B). EF %45 ve genişlemiş sol ventrikül (ya da EF %35) olan BB, ACEİ (ya da ARB) ve MRA (ya da ARB) tedavisine rağmen belirtileri devam eden (NHYA sınıf II-IV) hastalarda, KY nedeniyle hastaneye yatışları ve erken ölüm riskini azaltmak için düşünülebilir denilmiştir (Sınıf IIB, Kanıt B). 14 AHA 2013 kılavuzunda ise dirençli semptomları olan azalmış EF si olan hastalarda ACEİ ve BB tedavi ye H-ISDN kombinasyonu eklenmesi önerilmektedir (Sınıf IIA). 15 DİÜRETİKLER Diüretikler tübulusların spesifik bölgelerine etki ederek KY de sodyum ve klorid reabsorbsiyonunu inhibe ederek sodyum retansiyonunu engeller.bumetanid, furosemid ve torsemid henle kulpuna etki eden diüretiklerdir (Kulp-diüretikleri). Tiyazidler, metolazon ve potasyumtutucu (spironolakton gibi) ajanlar ise tübulusların distal bölümünde etki yapmaktadırlar.kalp yetersizliğindeki etki mekanizmaları, su ve tuz atılımını sağlayarak ventriküler preload u (önyük) azaltmalarıdır. Kulp diüretikler, filtre olan sodyumun ekskresyonunu %20-25 e kadar artırarak serbest su klirensi yükseltir, etkinlikleri renal fonksiyonlar ciddi derecede bozulana kadar devam eder. Bu nedenle Kulp diüretikleri KY hastalarının çoğunluğunda tercih edilen diüretiklerdir. Tiyazid diüretikler ise serbest su klirensini daha az artırırlar ve hafif sıvı retansiyonu olan hipertansif KY hastalarında tercih edilebilir.bu hasta grubunda daha sürekli antihipertansif etki gösterirler. Diüretiklerle ilgili mortalite ve morbidite çalışması yapılmamıştır. Mortaliteyi azalttığı gösterilemeyen bu ilaç grubunun kalp yetersizliği hastalarında semptomatik tedavide en başarılı ilaç grubu olduğu söylenebilir. Akıllı kullanıldığında bu ilaçlar tedavinin vazgeçilmez parçalarıdır ESC klavuzunda konjesyon belirti ve bulguları olan hastalarda, EF ne olursa olsun, önerilirler AHA tavsiyesi; Sıvı retansiyonunun bulguları olan EF si düşük ve KY nin geçmişte veya halihazırda semptomları olan hastalarda diüretikler ve tuz kısıtlaması endikedir. KY ile yatırılan ve anlamlı sıvı yüklenmesinin bulguları olan hastalar İV. kulp-diüretikleri ile tedavi edilmelidir.klinik değerlendirme ile klinik konjesyonun bulguları yeterli azalmamışsa diüretik rejimi artırılmalıdır (yüksek doz). 15 ANGİOTENSİN RESEPTÖR NEPRİLİSİN BLOKERLERİ (ARNI) Kronik kalp yetersizliği tedavisinde son yıllardaki en önemli gelişme Angiotensin Reseptör Neprilisin Blokerleri (ARNI) ile elde edilmiştir. ARNI yeni bir ilaç grubudur. Temelindeki mantık renin angiotensin sistem blokajının yanı sıra natriüretik peptidlerin yıkımının azaltılmasıdır. Natriüretik peptidlerin yıkımını azaltılması neprisilin inhibisyonu ile sağlanmaktadır. 46,47 İlk denemeler omapatrilat ile yapılmıştır. Omapatrilat neprilisin inhibisyonu yanı sıra renin angiotensin sistemini ACEİ ile sağlayan bir ajandır. 48,49 Bu ajan düşük EF KY hastalarında kullanıldığında mortalite ve morbidete azalma eğilimi sağlamıştır. 48 Ancak ancak angioödem gelişimdeki artış nedeniyle bırakılmıştır LCZ696 ise neprilisin inhibisyonu ile eşzamanlı renin angiotensin sistemini ARB ile sağlayan ilk ARNI grubu ajandır. 46,50 LCZ696 bir tuz kompleksidir. İki aktif parçası vardır; neprilisin inhibitorü LBQ657 ya metabolize olan sacubitril (ön ilaç) ve valsartan (1:1 molar oranda). Neprilisin atrial ve beyin natriuretic peptidlerin, bradikininin ve adrenomedullinin yıkımından sorumludur ve inhibisyonu sonucu bu endojen vasoaktif peptidlerin düzeyi artar Bu artış nörohormonal aşırı aktivasyonu engeller.vazokonstriksiyon, tuz tutulumu ve kalpteki anormal yeniden şekillenme azalır. 