PERİANAL VE ANAL KANAL KANSERLERİ

Transkript

1 38 PERİANAL VE ANAL KANAL KANSERLERİ Dr. Uğur SUNGURTEKİN Anal bölge kanserleri nadir görülen kanser türü olarak bilinmekte ise de görülme sıklığı dönemiyle karşılaştırıldığında döneminde erkeklerde 1.6 kat, kadınlarda ise 1.5 kat arttığı epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir yılında ise ABD de 2020 si erkek, 3050 si kadın olmak üzere toplam 5070 yeni anal kanser olgusunun saptanması tahmin edilmekte olup, bu sayı sindirim sistemi kanserlerinin %1.9 unu oluşturmaktadır. Bu hastalık nedeniyle ölüm sayısının ise 680 olması beklenmektedir. Anal kanal tümörleri kadınlarda daha fazla görülmekte iken (3:2), Perianal bölge tümörleri erkeklerde daha sık görülür (4:1). Ancak her iki cins gurubunda da başvuru yaşları arasındadır. ABD de bu bölge tümörlerinin homoseksüel erkeklerde genel erkek nüfusuna oranla kat daha fazla görüldüğü bilinmektedir. 2,3 Bunda İnsan İmmun Yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte homoseksüel erkeklerin özellikle risk altında oldukları öteden beri bilinmektedir. Bu hastalık grubu ile karşılaşma olasılığı olan Pratisyen, Genel Cerrah, Dahiliye, Gastroenteroloji, Radyasyon onkolojisi, Medikal onkoloji, ve Dermatoloji hekimlerinin bilgi yetersizliği ve tanı ve tedavide yeterli özeni gösterememelerinden dolayı hastalık genellikle geç tanınmakta, bu durum ise hastaların tedavisini güçleştirmektedir. ANATOMİ Anal kanal küçük olmakla beraber, embriyolojik, histolojik, anatomik ve karakteristikleri açısından farklılıklar gösterir. Bu bölgenin malign lezyonlarını bildiren çoğu raporda malignitenin yerleşim yerinin tanımlanmasında kişilere göre değişen farklılıkların bulunduğu görülmüştür. Bu karışıklığın üstesinden gelebilmek için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Amerikan Birleşik Kanser Komitesi (AJCC) bu bölge için kabul gören ortak bir tanımlama getirmişlerdir. 4,5 Buna göre anal kanal kalın barsağın terminal 639

2 640 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri kısmı olup anorektal halkanın üst yüzeyinden başlar pelvik tabandan geçerek anüste sonlanan kısmıdır. Aşağı kısım dentate çizgi den (mukokutanöz bileşke) başlar ve anal girime kadar uzanır. Burası esas olarak cerrahi anal kanaldır. Perianal deri (anal sınır) kıl gibi deri eklerinin görüldüğü kısım olarak tanımlanır, dış sınır konusunda tam bir fikir birliği olmasa da çoğu yazarlar anal girimden itibaren lateral ve distal yönde 5-6 cm lik uzanımı kabul etmektedir. 6-8 Rektum kısmında barsağın standart silindirik epitel yapısı bulunmakta iken anal kanaldan itibaren ilk kısım stratifiye skuamöz epitel tabakası, daha dış kısımları ise normal deri tabakası ile örtülüdür. Linea dentata nın (Dişli çizgi) yukarısındaki ilk 0-12 mm lik kısmı Transizyonel zone veya geçiş bölgesi olarak bilinir (Şekil 1). Burasının varlığı dolayısıyladır ki immatür metaplazik doku rektumdan yukarıya doğru uzanır ve dentate çizginin 6-8 cm proksimalinde bile intraanal Skuamöz Hücreli Kanser (SCC) bulunabilir. Bu bölgenin diğer bir özelliği de İnsan Papilloma Virüs (HPV Tip 16) infeksiyonuna karşı duyarlı olmasıdır. Linea Dentata nın lenfatik drenajı superior rektal lenfatikler yolu ile inferior mezenterik, lateral de iliak lenf bezlerine olurken, bu çizginin altında drenaj primer olarak inguinal lenf bezlerine olup aynı zamanda inferior ve superior rektal lenf bezlerine de olmaktadır (Şekil 2). Bazı yazarlar ise bu bölge hastalıklarıyla uğraşan tüm hekimlik dallarının ortak olarak kullanabileceği ve basit bir tanımlama önermişlerdir. Bu sınıflamada bölge kolayca tanımlanabilen 3 kısma bölünmüştür (Şekil 3). Bunlar 1-Anal Kanal Lezyonları: Kalçaların hafifçe ayrılmasına rağmen görülemeyen veya tam olarak görülemeyen kısmın lezyonları, 2-Perianal Lezyonlar: Kalçaların hafifçe çekilmesi sonrası tam olarak görülebilen ve anal girimin çevresindeki 5 cm yarıçaplı kısmı içeren lezyonlar, 3-Perine Deri Lezyonları: Anal girimin 5 cm yarıçaplı alanın dışında kalan kısımda görülen lezyonlardır. 9 PATOLOJİK TERMİNOLOJİ Anüs ve perinenin premalign lezyonlarının patoloji hekimlerince bildirilen sonuç raporları sıklıkla tedavi eden hekimlerde kavram karışıklığına neden olmaktadır. Örneğin: İnsitu skuamöz hücreli kanser (CIS), anal intraepitelial neoplazi (AIN), Skuamöz intraepitelial lezyon Şekil 1. Anal kanal anatomisi

