ABİZOL 5 mg TABLET FORMÜL:

Transkript

1 ABİZOL 5 mg TABLET FORMÜL: Her bir Abizol 5 mg Tablet, etkin madde olarak 5 mg aripiprazol, yardımcı madde olarak mg mannitol ve boyar madde olarak FD&C Blue 2 (lake indigo carmine) içermektedir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik özellikler: Aripiprazol ün yüksek afinite gösterdiği reseptörler dopamin D 2 ve D 3, serotonin 5-HT 1A ve 5-HT 2A olup orta düzeyde afinite gösterdikleri ise dopamin D 4, serotonin 5-HT 2C ve 5-HT 7, alfa 1 -adrenerjik ve histamin H 1 reseptörleridir. Ayrıca serotonin geri alım bölgesine de orta düzeyde afinitesi vardır. Kolinerjik muskarinik reseptörlere ise kayda değer bir afinite göstermez. Aripiprazol, dopamin D 2 ve serotonin 5-HT 1A reseptörleri üzerinde parsiyel agonist etkiye sahip olup serotonin 5-HT 2A reseptörü üzerinde ise antagonist etki gösterir. Şizofreni tedavisinde etkili olan diğer ilaçlar gibi aripiprazol ün etki mekanizması da henüz tam anlamıyla bilinmemektedir. Bununla birlikte aripiprazol ün sahip olduğu etkinliğin dopamin D 2 ve serotonin 5-HT 1A reseptörleri üzerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5- HT 2A reseptörü üzerindeki antagonist etkisinin bileşiminden oluştuğu ileri sürülmektedir. D 2, 5-HT 1A, 5-HT 2A haricindeki reseptörlere olan etkileri ise aripiprazol ün diğer klinik etkilerini açıklayabilir; örn: oluşturduğu ortostatik hipotansiyon, aripiprazol ün alfa 1 adrenerjik reseptörler üzerindeki antagonist etkinliğiyle açıklanabilir. Farmakokinetik özellikler: Etkinin önemli bir bölümü muhtemelen değişmemiş aripiprazol tarafından sağlanmakta olup D 2 reseptörlerine değişmemiş ilaca benzer afinite gösteren dehidro-aripiprazol adlı majör metabolit ise etkinliğe bir miktar katkı sağlamaktadır ve anılan metabolitin plazmadaki mevcudiyeti değişmemiş ilacın %40 ı düzeyindedir. Aripiprazol ve dehidro-aripiprazol ün eliminasyon yarı ömürlerinin ortalaması sırasıyla 75 ve 94 saat civarındadır. Etkinliğe katkıda bulunan her iki bileşenin kararlı durum plazma değerlerine 14 gün içinde ulaşılmaktadır. Tek doz kullanımına ilişkin farmakokinetik değerlerinden aripiprazol ün birikimi hakkında öngörüde bulunmak mümkündür. Kararlı durumdaki aripiprazol ün farmakokinetik değerleri alınan doz ile orantılıdır. Aripiprazol ün eliminasyonu esasen karaciğerde gerçekleşmekte ve CYP2D6 ile CYP3A4 adlı iki farklı izoenzim tarafından metabolize edilmektedir. Emilim Aripiprazol 3-5 saat içinde plazmadaki doruk konsantrasyonuna ulaşacak kadar iyi emilmekte olup tablet formunda alındığında mutlak oral biyoyararlanımı %87 dir. Yemekler ile birlikte ya da aç karnına alınabilmektedir. Yüksek yağ içeren standart bir öğün sonrası alınan 15 mg aripiprazol içeren tablet formu ile yapılan ölçümlerde aripiprazol ya da dehidro-aripiprazol ün C maks ya da plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) değerlerinde değişim oluşmadığı; ancak, T maks değerinde aripiprazol için 3, dehidro-aripiprazol için ise 12 saat gecikme olduğu saptanmıştır. Dağılım Aripiprazol ün damar içi uygulama sonrası kararlı durum dağılım hacmi yüksektir (404 L ya da 4.9 L/kg) ve bu değer damar dışına dağılımının yaygın olduğunu göstermektedir. Tedavi dozlarıyla elde edilen konsantrasyon değerlerinde aripiprazol ve ana metaboliti, başta albumin olmak üzere, serum proteinlerine %99 u aşan oranda bağlanmaktadır. 14 gün süreyle 0.5 ila 30 mg/gün dozlarında aripiprazol kullanan sağlıklı gönüllülerde ilacın doza bağımlı bir