54 Yapılan çalışmalarda Valsartan ve sacubitril kombinasyonunun bu ilaçların tek başlarına kullanımına göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. 55 PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) 46 çalışmasında, düşük EF KY hastaları optimal tedaviye ilave olarak LCZ696 ve enalaprile randomize edilmiştir. Çalışmaya fonksiyonel kapasitesi NYHA II/III/IV ve EF %40 olan KY hastaları dahil edilmiştir. Birincil sonlanım noktaları kardiyovasküler ölüm ve KY nedenli hastaneye yatış toplamı olarak belirlenmekle birlikte çalışma KV ölüm açısından fark olup olmadığını da ortaya koyacak güçte planlanmıştır. Çalışmada LCZ696 grubundaki hastalarda belirgin yarar görülmesi nedeniyle erken sonlandırılmıştır. Ortalama 27 aylık takipte, birincil sonlanım LCZ696 grubunda %20 daha düşük bulunmuştur. LCZ696 grubunda tüm nedenli ölümlerde %16 azalma, KV ölümlerde %20 azalma ve hastaneye yatışta %21 azalma saptanmıştır. Anjiyodem gelişiminde bir artış olmamıştır. Uzun zaman sonra kronik kalp yetersizliği hastalarında sağlanan bu mortalite azalmasının yakın gelecekteki kılavuzlara yansıması beklenmektedir. CİHAZ TEDAVİSİ İMPLANTE EDİLEBİLEN KARDİYOVERTER-DEFİBRİLATOR (ICD) Kalp yetersizliği (KY) hastalarının yaklaşık yarısında ölüm beklenmedik ve aniden ortaya çıkmaktadır ve bu ölümlerin önemli kısmından ventriküler artimiler so- 9

10 rumlu tutulmaktadır. ICD, kalp hastalarında hayatı tehdit edici bir ritim problemi çıktığında şok verip normal ritmi sağlayan bir cihazdır. Bu nedenle ICD kalp yetersizliği hastalarında ventriküler artimilerden dolayı meydana gelen ölümlerin azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Bu konuda yapılmış çalışmalardan iki tanesi ön plana çıkmaktadır. SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) çalışmasında daha öncesinde semptomatik ventriküler aritmisi olmayan iskemik ve non iskemik KY olan hastalar anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ve beta bloker tedavisine ek olarak plasebo, amiodaron ve ICD ye randomize edilmiştir. Bu tedaviler içerisinde ICD mortalitede %23 luk rölatif risk azalması sağlamıştır. 56 MADIT-II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II) çalışmasında ejeksiyon fraksiyonu (EF) %30 olan hastalar anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ve beta blokerden oluşan geleneksel tedavi ve geleneksel tedaviye eklenen ICD gruplarına randomize edilmiş. Bu çalışmada da ICD kullanımı mortalitede %31 lik bir rölatif risk azalması sağlamıştır. 57 Avrupa Kardiyoloji Derneği 2012 kalp yetersizliği tedavi kılavuzunda ikincil korumada ICD tedavisi, fonksiyonel durumu iyi, >1 yıl sağ kalım beklenen ve hemodinamik bozukluğa yol açan ventriküler aritmisi olan hastalarda ani ölüm riskini azaltmak için sınıf I endikasyonla önerilmektedir. Birincil korumada, fonksiyonel durumu iyi, 1 yıldan fazla sağ kalım beklenen, 3 aydan beri optimal medikal tedavi (OMT) almasına rağmen EF %35 ve semptomatik (NHYA II-III) KY olan hastalarda ani ölüm riskini azaltmak için sınıf I endikasyonla ICD önerilir. 