3 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri 641 İnguinal lenf bezlerine yayılım Şekil 2. Rektumda lenf bezlerine drenajın yönü. I: Üst ve orta rektumda lenfatik drenaj, II: Alt rektumda lenfatik drenaj Şekil 3. I-III: İntraanal(Anal kanal) lezyon, IV: Anal girim lezyon, V: Perine lezyonu (SIL) ve Bowen hastalığı tanılarının hepsi de aynı hastalığı tanımlamak için kullanılmış olabilir. Bunun önüne geçilmesi amacıyla kabul edilen Dünya Sağlık Örgütü (WHO) anal karsinomun güncel sınıflamasında; kloakojenik, transizyonel, keratinize ve bazaloid tanımları ortadan kaldırmış olup tüm alt guruplar tek bir jenerik başlık altında skuamöz hücreli karsi- nom başlığı altında toplanmıştır. 4 Uygulama kılavuzlarındaki bu değişikliğin nedeni hem kloakojenik (bazen değişimli olarak bazaloid olarak tanımlanan) hem de transizyonel tümörlerin artık non-keratinize tümörler olarak kabul edilmesidir. Anal kanalın daha proksimalinde yerleşmiş skuamöz kanserler büyük oranda non-keratinize ve daha az diferansiye,

4 642 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri buna karşın anal kanalın distalinde yerleşenler ise keratinize ve iyi diferansiye olmaktadırlar. 9 Bununla beraber günümüzde gerek keratinize gerekse non-keratinize tümörlerin benzer doğal seyir ve prognoza sahip olduğu kabul edilmektedir. Perianal tümörler deri eklerinin (ter bezleri vs.) bulunmasıyla anal kanal tümörlerinden ayrılabilir. Ancak skuamöz hücreli kanserin her iki tarafını da tutabilmesinden dolayı ayırım her zaman mümkün olamamaktadır. ETİYOLOJİ VE PATOGENEZ Geçmişte hemoroid, anal fissür gibi benign durumların neden olduğu kronik irritasyonun ve iltihabi barsak hastalıklarının hastalığın gelişmesinde etken olduğu düşünülmekte iken son on yıldaki çalışmaların ışığı altında bu görüş değişmiştir. Bugün hastalığın etiyolojisinde kronik yüksek risk genotipli İnsan Papilloma Virüs (HPV) infeksiyonu, Aynı anda farklı HPV tipleriyle infeksiyonun bulunması, Servikal displazi veya kanser, HIV pozitifliğinin varlığı, düşük CD4 sayısı, sigara kullanımı, anal ilişki ve solid organ naklini takiben immunosupresyon kullanımının rol oynadığı kabul edilmektedir. HPV sık görülen, seksüel geçişle yayılan, hızla yok olabilen olguların sadece %1 inde genital siğilleri oluşturan bir DNA papovirüstür. Anal kanser olgularının %85-90 ında pozitif olarak bulunmuştur. HPV nin 80 nin üzerinde farklı tipi saptanmış olup en azından 23 tanesinin anogenital mukozayı enfekte edebildiği gösterilmiştir. 10 Her biri farklı alt tip farklı oranda malignite potansiyeline sahiptir. Düşük riskli HPV alt tipleri sadece düşük dereceli dispazilerde görülürken yüksek riskli olan HPV alt tiplerine (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 53, 56, 58, 59, 68) sıklıkla yüksek dereceli displazilerde rastlanır. Tip 16 ve 18 ise anal kanser için yapılan epidemiyolojik çalışmalarda en sık rastlanan tiplerdir. HPV Tip 16 ve 18 DNA varlığına üst anal kanserli hastalarda daha fazla, alt anal kanserli hastalarda ise daha az rastlanmaktadır. Bu bulgu keratin bulunmaması ile HPV bulunması arasındaki ilişkiyi destekler niteliktedir. Çünkü üst anal kanal kanserleri non-keratinize tiptir. Bu nedenle HPV Tip 16 ve 18 in anal kanalın hemen üstündeki transizyonel bölgeye afinitesi olduğu ortaya konmuştur. Bu bölge embriyolojik ve histolojik olarak serviksteki transizyonel bölge ile benzerlikler göstermektedir. 