2 şekilde D 2 reseptörlerini işgal ettiği saptanmış olup bu durum aripiprazol ün insanlarda beyin dokusuna geçebildiğini göstermektedir. Metabolizma Aripiprazol esasen 3 farklı biyotransformasyon yolağında metabolize edilmektedir: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. Yapılmış in vitro çalışmalara göre, aripiprazol ün dehidrojenasyon ve hidroksilasyonundan CYP3A4 ile CYP2D6 adlı izoenzimler sorumludur ve N-dealkilasyon işlemi CYP3A4 tarafından katalize edilmektedir. Sistemik dolaşımdaki aripiprazol konsantrasyonu dehidro-aripiprazol den fazladır. Kararlı durumdaki aktif metabolit dehidro-aripiprazol ün plazma konsantrasyonları, aripiprazol e ait EAA değerinin %40 ı düzeyindedir. Atılım Oral yoldan tek doz 14 C ile işaretlenmiş aripiprazol kullanımı sonrasında uygulanan radyoaktif maddenin yaklaşık %25 i idrarda, %55 i ise dışkıda saptanmıştır. İdrar ile atılan değişmemiş aripiprazol miktarı alınan dozun %1 inden azdır; dışkıda saptanan değişmemiş aripiprazol ün miktarı ise oral dozun yaklaşık %18 i düzeyindedir. Özel Durumlarda Farmakokinetik Özellikler: Genellikle, yetişkin hastalarda, Abizol Tablet dozunun, hastanın yaşına, cinsiyetine, ırkına, sigara içip içmediğine, karaciğer ve böbrek işlevlerinin durumuna göre ayarlanması gerekmez. Yaşlılarda farmakokinetik özellikler 15 mg tek doz halinde verilen aripiprazol ile yapılmış tek doz farmakokinetik çalışmalarında, 65 yaş ve üstü hastalarda tespit edilen aripiprazol klerensi daha genç hastalara oranla (18-64 yaşlı) %20 daha azdır. Şizofrenili hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizlerinde, önemli yaş etkisi saptanmamıştır. Ayrıca çoklu doz uygulamasının ardından; yaşlı hastalarda tespit edilen aripiprazol farmakokinetiği, sağlıklı genç hastalara benzer durumdadır. Yaşlı hastalarda dozaj ayarlaması önerilmemektedir. ENDİKASYONLAR Abizol Tablet, şizofreni tedavisinde endikedir. Bipolar bozukluğa eşlik eden akut mani ve karışık epizodlarının tedavisinde endikedir. KONTRENDİKASYONLAR Abizol Tablet, içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında, serebrovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm vb. nedenlerle ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşımaktadır.

3 Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) Aripiprazol dahil, tüm antipsikotik ilaçların kullanımı ile bağlantılı olduğu bildirilmiş ölümcül bulgular kompleksidir. Pazarlama öncesi döneme ait tüm dünyadaki klinik aripiprazol veritabanında iki adet muhtemel NMS olgusu mevcuttur. Nöroleptik malign sendromun klinik belirtileri şunlardır: aşırı yüksek ateş, kas sertliği, mental durumda değişim ve otonomik bozukluk bulguları (nabız ya da kan basıncında düzensizlik, taşikardi, terleme ve kalp ritminde bozulma). Bunlara ilave olarak kreatinin fosfokinaz artışı, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği gibi işaretler de bulunabilir. Bu sendromun bulunduğu hastalarda tanı koymak oldukça zordur. Hastaya tanı koymadan önce olguda hem pnömoni ya da sistemik enfeksiyon gibi ciddi bir hastalığın, hem de tedavi edilmemiş ekstrapiramidal işaret ve semptomların elenmesi önemlidir. Ayırıcı tanıda atlanmaması gereken diğer olasılıklar arasında antikolinerjik ilaçtan zehirlenme, güneş çarpması, ilaç ateşi ile santral sinir sistemi kökenli patolojiler sayılabilir. NMS olgularının tedavisinde yapılması gerekenler: 1) antipsikotik ilaçların yanı sıra hastanın mevcut tedavisi için gerekli olmayan diğer ilaçlar da acilen sonlandırılır; 2) yoğun semptomatik tedavi ve tıbbi gözlem sağlanır; 3) hastadaki özgün tedavi gerektiren diğer tıbbi problemler sağaltılır. Komplikasyonsuz NMS olgularının özgün farmakolojik tedavileri hakkında genel bir anlaşma sağlanmamıştır. NMS tanısı almış ve daha sonra düzelmiş bir hastaya tekrar antipsikotik ilaç tedavisi başlamak gerektiğinde durum değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır. Nöroleptik malign sendromun aynı olguda tekrar oluştuğu bildirildiğinden bu hastalar dikkatle gözlenmelidir. Tardif Diskinezi Antipsikotik ilaç kullanan hastalarda oluşabilen ve geri dönüşümsüz olma özelliği bulunan, kendisini istemsiz vücut hareketleri ile belli eden bir sendromdur. Yaşlılarda ve de özellikle yaşlı kadınlarda daha sık rastlanan bir sendrom olmakla birlikte, antipsikotik tedaviye başlarken hangi hastanın daha yatkın olduğunu kestirmek mümkün değildir. Tardif diskinezi oluşturma potansiyeli açısından antipsikotik ilaçlar arasında herhangi bir farklılık olup olmadığı da bilinmemektedir. Hastanın