58 Amerikan Kardiyoloji Derneği nin 2013 yılında güncellenen kalp yetersizliği kılavuzunda ICD, kardiyak arrest, ventriküler fibrilasyon, veya hemodinamik bozuklukla seyreden ventriküer taşikardi hikayesi olan düşük EF li hastalarda ikincil korunma için sınıf I endikasyonla önerilmektedir. Birincil korumada; İskemik kardiyomiyopati hastalarında post-mi en az 40. günde, EF %30, OMT ye rağmen NYHA fonksiyonel kapasitesi sınıf I olanlar ve EF<%35 ve fonksiyonel kapasitesi II-III olan hastalarda ICD sınıf I endikasyonla önerilmiştir. Non-iskemik kardiyomiyopatide ise EF %30, OMT ile NYHA II veya III olan hastalarda ICD sınıf I endikasyonla önerilmektedir. 59 KARDİYAK RESENKRONİZASYON TEDAVİSİ (CRT) Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin (KRT) amacı kalp odacıklarına kalp pili yerleştirerek KY olan hastalarda sol ventrikul etkinliğini artırmaktır. Bu amaçla tanımlanmış üç tip senkronizasyon bozukluğunun (atriyoventriküler, interventriküler ve intraventriküler) düzeltilmesi hedeflenir. COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure) 60 ve CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure Study) 61 orta ve ciddi semptomatik (NHYA III ve IV) KY hastalarında yapılmış randomize kontrollü KRT çalışmalarıdır. Bu çalışmalarda KRT ile ölüm ve KY nedenli hastane başvurularında azalma elde edilmiştir. Mortalite azalması defibrilatörsüz KRT ile de görülmüştür. Pacemaker KRT ile COMPANİON çalışmasında mortalitede %24, CARE-HF çalışmasında ise %36 rölatif risk azalması gözlenmiştir. 61,62 Bu bulgular senkronizasyon bozukluğunun kalp yetersizliğinde doğru bir tedavi hedefi olduğunu desteklemiştir. MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) 63 ve RAFT (Resynchronization/Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial) 64 çalışmaları ise fonksiyonel sınıfı daha iyi olan grupta yapılmıştır. MADIT- CRT çalışmasında optimal tedaviye ek olarak ICD veya KRT-Defibrilator (KRT-D) kollarına randomize edilmişlerdir.gruplar arasında mortalite oranları açısından anlamlı fark saptanmaz iken kalp yetersizliği ile ilgili olay görülme sıklığında KRT-D ile %41 azalma sağlanmıştır. RAFT çalışmasında ise KRT-D tedavisi ile ölüm ve kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış oranlarında %25 rölatif risk azalması sağlanmış, tüm nedenlere bağlı mortalitede ise %25 azalma tespit edilmiştir. Avrupa Kardiyoloji Derneği 2012 Kılavuzu KRT tedavisini; 1 yılın üzerinde yaşam süresi beklenen, sinüs ritminde, EF si düşük KY hastalarında NYHA fonksiyonel sınıfa göre önermiştir. Buna göre EF %35, fonksiyonel sınıfı III veya ambulatuar IV olan hastalara sol dal bloğu varlığında (LBBB) QRS süresi 120 ise sınıf I endikasyonla, LBBB yokluğunda QRS süresi 150 ms ise sınıf IIa endikasyonla KRT önerilmektedir. Fonksiyonel sınıfı II olan hastalarda EF %30 olma şartı aranır. Bu hastalarda LBBB olanlarda QRS süresi 130 ms ise sınıf I endikasyonla, LBBB olmayanlarda QRS süresi 150 ms ise sınıf IIa endikasyonla KRT önerilmektedir. 58 Amerikan Kardiyoloji Derneği nin 2013 yılında güncellenen kap yetersizliği kılavuzunda EF %35, NYHA fonksiyonel sınıfı II-IV, sinüs ritminde, QRS süresi 150 msn olan hastalarda KRT sınıf I endikasyonla önerilmektedir. QRS süresi msn aralığında ise sınıf IIa endikasyon ile KRT önerilmektedir. LBBB yokluğunda ise fonksiyonel sınıfın III veya IV olma şartı aranmaktadır (sınıf IIa)