11,12 Solid organ nakli sonrası immunosupresyon alan kişiler başka bölgelerde olduğu gibi anal kanal açısından da yüksek kanser riskine sahiptirler. Görülme riski erkeklerde kadınlara oranla daha yüksektir. Örneğin böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda bu risk normal popülasyona göre 100 kat daha fazladır. Siklosporin ve Kortizonun buna neden olduğu öne sürülmüştür. Farklı çalışmalarda sigara içiminin anal kanser gelişmesinde bir risk olduğu gösterilmiş olup sigara içiminin kesilmesiyle birlikte bu risk azalmaktadır. Toplum taramalarında anal kanserin hiç evlenmemiş, heteroseksüel ve anal ilişkide bulunan erkeklerde kadınlara oranla daha fazla olduğu, kadınlarda Chlamydia Trachomatis ve Herpes Simplex Virüs 2 infeksiyonunun da eşlik ettiği gösterilmiştir Genital siğillerin varlığı sıklıkla anal kanserle birliktedir. Anal ilişkinin kendisi anal skuamöz hücreli kanser için artmış bir risk taşımamaktadır. Bununla birlikte HPV pozitifliği ile birlikte olan kanser ilişkisinin HIV pozitifliği nedeniyle olup olmadığının ayrılması her zaman mümkün olamamaktadır. Çünkü HIV pozitif olan bir kişi büyük bir olasılıkla HPV nin bir veya birkaç fenotipi ile enfekte olduğu ve HPV-kaynaklı skuamöz intraepitelial lezyonların (HSIL) bu hastalarda daha fazla görüldüğü bilinmektedir. Lezyonların ortaya çıkması CD4 sayısı düştükçe daha fazla olmaktadır. HIV pozitif olan hastalarda yüksek derecede aktif antiretroviral tedavi (HAART) başlanması, non-hodgkin lenfoma ve Kaposi sarkomu gibi malignitelerde azalma göstermesine rağmen anal kanser sıklığında bir azalma yapamamıştır. Bunun HIV

5 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri 643 pozitif olan hastaların etkili tedavi yöntemleri nedeniyle daha uzun yaşamaları, dolayısı ile HPV enfeksiyonlarına daha fazla maruz kalmaları nedeniyle olabileceği de öne sürülmüştür. Etiyolojide rol oynayan faktörler Tablo 1 de gösterilmiştir Günümüzde mevcut olan kanıtlar anal karsinoma etyolojisinde çevresel faktörler, HPV enfeksiyonu, immün durum ve supressif genler arasında karşılıklı etkileşmelerin sonrası ortaya çıkmış olduğunu düşündürmektedir. rektiğinde biyopsi alınmalıdır. Tüm HIV pozitif hastaların takiplerinde, servikal veya vulva displazisi veya kanseri bulunan olgularda ve transplant alıcılarında tarama önerilmektedir. HIV pozitif olanlarda yılda bir, heteroseksüel ilişkisi olanlarda ise 2-3 yılda bir yapılmasının maliyet-etkinlik açısından uygun olduğu bildirilmiştir. Literatürde yaşam şansını artırdığı veya sonuçları iyileştirdiği düşüncesini kanıtlayacak herhangi bir randomize ve kohort çalışma yapılmamıştır. Tablo 1. Anal Skuamöz Hücreli Karsinom için risk faktörleri Alt genital traktusta malignite hikayesinin varlığı (özellikle HSIL, Kanser)* HIV seropozitifliği CD4 sayısının düşüklüğü İmmunosupresyon (Özellikle solid organ allograft varlığı ve siklosporin tedavisi) Aşırı sigara kullanımı Farklı HPV genotipleriyle enfekte olma Yüksek riskli HPV genotipi ile kronik infeksiyon varlığı Radyasyona maruz kalma * Anal HPV infeksiyonu olan kadınlar uterus ve serviks HPV infeksiyonu açısından yüksek risk gurubunda olduğundan dolayı anal lezyonlar saptandığında serviks taraması da yapılmalıdır. HIV: İnsan immün yetmezlik virüsü; HPV: İnsan papilloma virüsü; HSIL: Yüksek dereceli skuamöz intraepitelial lezyon. TARAMA Bölgenin lezyonlarının servikal kanserlerle benzerlikler göstermesi dolayısı ile servikal kanserdekine benzer tarama testlerinin (Pap smear testi) yapılabilirliği düşüncesini ortaya atmıştır. Test, küçük serum fizyolojik veya su ile ıslatılmış bir fırçanın anal girimden ve anal kanaldan hafifçe bastırılması ve çevrilmesi ile alınan döküntü hücre materyalinin lam üzerine alınıp standart Papanicolaou tespiti yapılmasına ve incelenmesine dayanır. Sensitivitesi %50-95 arasında olup HIV-pozitif hastalarda daha yüksektir Hücresel olarak anormal bir durumun saptanması durumunda şüpheli alanlar %3-5 lik asetik asit uygulanmasını takiben tercihan büyütmeli anoskop ile incelenmeli ge- KLİNİK GÖRÜNÜM VE EVRELEME Hastaların çoğunda başvuru nedeni rektal kanamadır. Kanama nedeninin sıklıkla hemoroid olabileceği düşünülmesinden dolayı tanıda gecikme söz konusudur. Diğer bulgular rektal ağrı ve/veya rektumda kitle hissinin bulunmasıdır. Olguların yaklaşık %30 unda mevcuttur. %20 olguda ise başvuru anında anamnezde şikâyet saptanmaz. Semptomların süresinin prognostik önemi yoktur. Akıntı, inkontinans, barsak alışkanlıklarında değişiklik, pelvik ağrı, vajenden gaz ve gaita gelmesi ilerlemiş lezyon varlığını düşündüren şikâyetlerdir. Tenesmus ve ağrılı defekasyon sfinkter mekanizmasındaki tutulumu gösteren bir bulgudur. Hastalıkta