tedavi süresinin uzamasına ve kullandığı toplam ilaç miktarının artışına bağlı olarak hastada tardif diskinezi oluşma riskinde ve hastalığın geri dönüşümsüz olma ihtimalinde yükselme olduğuna inanılmaktadır. Görülme sıklığı çok daha az olmakla birlikte, düşük dozda kullanıldığı sürece kısa tedavi dönemlerinden sonra dahi meydana gelebildiği bildirilmiştir. Kanıtlanmış tardif diskinezi olgularının bilinen bir tedavisi mevcut olmamakla birlikte, antipsikotik tedavi bırakıldığında hastalar kısmen ya da tamamen düzelebilmektedir. Bununla birlikte, antipsikotik tedavinin bizzat kendisi sendroma ait işaret ve semptomları baskılamak suretiyle altta yatan oluşumu maskeleyebilmektedir. Anılan semptom baskılayıcı özelliğin, sendromun uzun süren seyri üzerinde bir etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir. İlaç, bu değerlendirmelerin ışığında ve tardif diskinezi oluşumunu en aza indirecek bir tarzda reçete edilmelidir. Kronik antipsikotik tedavi, genel kural olarak, ancak böylesi bir tedaviyle yanıt alınabilecek kronik hastalarda ve etkinliği aynı ancak daha az yan etkili alternatif tedavilerin uygulanamadığı olgularda kullanılmalıdır. Kronik tedavinin gerekli olduğu hastalarda tatminkar klinik yanıtı sağlayabilecek en düşük doz ve en kısa süreli tedavi seçeneği araştırılmalıdır. Tedavi süresinin uzatılmasının gerekip gerekmediği belirli aralıklar ile tekrar değerlendirilmelidir.

4 Abizol Tablet kullanmakta olan bir hastada tardif diskinezinin işaret ve semptomları oluştuğunda ilaç bırakılmalıdır. Ancak, sendrom oluşan hastaların bazısında Abizol Tablet ile tedavinin sürdürülmesi ihtiyacı da söz konusu olabilmektedir. Ortostatik Hipotansiyon Aripiprazol, muhtemelen alfa 1 adrenerjik reseptör antagonizması nedeniyle, ortostatik hipotansiyon oluşturabilmektedir. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı olayların görülme sıklığı aşağıdaki gibidir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %1, aripiprazol %1.9); ortostatik baş dönmesi (plasebo %1, aripiprazol %0.9); senkop (plasebo %1, aripiprazol %0.6). Sırt üstü yatar pozisyondayken oturma pozisyonuna geçen kişilerdeki sistolik kan basıncında en azından 30 mmhg düzeyindeki bir azalma şeklinde tanımlanan belirgin ortostatik değişimin aripiprazol kullananlardaki görülme sıklığının plasebo kullananlardan istatistiksel açıdan bir farkı bulunmadığı bildirilmiştir (aripiprazol grubunda %14, plasebo grubunda ise %12). Miyokard enfarktüsü veya iskemik kalp hastalığı geçirmiş, kalp yetmezliği veya ileti bozukluğu gibi kalp-damar hastalığı bulunanlarda, beyin damarlarından rahatsızlığı olan ve dehidrasyon, hipovolemi, antihipertansif ilaçlarla tedavi gibi hipotansiyon gelişimini kolaylaştırabilecek özellikleri bulunan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır. Bilinç Kaybı (=Nöbet) Kısa dönemli, plasebo kontrollü çalışmalarda aripiprazol kullanan hastaların %0.1 inde (1/926) bilinç kaybı (=nöbet) oluştuğu bildirilmiştir. Diğer antipsikotik ilaçlar gibi aripiprazol de, evvelce nöbet geçirdiğini ifade eden ve nöbet eşiğini düşürücü (örn. Alzheimer tipi demans) durumları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Nöbet eşiğini düşürücü durumlara 65 yaşın üzerindeki kişilerde daha sık rastlanabilmektedir. Parkinson hastalarında da dikkatli olunmalıdır. Bilişsel ve Motor Fonksiyonlarda Bozukluk Riski Kısa dönemli, plasebo kontrollü çalışmalarda hastalardaki bilinç bulanıklığı oranının aripiprazol kullananlarda %11, plasebo grubunda ise %8 olduğu bildirilmiştir; aripiprazol kullanan hastalardaki bilinç bulanıklığı sebebiyle ilacı bırakma oranı ise %0.1 (1/926) düzeyindedir. Plasebo ile kıyaslandığında bilinç bulanıklığındaki görece artış her ne kadar orta düzeyde olsa da; hastaların yargılama, düşünce ve motor yetilerindeki bozulma riski, diğer antipsikotikler gibi, aripiprazol kullanımı için de söz konusudur. Vücut Sıcaklığının Ayarlanması Kesin kanıtlanmamış olmakla birlikte, antipsikotik ilaçların insanlarda