11 Sağ dal bloklu, interventriküler ileti gecikmesi olan ve atriyal fibrilasyonlu (AF) hastalarda KRT kullanımıyla ilgili uzlaşı daha azdır. AF si olan hastalarda yapılmış MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathies) 65 çalışmasında KRT nin faydası gösterilememiştir. Aslında RAFT çalışması haricinde AF de faydalı etkinliğin görüldüğü çalışma bulunmamaktadır. 66 Bu nedenle Avrupa kılavuzunda sınıf IIb endikasyonla önerilmektedir. Amerikan kılavuzunda ise sinüs ritmindeki hastalarda KRT için istenen kriterleri sağlıyorsa AF varlığında AV nod ablasyonu ya da farmakolojik tedaviyle hız kontrolü %100 e yakın sağlanabiliyorsa KRT önerilmektedir (sınıf IIa). 1. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J 2012;33(14): Davie AP, Francis CM, Caruana L, Sutherland GR, McMurray JJ. Assessing diagnosis in heart failure: which features are any use? QJM 1997;90(5): Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med 2001;345(8): AHA medical/scientific statement revisions to classification of functional capacity and objective assessment of patients with diseases of the heart. Circulation 1994;90(1): Killip T 3rd, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967;20(4): Forrester JS, Diamond GA, Swan HJ. Correlative classification of clinical and hemodynamic function after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1977;39(2): Davie AP, Francis CM, Love MP, Caruana L, Starkey IR, Shaw TR, et al. Value of the electrocardiogram in identifying heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. BMJ 1996;312(7025): Mant J, Doust J, Roalfe A, Barton P, Cowie MR, Glasziou P, et al. Systematic review and individual patient data meta-analysis of diagnosis of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in primary care. Health Technol Assess 2009;13(32):1-207, iii. 9. Paterson DI, OMeara E, Chow BJ, Ukkonen H, Beanlands RS. Recent advances in cardiac imaging for patients with heart failure. Curr Opin Cardiol 2011;26(2): McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task KAYNAKLAR Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33(14): Krum H, Jelinek MV, Stewart S, Sindone A, Atherton JJ; National Heart Foundation of Australia; Cardiac Society of Australia and New Zealand update to National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand Guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia, Med J Aust 2011;194(8): Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23): Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325(5): McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14(8): Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62(16):e Maggioni AP1, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensinconverting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002;40(8): Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345(23): McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-convertingenzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362(9386): Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H, Komajda M, Martinez FA, et al; HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus lowdose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374 (9704): Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999;100(23): Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311(13): Fowler MB. Cardiac adrenoceptors in the failing heart: effect of intervention. Eur Heart J 1990;11 Suppl A: Imperato-McGinley J, Gautier T, Ehlers K, Zullo MA, Goldstein DS, Vaughan ED Jr. Reversibility of catecholamine-induced dilated cardiomyopathy in a child with a pheochromocytoma. N Engl J Med 1987;316(13): Andersson B, Blomström-Lundqvist C, Hedner T, Waagstein F. Exercise hemodynamics and myocardial metabolism during long-term beta-adrenergic blockade in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;18(4):