6 644 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri hekime başvuru genellikle geç olup başvuru anındaki tümör büyüklüğü 3-4 cm arasındadır. Nadiren hasta diğer bulgular çıkmadan inguinal bölgede kitle şikâyeti ile de başvurabilir. 13,14 Bu primer tümörün diğer bulgulara neden olmaksızın metastaz yapmasının bir belirtisidir. Bazen tümör rastlantısal olarak patolojiye gönderilen hemoroidektomi piyeslerinin incelenmesi esnasında rastlantısal olarak konabilir. Prognoz primer anal karsinomun büyüklüğü, bölgesel lenf bezlerine ve ekstrapelvik bölgelere yayılmasıyla ilişkilidir. 2 cm den büyük olmayan ve kemoradyoterapi ile tedavi edilen tümörlerde 5 yıllık yaşam şansı yaklaşık %80 iken, büyüklüğün 5 cm veya üstünde olduğu ve aynı tedaviyi alan olgularda bu oran %50 ye inmektedir. Başvuru anında lenf bezlerine metastaz oranı farklılık göstermekle beraber %10-40 arasındadır. Her ne kadar lenf bezi tutulumunun tümörün T evresi ile ilişkili olduğunu belirten raporlar varsa da diğer çalışmalar bu görüşü desteklememektedir. Anal kanser nedeniyle abdominoperineal rezeksiyon (APR) uygulanan hastalarda metastaz saptanan lenf bezlerinin büyüklüğünün 0,5 cm nin altında olması rutin USG, BT ve PET tetkikinin yapılmasının lenf bezlerinin tutulumu açısından değerlendirmede yeterli olmayacağını düşündürmektedir. 9,15-17 Anal karsinom tümörlerinin %60-70 i başlangıçta I ve II. Evre olarak evrelendirilmektedir. Eş zamanlı inguinal lenf bezi metastazı sıklığı ise %6.4 tür. Kolon ve rektumun aksine Dukes evreleme sisteminin kullanılması uygun değildir. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Amerikan Birleşik Kanser Komitesi (AJCC) nin kabul ettiği TNM sınıflaması yaygın olarak kullanılmaktadır. 4,5 Günümüzde kullanılan TNM sınıflaması Tablo 2 de gösterilmektedir. Anal karsinomun evrelemesi için dikkatli muayenenin yanı sıra, anestezi altında muayene, Endoanal ultrasonografi (EAUS), Bilgisayarlı Tomografi ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRI) tetkiklerinin kullanılması gereklidir. Elde edilen verilerin ışığında alınan biyopsilerin patolojik inceleme sonuçları tedaviyi yönlendirmede yardımcıdır. Hastanın öncesinde radyoterapi ve/veya kemoterapi alması durumunda 8 hafta sonra tedavinin sonuçlarının değerlendirilmesi amacıyla yeniden evrelendirme yapılması gerekecektir. PERİANAL BÖLGE KANSERLERİ Anal İntraepitelial Neoplazi (AIN) AIN nin servikal intraepitelial neoplazi (CIN) ile birçok ortak yönleri mevut olup anal skuamöz hücreli karsinomun öncü lezyonu olarak kabul edilmektedir. Lezyonların sınıflandırılması da servikal lezyonların değerlendirilmesine benzer şekilde yapılmaktadır. Yüksek dereceli skuamöz intraepitelial lezyon (LSİL) ve düşük dereceli skuamöz intraepitelial lezyon (HSIL) olmak üzere iki tipi mevcuttur. 9,18 Eski olup artık klinisyenler arasında karışıklıklara neden olduğu için artık kullanılması önerilmeyen Anal Karsinoma İnsitu veya Bowen hastalığı deyimleri bugün için HSIL sinonimi olarak kabul edilmektedir. AIN deyimi ilk kez 1986 da Fenger ve Nielsen tarafından tanımlanmıştır. LSİL Evre 1 AIN hastalığını, HSIL ise Evre 2 ve 3 AIN hastalığını tanımlamak için kullanılır. LSİL gelişiminden HPV 6 ve HPV 11; HSIL gelişimden ise HPV 16 ve HPV18 alt tiplerinin sorumlu olduğu kabul edilmektedir. Paget hastalığının aksine AIN diğer tümörlerle birlikte olmadığından dolayı viseral malignite araştırılması için yoğunlaşılmamalıdır. LSIL de koilositler, yüzeysel ve intermediate hücreler görülürken binükleasyon sık rastlanan bir bulgudur. HSIL de ise anormal skuamöz hücreler intermediate veya skuamöz metaplastik tiptedir. Nukleusler tipik olarak yoğun kromatin içerir. HIV negatif kişilerde tedavi edilmeyen perianal AIN nin doğal seyri tam olarak bilinmemektedir. HSIL bir kez oluştuktan sonra kişinin HIV negatif olmasına rağmen nadiren geriler, HIV pozitif kişilerde seyir daha kötüdür. HIV pozitif homoseksüel erkeklerde