vücut sıcaklığı artışlarını dengeleme bozukluğu yapabildiği bildirilmiştir. Yorucu antrenman, aşırı sıcak ortamda bulunma, antikolinerjik ilaç kullanımı veya sıvı kaybı gibi vücut sıcaklığının artışına katkı yapabilecek etmenlerin söz konusu olduğu hastalarda aripiprazol reçete ederken uygun öneriler hatırlatılmalıdır. Yutma Güçlüğü Antipsikotik ilaç kullanımına bağlı yemek borusunda dismotilite oluşabildiği ve hastalarda aspirasyon gelişebildiği bildirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi yaşlılarda ve de özellikle ileri evredeki Alzheimer tipi demanslı hastalarda sık rastlanan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar, aspirasyon pnömonisi açısından riskli olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. İntihar İntihar girişimi riski psikotik hastalıkların doğasında olan bir durumdur ve yüksek riskli olan hastalar yakın denetim altında tutulmalıdır. İyi hasta bakımı kuralları ile uyumlu bir şekilde ve

5 doz aşımı riskini azaltmak amacıyla; Abizol Tablet reçeteleri, tablet içeriği en az olacak şekilde hazırlanmalıdır. Hiperglisemi ve Diabetes Mellitus Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda çok seyrek hiperglisemi rapor edilmiştir. Atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Şizofreni hastalarında arka plandaki diabetes mellitus riskinin yüksek olması ve genel popülasyondaki diabetes mellitus insidansının artmakta olması, atipik antipsikotik kullanımı ve glukoz anomalileri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesini güçleştirmektedir. Bundan dolayı atipik antipsikotik kullanımı ve hiperglisemi bağlantılı yan etkiler arasındaki ilişki tamamen anlaşılmamıştır. Ancak epidemiyolojik çalışmalarda ki bunlarda aripiprazol dahil değildir, çalışmaya dahil edilen atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda tedavide ortaya çıkan hiperglisemi bağlantılı yan etki riskinin arttığı gösterilmektedir. Bu çalışmaların yapıldığı sırada aripiprazol henüz kullanıma sunulmadığı için, aripiprazol ün bu artan risk ile ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı yan etki riski kesin olarak tahmin edilememektedir. Diabetes mellitus teşhisi konmuş ve atipik antipsikotiklere başlamış olan hastalar glukoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. Diabetes mellitus risk faktörleri olan (örn. obezite, ailede diyabet hikayesi) ve atipik antipsikotik tedavisine başlayan hastalara tedavinin başlangıcında ve periyodik olarak tedavi süresince açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen her hasta, aşırı susuzluk hissi, poliüri, polifaji ve zayıflık dahil hiperglisemi semptomları bakımından gözlenmelidir. Atipik antipsikotik tedavisi sırasında hiperglisemi semptomları geliştiren hastalara açlık kan şekeri testi uygulanmalıdır. Bazı vakalarda, atipik antipsikotik kesilince hiperglisemi ortadan kaybolmuştur; ancak, bazı hastalarda şüphelenilen ilacın kesilmesine rağmen anti-diyabetik tedaviye devam edilmesi gerekmiştir. Çocuklarda kullanım Çocuklar ve ergenlik döneminde olan hastalardaki güvenlik ve etkinliği henüz kanıtlanmadığı için kullanılmamalıdır. Yaşlılarda kullanım Yaşın, 15 mg lık tek bir aripiprazol dozunun farmakokinetiği üzerine bir etkisi olmamıştır. Psikozlarla birlikte Alzheimer hastalığı da gözlenen yaşlı hastaların, aripiprazol tedavisine toleransı, genç hastalarla kıyaslandığında daha farklı olabilir. Bu iki hastalığın beraber görüldüğü yaşlılarda aripiprazol kullanımı sırasında hasta yakından takip edilmelidir. Gebelik ve laktasyonda kullanım: Gebelikte kullanım kategorisi C dir. Gebe kadınlarda kontrollü çalışma yapılmamıştır. Bu kategorideki ilaçlar eğer hekim ilacın gebe kadına sağlayacağı yararın fetüs üzerindeki potansiyel riskini haklı göstereceğine inanıyorsa kullanılabilir. Yapılan deneysel çalışmalarda süte geçtiği anlaşılmıştır. Aripiprazol ün veya metabolitlerinin insanda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Aripiprazol alan kadınların bebeklerini emzirmeleri önerilmez.