7 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri 645 Tablo 2. Anal Kanal ve Perianal Bölge kanserlerinde TNM evrelemesi 73 ANAL KANAL Primer Tümör T1 Tümör çapı 2 cm ya da daha az T2 Tümör çapı 2-5 cm T3 Tümör çapı 5 cm den büyük T4 Tümör komşu organ invazyonu yapmış invazyon yapmış (kıkırdak, kas, kemik) TX Primer karsinom tanımlanmamış Bölgesel Lenf Bezleri N1 Perirektal lenf bezlerine metastaz N2 Tek taraflı internal iliak veya inguinal lenf bezlerine metastaz N3 Tek taraflı perirektal ve inguinal lenf bezlerine veya iki taraflı internal iliak veya İki taraflı inguinal lenf bezlerine metastaz NX Bölgesel lenf nodülleri tanımlanmamış PERİANAL BÖLGE Primer Tümör T1 Tümör çapı 2 cm ya daha az T2 Tümör çapı 2-5 cm T3 Tümör çapı 5 cm den büyük T4 Tümör derin ekstradermal yapılara (vajina, mesane, üretra vb.) TX Primer karsinom tanımlanmamış Bölgesel Lenf Bezleri N1 Bölgesel lenf bezlerinde tek tarafı mobil metastaz N2 Bölgesel lenf bezlerinde iki taraflı mobil metastaz N3 Bölgesel lenf bezlerinde fikse metastaz NX Bölgesel lenf nodülleri tanımlanmamış Histolojik Evre: G1: İyi Diferansiye G2: Orta derecede diferansiye G3: Kötü diferansiye G4: Diferansiye olmayan GX: Evrelemesi yapılamayan Uzak Metastaz M1 Uzak metastaz var MX Uzak metastaz tanımlanmamış Evreleme Evre 0 Tis N0 M0 Evre I T1 N0 M0 Evre II T2-3 N0 M0 Evre IIIA T1-3 N1 M0 T4 N0 M Evre IIIB T4 N1 M0 T1-4 N1-3 M0 Evre IV T1-4 N1-3 M1 Uzak Metastaz M1 Uzak metastaz var MX Uzak metastaz tanımlanmamış Evreleme Evre 0 Tis N0 M0 Evre I T1 N0 M0 Evre II T2-4 N0 M0 Evre III T4 N0 M0 T1-4 N1 M0 T1-4 N1-3 M The American Joint Comittee on Cancer (AJCC) e göre. LSIL iki yıl içerisinde %50 den fazla oranda HSIL ye döner. Gerek kadın, gerekse erkeklerde immun fonksiyonun azalmasıyla birlikte artan sıklıkta görülmeye başlarlar. HIV pozitifliği AIN için sadece bir risk faktörü olmakla kalmayıp aynı zamanda CD4 sayısının düşmesi paralel olarak artmış HSIL ye ilerleme oranı ile birliktedir. HIV pozitif hastalarda invaziv kansere dönüşme oranı %10-50 arasındadır. 18,19 Bu sebeple hastalığa özgün semptomları ve predis- pozan faktörleri geniş şekilde içeren anamnez alınmalıdır (Kanıt Düzeyi: IV; Öneri Derecesi: B). 9 HSIL perianal deri, anal girim, anoderm ve vulvayı tutabilir ve anüsün çepeçevre tutulumu sık görülür. Anal Papanicolaou (Pap) smear sitolojisi hastalığın tanınmasında ve izleminde maliyet-fayda açısından faydalıdır. (Kanıt Düzeyi: III; Öneri Derecesi: C). 9 Aşikâr görünümlü lezyonların biyopsisinin kolay olmasına karşın lezyonun sınırının önceden tahmin edil-

8 646 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri lar periyodik olarak izlenmelidir. AIN nin ortadan kaldırılmasını takiben özellikle HIV pozitif hastalarda başta olmak üzere yüksek nüks riski olmasından dolayı hastaların yakın klinik izlem ile gözlem altında tutulması gereklidir (Kanıt Düzeyi: IV; Öneri Derecesi: C). 9 HSIL tedavisinde değişik seçenekler mevcuttur (Tablo 3). İmiquimod: Hayvan modellerinde anti-hpv ve antitümöral aktivitesi olan immun modülamesi zordur. Bu sorunun ortadan kaldırılması için anal kanal, perianal bölge ve kadınlarda vulva %3-5 asetik asit ile boyanır. Bu boyama %10 luk lügol solüsyonu ile de yapılabilir. HSIL hücrelerin bulunduğu yer sınırı displastik hücrelerde glikojen bulunmaması nedeniyle boya tutulamayacağından dolayı kolayca ortaya konacaktır. LSIL saptanan hastalarda hasta asemptomatik ise tedavi gerekmez. Fakat hasta- Tablo 3. Anal intraepitelial neoplazi (AIN) tedavi şeması AIN Grade 1-2 AIN Grade 3 HIV negatif HIV pozitif veya İmmun yetmezliği olan Tüm hastalar Her 12 ayda bir kontrol Her 4-6 ayda bir kontrol Değişiklik yok Değişiklik yok GÖZLEM ŞÜPHELİ LEZYON GÖZLEM BİYOPSİ ve/veya EKSİZYON