6 Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri Hastalar, kendilerinde aripiprazol kullanımına bağlı olumsuz etki oluşmadığından kesin emin olmadıkları sürece, otomobil kullanmak da dahil olmak üzere tüm dikkat gerektiren etkinliklerden uzak durmaları konusunda uyarılmalıdırlar (bkz. Bilişsel ve Motor Fonksiyonlarda Bozukluk Riski). 10 g dan az mannitol içermesi sebebiyle, mannitolden kaynaklanan herhangi bir olumsuz etki beklenmez. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Şizofren hastalarda yapılan kısa dönemli ve plasebo kontrollü çalışmalarda gözlenen advers bulgular Aşağıdaki bulgular, 4 ya da 6 hafta boyunca, 2 ile 30 mg/gün arasındaki aripiprazol dozları kullanılarak yapılmış beş farklı çalışmada saptanmıştır. Oluşan advers olay nedeniyle tedaviyi bırakan hastalar Advers olay nedeniyle tedaviyi tamamlayamayan hastaların sıklığı açısından her iki grup arasında genel olarak bir fark olmadığı gibi [aripiprazol (%7), plasebo (%9)], tedavinin bırakılmasına sebep olan advers olaylar da birbirine benzer tipte olmuştur. Bipolar manili hastalarda yapılan kısa dönemli ve plasebo kontrollü çalışmalarda gözlenen advers bulgular Aşağıdaki bulgular, 3 hafta boyunca 15 ya da 30 mg/gün aripiprazol dozu kullanılarak yapılmış plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Oluşan advers olay nedeniyle tedaviyi bırakan hastalar Advers olay nedeniyle tedaviyi tamamlayamayan hastaların sıklığı açısından her iki grup arasında genel olarak bir fark olmadığı gibi [aripiprazol (%11), plasebo (%9)], tedavinin bırakılmasına sebep olan advers olaylar da birbirine benzer tipte olmuştur. Bipolar manili hastalarda yapılan kısa dönemli ve plasebo kontrollü çalışmalarda sık rastlanan advers bulgular: Kaza sonucu yaralanma: % 6 Konstipasyon: %13 Akatizi: %15 Plasebo grubuna kıyasla aripiprazol kullananlarda daha sık rastlanan ve sıklığı %2 yi aşan advers olaylar şunlardır: Tüm Vücut: Baş ağrısı, asteni, periferal ödem, kaza sonucu yaralanma; Gastrointestinal hastalıkları: Bulantı, kusma, kabızlık, dispepsi; Vasküler hastalıkları: Hipertansiyon; Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Miyalji; Sinir sistemi hastalıkları: Bunaltı, uykusuzluk, baş dönmesi, uykuya eğilim, akatizi, tremor, ajitasyon, anksiyete, ekstrapiramidal sendrom, tükürük salgısında artış; Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları: Rinit, öksürük, farenjit; Göz hastalıkları: Bulanık görme.