9 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri 647 tör bir ilaçtır (Aldara ). Cevap oranı %50 den fazla olup mevcut HPV miktarını azaltır, aynı zamanda farklı HPV tiplerine de etkilidir. Bu bulgular vulvanın intraepitelial neoplazilerinde kullanılana benzer özelliktedir. (Kanıt Düzeyi: IV; Öneri Derecesi: C). 9 Her ne kadar erken sonuçları yüksek cevap oranı bildirmekteyse de kullanımı bazen lokal yan etkileri nedeniyle sınırlanabilir. Bazen ara verilmesini takiben yeniden başlanabilir. Lokal yan etkiler irritasyon, yanma ve erozyonlar olup hasta tahammülünü zorlaştırabilir. Bununla beraber yeni yapılan sistematik çalışmada tedavinin bırakılması oranının %5 in altında olduğu saptanmıştır. Sistemik yan etkiler arasında ise nezle benzeri tablo, baş ağrısı vardır. Uygulanması %5 lik kreminin 16 hafta süre ile haftada 3 kez (Pazartesi, Çarşamba, Cuma) geceleri lezyon bölgesine sürülmesi şeklindedir. Topikal 5-Fluorourasil: Topikal %5 lik 5-FU uygulanması etkili ve güvenli bir tedavi yöntemidir (Kanıt Düzeyi: IV; Öneri Derecesi: C). 9,20-22 Başlangıçtaki cevap oranları %90 lara kadar ulaşmaktadır. Nüks riskinden kaçınılması için uzamış kullanım önerilmektedir. Kullanımı sınırlayan en önemli konu lokal irritasyon olmasına karşın topikal 5-FU kullanımıyla ilgili yan etki ve morbidite saptanmamıştır Koter ablasyonu: Hastalığın yoğun olarak bulunduğu durumlarda daha az morbid olmasından dolayı önerilir. Her ameliyathanede kolayca bulunabilmesinden dolayı koterle yapılması güvenlidir. Asetik asit veya lügol ile yapılan boyamalar çevre sınırlarının belirlenmesi açısından önerilir. 13 Yakma işleminin çok derin yapılmaması eğer geniş bir alanda ablasyon uygulanacaksa stenozun önlenmesi amacıyla evreli uygulama ile yapılması gereklidir. Bu amaçla kullanıma giren yüksek rezolüsyonlu anoskop kolorektal cerrahların tedavide yeni silahı olmuştur. Ancak kullanım konusunda eğitimli olmayı gerektirmektedir. Eksizyon: Günümüzde yapılan yaygın uygulama 3 cm den büyük lezyonların eksizyonu yönündedir (Kanıt Düzeyi: III; Öneri Derecesi: C). 9 Bunun için %3-5 lik Asetik asit uygulamasını takiben Lügol solüsyonu ile haritalama yapılması sınırların belirlenmesinde yardımcıdır. 1 cm lik emniyet hattına rağmen sınırlarda HPV nin varlığı kısa sürede nükse neden olacaktır. Geniş alan çıkartılması dahi yüksek nüks oranını önleyememiştir. Olguların bazısında anodermin dentate çizgi hizasına dek çıkarılması gerekliliği daha sonra bu alanların flep yöntemleriyle kapatılmasını gerektirir. Bu girişimin yan etkileri arasında anal darlık, ektropion ve inkontinans bulunmaktadır. Fotodinamik Tedavi: 5-aminolevulinik asit gibi fotosensitize eden bir ajanla fotodinamik tedavi uygulanmasına dayanır. Deri kanserlerinin tedavisinden kullanımı bilinmesine karşın AIN varlığında kullanımına dair az sayıda yayın vardır (Kanıt Düzeyi: V; Öneri Derecesi: D). 9 AIN hastaları anal kanser gelişimi açısından gözlem altında bulundurulmalıdır (Kanıt Düzeyi: III; Öneri Derecesi: B). 9 Kontrol muayeneleri 6 aylık sürelerde displazi mevcut olduğu sürece yapılmalıdır İnceleme erken dönemde nüksü ve kanser gelişimini ortaya koyacaktır. İzlemde anoskopi, asetik asit veya lügol solüsyonunun uygulanması sonrası gerektiğinde yüksek rezolüsyonlu anoskop kullanılması gerekli olabilir. Primer tedavinin ne şekilde yapıldığına bakılmaksızın özellikle HIV pozitif hastaların risk altında olduğu unutulmamalıdır. Perianal Bölge Skuamöz Hücreli Karsinom Perianal bölgede anal girimin 5 cm çevresinde olan alanda görülen büyüklüğü 1 cm den anüsü kapatabilecek boyuta kadar farklı olabilen tümörlerdir. Vücudun diğer bölgelerindekine benzer yapıdadırlar. Ortası ülsere kenarları yüksek olup sfinkter yapısında tutulum olmamakla birlikte subkutanöz komponentinin olduğu palpasyonla anlaşılabilir. Anal kanal