7 Advers olayların aripiprazol ün dozu ile olan ilişkisi Advers olaylar arasında doz-yanıt ilişkisi bulunan, yani görülme sıklığının en yüksek değerine ilacın 30 mg/gün dozunda ulaşan tek yan etki uykuya eğilim olmuştur (plasebo, %7.7; 15 mg, %8.7; 20 mg, %7.5; 30 mg, %15.3). Ekstrapiramidal Semptomlar (= EPS) Çalışmalarda aripiprazol ve plasebo gruplarında rastlanan EPS sıklığının birbirine eşit olduğu (%6) saptanmıştır. Laboratuvar Testlerindeki Değişimler Biyokimyasal, hematolojik ve idrar analizi gibi parametreler ile değerlendirilen hastalardan elde edilen ölçümler her iki grup arasında tıbbi açıdan önemli farklılık bulunmadığını ortaya çıkarmıştır. Benzer şekilde, aripiprazol ya da plasebo grubundaki tedaviyi bırakan hastaların laboratuvar parametreleri arasında da herhangi bir farklılık yoktur. Vücut Ağırlığında Artış Çalışmalara katılan hastaların vücut ağırlığındaki ortalama değişim değerleri arasında küçük farklılıklar saptanmıştır (aripiprazol, +0.7 kg; plasebo, kg). Ayrıca, vücut ağırlığında %7 ve üzeri bir artışın kriter alındığı değerlendirmede de (aripiprazol, %8; plasebo, %3) farklılık söz konusudur. Elektrokardiyogram (EKG) Değişiklikleri EKG parametrelerinde potansiyel öneme sahip değişikliğin oluştuğu hastaların oranı açısından iki grup arasında farklılık bulunmamakla birlikte; 10 ile 30 mg/gün arasındaki aripiprazol dozlarının, QT aralığını hafifçe kısaltma eğiliminde olduğu saptanmıştır. Kalp atım hızında oluşan artışın aripiprazol kullananlardaki ortalaması 4 vuru/dk dır; plasebo grubundaki artışın ortalaması ise 1 vuru/dk dır. Pazarlama öncesi dönemde gözlenen diğer advers olaylar Aşağıdaki listede bulunanlar, 2 mg/gün dozunda aripiprazol kullanan, veritabanında kayıtlı 5592 hastanın bildirdiği tedavi kaynaklı diğer advers olaylardır. Bu advers olaylar aripiprazol kullanımı sırasında meydana gelmiş olsalar bile, oluşumlarından yalnızca ilacın sorumlu tutulamayacağı da vurgulanmıştır. Olaylar ilgili vücut sistemlerine göre sınıflandırılmışlardır; ayrıca, görülme sıklığı açısından da aşağıda tanımları bulunan terimlerin eşliğinde ve azalan sıklıkta sıralanmışlardır: 100 hastanın en az 1 inde rastlanan olaylar yaygın; görülme sıklığı 1/100 ile 1/1000 arasında olanlar seyrek; görülme sıklığı 1/1000 den daha az olanlar ise çok seyrek olarak belirtilmiştir. Tüm vücut: Yaygın grip benzeri sendrom, periferik ödem, göğüs kafesinde ağrı, boyun sertliği; Seyrek pelvik ağrı, intihar girişimi, yüzde ödem, bitkinlik, ışığa duyarlılık, kol sertliği, çene ağrısı, titreme, şişkinlik, çene sertliği, karın şişliği, göğüs kafesi katılığı, tat duyusunda değişim; Çok seyrek boğaz ağrısı, sırt bölgesi gerginliği, kafada ağırlık hissi, pamukçuk, boğaz katılığı, bacak sertliği, Mendelson sendromu, sıcak çarpması. Kan ve lenf sistemi hastalıkları : Yaygın ekimoz, anemi; Seyrek hipokrom anemi, lökopeni, lökositoz, lenfadenopati, trombositopeni; Çok seyrek eozinofili, makrositer anemi. Endokrin sistem hastalıkları: Seyrek hipotiroidizm;

8 Çok seyrek guatr, hipertiroidizm. Metabolik ve beslenme hastalıkları: Yaygın kilo kaybı, kreatin fosfokinaz artışı; Seyrek dehidrasyon, ödem, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipokalemi, diabetes mellitus, SGPT (serum glutamik pirüvik transaminaz) artışı, hiperlipidemi, hipoglisemi, susuzluk hissi, BUN (kan üre azotu) artışı, hiponatremi, SGOT (serum glutamik okzaloasetik transaminaz) artışı, alkalin fosfataz artışı, demir eksikliği anemisi, bilirubinemi, kreatinin ve laktik dehidrogenaz artışı, şişmanlık; Çok seyrek hiperkalemi, gut, hipernatremi, siyanoz, hipoglisemik reaksiyon, hiperürisemi. Sinir sistemi hastalıkları: Yaygın depresyon, sinirlilik, tükürük salgısında artış, düşmanca davranışlar, intihar düşüncesi, manik reaksiyon, yürüyüş değişikliği, düşünce karmaşası, dişli çark belirtisi; Seyrek distoni, seğirme, odaklanma