10 648 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri skuamöz tümörlerine oranla daha az görülürler. Genellikle 70 li yaşlarda görülürler kadın/erkek oranı: 1 dir. Hastaların 1/3 ü daha önceden hekim tarafından görülmüş olmalarına karşın hatalı olarak hemoroid, egzama, benign tümör, fissür veya fistül tanısı almışlardır. Bu nedenle olguların çoğunda tümör başvuru esnasında ilerlemiş durumdadır. En sık başvuru nedenleri ağrılı kitle, akıntı, tenesmus veya pruritis tir. Bu nedenle tümörün büyüklüğü ve anatomik yerleşimini tam olarak ortaya koyacak fizik muayene yapılmalıdır (Kanıt Düzeyi: IV, Öneri Derecesi: C). 9 Gerek tedavideki önemli farklılık gerekse yaşam şansının farklı olmasından dolayı tümörün perianal mı olduğu yoksa anal kanaldan mı köken aldığı mutlaka belirlenmelidir. T1-3 evreleri anal kanal ile aynı olmasına karşın T4 kemik, kıkırdak ve kas gibi derin yapıların tutulumunu gösterir (Tablo 2). Bu nedenle tedavi öncesi BT ve akciğer grafisi ile uzak metastazların bulunup bulunmadığı kontrol edilmeli ve tedavi planlaması ona göre yapılmalıdır. Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) tetkiki NCCN 2008 uygulama rehberinin 2.güncellenmiş şeklinde perianal bölgenin bu lezyonu için uygulamadan kaldırılmıştır. 25 Tedavi yöntemleri geniş lokal eksizyondan APR ye kadar farklılık göstermekte olup her hasta ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Geniş lokal eksizyonun %18-63 gibi farklı nüks oranları olması nedeniyle ancak 1 cm lik emniyet sınırının bırakılabileceği Tis, T1, erken T2 olgularında tümörün iyi ve orta derecede diferansiye olduğu olgularda uygulanmalıdır. T3 ve T4 gibi daha büyük tümörler primer tümörün geniş eksizyonuna ilave olarak inguinal bölge ve pelvise radyoterapi 5-FU ve Mitomycin veya Cisplatin gibi bir kemoterapi ajanıyla birlikte uygulanması önerilir. APR ise hali hazırda inkontinans olan büyük kitleli tümörün sfinkter kaslarının içerisine uzanan, daha önceden kemoradyoterapi uygulanmasına karşın tedaviye cevap alınmamış, nüks eden veya residüel tümörü olgularda uygulanacak tedavi seçeneğidir. T2 ve T3 lezyonlar- da profilaktik inguinal diseksiyon uygulanması önerilmektedir Kemoradyoterapi uygulanmasının tek başına kemoterapi uygulanmasına oranla daha üstün olduğu gösterilmiştir. Perianal skuamöz kanserlerle ilgili NCCN uygulama parametrelerinin en son güncellenmiş şekli Tablo 4 te gösterilmiştir. Perianal Paget Hastalığı İlk kez 1847 yılında Sir James Paget tarafından kadın meme başı altında bulunan karsinoma olarak tanımlanmıştır. Paget hastalığı olarak tanımlanan bu hastalık %80 oranında meme yapısında görülmesine karşın %20 oranında aksilla, kasık, kalçalar, skrotum, vulva ve penis gibi meme dışı kısımlarda yerleşmiş olarak görülür. Bugün için Paget hücrelerinin uzun süre invaziv olmayan şeklide kalan intraepitelial karsinom olduğu kabul edilmektedir. 14,30 Apokrin bezlerin sık bulunduğu alanlarda fazla görülmesi orijini konusunda bezlerin rol oynadığını düşündürmektedir. Genellikle 70 li yaşlarda ortaya çıkar kadın erkek oranı eşittir. Başvuru şikâyetleri arasında perianal bölgede keskin sınırlı kaşıntılı lezyon, kanama, inguinal lenfadenopati bulunur. Hastaların bir kısmı daha önce pruritis ani, hidradenitis süppürativa, Crohn hastalığı gibi nedenlerle yanlış tanı alarak tedavi edilmiş olabilir. Tanının doğrulanmasında haritalandırma yapılarak biyopsi uygulanması esastır (Şekil 4). Biyopsi örneklerinde klasik Paget hücrelerinin görülmesi tanı koydurucudur. Histolojik olarak Paget hücreleri büyük, yuvarlak hiperkromatik çekirdekli olup sialomüsin bulundurmalarından dolayı periodik asit-schiff boyasıyla boyanabilirler. Perianal paget hastalığı olan olguların yarısından azında invaziv adenokarsinom birlikte bulunur. Bunun dışında yandaş olarak gastrointestinal sistem, prostat, nazofarinks ve deri (aksilla ve anogenital bölge) gibi diğer organlarda da kanser görülme sıklığı %50 oranında olduğundan dolayı hastalığın tedavisine başlanmadan önce

11 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri 649 Tablo 4. PERİANAL KANSERLER. NCCN Onkolojide Uygulamalar Rehberi v KLİNİK GÖRÜNÜM PREOP DEĞERLENDİRME b KLİNİK EVRE PRİMER TEDAVİ - Rektal tuşe Sınırlar Yeterli Gözlem Anal margin kanseri BİYOPSİ: Skuamoz hücreli karsinom a -İnguinallenf bezi muayenesi. Şüpheli ise İİAB veya biyopsi - Akc. grafisi veya Toraks BT - Anoskopi -Abdominopelvik BT veya MR - Gerektiğinde HIV testi ve CD4 düzey tayini - Kadınlar için servikal kanser için taramayı da içeren Jinekolojik Muayene T1, N0 İyi Diferansiye T2-T4, N0 veya Herhangi T4, N+ Lokal Eksizyon Sınırlar Yetersiz Yeniden eksizyon veya Lokal RT 5-FU içeren kemoterapi rejimi ekle Mitomycin/5-FU c + İZLEM e RT (55-59 Gy) e,f bakınız(anal-3) a: Melanoma histolojisi için NCCN Melanoma rehberine bakınız b:hpv testi invaziv kanser tedavisinde yardımcı olmaz c: Flam M, John M, Pajak TF, et al: Role of Mitomycin in combinanation with fluorouracil and radiothraphy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996;14: Ajani Ja, Winter KA, Gunderson LL et al.intergroup RTOG 98-11: A phase III randomized study of 5-Fluorouracil(5-FU), mitomycin, and radiotheraphy versus 5-fluorouracil, cisplatin and radiotheraphy in carcinoma of the anal canal J Clin Oncol 2006 ASCO Annual meeting Proceedings Part 1;24(18S): abstract Randomize çalışmada, 5-FU + cisplatin + RT uygulamasınının 5-FU+ mitomycin+ RT uygulamasına üstünlüğü gösterilememiştir. e: Tahmini inguinal tutulum riskine dayanarak bilateral inguinal/ aşağı pelvik nodal bölgeleride dahil ediniz. f: Anal kanserin HIV/AIDS hastalığının ilk bulgusu olduğu hastalara HIV olmayanlar ile aynı tedavi rejimiyle tedavi edilebilirler. Aktif HIV/AIDS ile ilişkili komplikasyonları(malignite, fırsatçı infeksiyonlar) olan veya anamnezinde bulunanlar tam doz tedaviyi veya Mitomycin uygulanmasını tolere edemeyebilirler ve doz ayarlaması veya Mitomycin olmaksızın tedavi uygulanması gerekebilir. TÜM ÖNERİLER AKSİ BELİRTİLMEDİKÇE KATEGORİ 2A DIR

12 650 Perianal ve Anal Kanal Kanserleri Şekil 4. Anal Haritalandırma: 1-Dişli Çizgi (Linea Dentate) 2- Anal Girim 3-Perine (Anal girimin 2-5 cm çevresi). SAĞ: A 1, A 2, A 3, ANTERİOR: B 1, B 2, B 3, SOL: C 1, C 2, C 3, POSTERİOR: D 1, D 2, D 3 bu konu açıklığa kavuşturulmalıdır. Tedavinin planlanmasında invazyonun varlığının yanı sıra başka organ kanserlerinin bulunup bulunmadığı da önemlidir. Tedavide altta invaziv karsinomun bulunmadığı küçük lezyonlarda 1cm lik emniyet sınırını içeren geniş lokal eksizyon seçkin tedavi yöntemidir Bu girişim yapılmadan anal haritalama yapılarak hastalığın yaygınlık derecesi peroperatif olarak mutlaka ortaya konulmalıdır. Frozen uygulaması bu konuda yol gösterici olup pozitif sınır olasılığını en aza indirir. Geniş deri defektlerinin olduğu durumlarda değişik deri greft uygulamaları gereklidir. Nüks oranları % arası gibi olup geniş olarak yeniden eksizyonu uygulanabilir. İnvaziv özellikte tümörü olan ve yandaş olarak anorektumda tümör saptanan hastalarda APR uygulanmalıdır. İnguinal lenf bezlerinde tümör saptanması durumunda inguinal diseksiyon tedaviye eklenmelidir. Radyasyon tedavisi APR rezeksiyonu uygulanacak yaygın hastalığı olanlarda, genel durumu ameliyatı kaldıramayacak duruma olanlarda uygulanabilir Verrüköz Karsinom 1925 yılında ilk kez Buschke ve Lowenstein tarafından tanımlanmış olan bu tümörler günümüzde Dev Kondiloma Aküminatum veya Buschke-Lowenstein tümörü olarak ta isimlendirilirler. Anal siğillerde olduğu gibi HPV 6 ve 11 tipleriyle birlikte bulunurlar. Histolojik olarak %40 oranında benign olmalarına karşın klinik olarak malign seyir izlerler. Çok büyük Kondiloma Aküminata görünümde olup uzak metastaz yapmaksızın lokal invazyonla çevre dokuları tahrip etme özellikleri vardır. Ameliyat öncesi BT tetkiki yayılımın derecesini gösterecektir. Olguların yaklaşık %60 ında maligniteye dönüşüm gösterir. Bu özelliklerinden dolayı verrüköz karsinom adını almışlardır. Erkeklerde kadınlara oranla 3 kat daha fazla olup yaşları arasında daha sık görülürler. Tedavi yöntemi