bozukluğu, parestezi, vazodilatasyon, hipestezi, kol ve bacakta tremor, iktidarsızlık, bradikinezi, libido artışı veya azalması, panik atak, apati, diskinezi, uyku ihtiyacında artış, vertigo, konuşma aksaklığı, tardif diskinezi, ataksi, hafıza bozukluğu, stupor, amnezi, serebrovasküler olay, hiperaktivite, depersonalizasyon, hipokinezi, huzursuz bacak sendromu, miyoklonus, disfori, nöropati, refleks artışı, düşünme hızında yavaşlama, hiperkinezi, hiperestezi, hipotoni, okülojirik kriz; Çok seyrek deliryum, öfori, yarık-dudak sendromu, akinezi, duygulanım küntlüğü, dikkat eksikliği, koordinasyon bozukluğu, serebral iskemi, refleks azalması, obsesif düşünce, intrakraniyal kanama. Göz hastalıkları: Yaygın konjunktivit; Seyrek göz kuruluğu, göz ağrısı, katarakt, blefarit; Çok seyrek göz salgısı artışı, göz kırpma ihtiyacı artışı, ambliyopi, göz kanaması, fotofobi. Kulak ve iç kulak hastalıkları: Yaygın kulak ağrısı; Seyrek kulak çınlaması, orta kulak iltihabı; Çok seyrek dış kulak iltihabı, sağırlık. Kardiyak hastalıkları: Yaygın taşikardi, bradikardi; Seyrek çarpıntı, miyokard infarktüsü, QT aralığında uzama, kardiyak arrest, atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği, AV blok, miyokard iskemisi, angina pectoris, ekstrasistol; Çok seyrek kardiyomegali, atriyal flutter. Vasküler hastalıkları: Yaygın hipertansiyon, hipotansiyon; Seyrek hemoraji, flebit, derin ven trombozu; Çok seyrek vazovagal reaksiyon, tromboflebit. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları: Yaygın dispne, pnömoni; Seyrek astım, burun kanaması, hıçkırık, larenjit; Çok seyrek hemoptizi, aspirasyon pnömonisi, balgam artışı, burun kuruluğu, akciğer ödemi, akciğer embolisi, hipoksi, solunum yetmezliği, apne. Gastrointestinal hastalıkları: Yaygın anoreksi, bulantı, kusma;

9 Seyrek iştah artışı, gastroenterit, yutma güçlüğü, flatulens, gastrit, diş çürükleri, jinjivit, hemoroit, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal kanama, periodontal apse, dilde ödem, dışkı kaçırma, kolit, rektal kanama, stomatit, ağızda ülser, kolesistit, fekal tıkaç, ağızda pamukçuk, kolelitiyazis, geğirme, bağırsak tıkanması, peptik ülser; Çok seyrek özofajit, dişeti kanaması, glosit, hematemez, melena, duodenum ülseri, dudak iltihabı, hepatit, hepatomegali, pankreatit, bağırsak perforasyonu. Deri ve deri altı doku hastalıkları: Yaygın deri kuruluğu, kaşıntı, terleme, deri ülseri; Seyrek akne, vezikülo-büllöz kızarıklık, egzama, saç dökülmesi, psöriyazis, sebore; Çok seyrek makülopapüler kızarıklık, eksfolyatif dermatit, ürtiker. Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Yaygın kas krampları; Seyrek artralji, kemik ağrısı, miyasteni, artrit, artroz, kas güçsüzlüğü, spazm, bursit; Çok seyrek rabdomiyoliz, tendon iltihabı, tenosinovit, romatoid artrit, miyopati. Böbrek ve idrar hastalıkları: Yaygın idrar kaçırma; Seyrek sistit, sık idrara çıkma, idrar retansiyonu, hematüri, dizüri, böbrek yetmezliği, albuminüri, böbrek taşı, noktüri, poliüri, idrar tutamama; Çok seyrek idrar çıkışı sırasında oluşan yanma, glukozüri, ürolitiyazis. Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Seyrek lökore, amenore, ejakülasyon bozukluğu, vajinal kanama, vajinal mantar enfeksiyonu, uterus kanaması, menoraji; Çok seyrek meme ağrısı, servisit, kadınlarda laktasyon, anorgazmi, jinekomasti, priapizm. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ ve DİĞER ETKİLEŞMELER Aripiprazol ün santral sinir sistemi (SSS) üzerindeki mevcut etkileri nedeniyle diğer merkezi etkili ilaçlar ve alkol ile birlikte alımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Sahip olduğu alfa 1 adrenerjik reseptör antagonizma nedeniyle bazı antihipertansif ilaçların etkinliğini arttırabilir. Diğer ilaçların aripiprazol üzerindeki etkileri Aripiprazol ü metabolize etmeyen enzimler şunlardır: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. Aripiprazol doğrudan glukuronidasyon işlemine de uğramaz. Bu durumda aripiprazol ün anılan enzimlerin inhibitör ve indükleyicileri ile sigara gibi diğer etmenlerden etkilenmediği belirtilebilir. Aripiprazol ün metabolize edilmesinden sorumlu olan enzimler CYP3A4 ile CYP2D6 dır. CYP3A4 ü indükleyen (örn. karbamazepin) ilaçlar, aripiprazol ün klerensini arttırarak kandaki düzeyini azaltabilirler. CYP3A4 (örn. ketokonazol) veya CYP2D6 yı (örn. kinidin, fluoksetin, paroksetin) inhibe eden ilaçlar ise aripiprazol ün eliminasyonunu inhibe ederek kan düzeyini arttırabilirler. Ketokonazol: 14 gün süreyle ve 200 mg/gün dozunda ketokonazol ile birlikte tek doz 15 mg aripiprazol kullanıldığında aripiprazol ve metabolitinin EAA değerlerinde sırasıyla %63 ve %77 lik artışlar saptanmıştır. Ketokonazol ile birlikte kullanıldığında aripiprazol dozunun yarı yarıya azaltılması gerekir. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol) için de aynı

10 şekilde ayarlama yapılmalıdır; zayıf inhibitör olanlar (eritromisin, greyfurt suyu) ile çalışma yapılmamıştır. CYP3A4 inhibitörü ilacın kullanımı sonlandığında aripiprazol ün normal dozuna çıkılmalıdır. Kinidin: 13 gün süreyle ve 166 mg/gün dozunda kinidin ile birlikte tek doz 10 mg aripiprazol kullanıldığında aripiprazol ün EAA değeri %112 oranında artmıştır; ancak, metaboliti olan dehidro-aripiprazol ün EAA değerinde %35 lik düşüş meydana gelmiştir. Kinidin ile birlikte kullanıldığında aripiprazol dozunun yarı yarıya azaltılması gerekir. Kinidin gibi CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin veya paroksetin ile birlikte kullanım durumunda da aripiprazol dozu aynı şekilde azaltılmalıdır. Karbamazepin: Güçlü bir CYP3A4 indükleyici ilaç olan karbamazepin (günde iki defa 200 mg/gün) ile 30 mg/gün aripiprazol birlikte kullanıldığında, aripiprazol ile aktif metaboliti olan dehidro-aripiprazol ün EAA ve C maks değerlerinde yaklaşık %70 lik düşüş oluşmaktadır. Aripiprazol kullanan hastaların tedavisine karbamazepin eklendiğinde, aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır. Klinik değerlendirme sonrası dozu daha da arttırmak gerekebilmektedir. Karbamazepin kullanımı sonlandığında aripiprazol ün normal dozuna inilmelidir. Famotidin, valproat ve lityum un aripiprazol farmakokinetiğinde klinik öneme sahip etkileri görülmemiştir. Aripiprazol ün diğer ilaçlar üzerine etkileri Aripiprazol ün, sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar ile klinik öneme sahip etkileşim gösterme ihtimali söz konusu değildir. In vivo çalışmalarda mg/gün dozunda aripiprazol kullanımı ile CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin) ve CYP3A4 (dekstrometorfan) gibi enzimlerde (ve bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçlarda) etkilenme olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca, CYP1A2 aracılıklı metabolizmanın da aripiprazol ve dehidro-aripiprazol den etkilenmediği in vitro olarak gösterilmiştir. Alkol: Sağlıklı gönüllülerde etanol ile birlikte aripiprazol veya plasebo verilerek yapılan kıyaslamalı bir çalışmada iki grubun kaba motor yetenek ve uyaran yanıtları arasında farklılık bulunmadığı saptanmıştır. Aripiprazol hastalarını da, psikoaktif ilaç tedavilerinin çoğunda olduğu gibi, alkolden sakınmaları konusunda uyarmak gerekir. Yüksek yağlı besinlerle alımı plazma doruk düzeylerinde ulaşmasını geciktirir. Sarı kantaron (St. John s Wort), aripiprazol düzeyini düşürebilir. KULLANIM ŞEKLİ ve DOZU Şizofreni: Önerilen başlangıç ve idame Abizol Tablet dozu, yemeklerden bağımsız olarak günde 1 kez alınan 10 ya da 15 mg dır. Sistematik değerlendirmelerde Abizol Tablet in 10 ile 30 mg/gün doz aralığında etkin olduğu gösterilmiştir; öte yandan, 10 ile 15 mg/gün dozlarının aşılması etkinlik artışı sağlamamıştır. Plazmadaki kararlı durum değerine 2 haftada ulaşması nedeniyle, ardışık doz artışları en az 2 hafta ara ile yapılmalıdır. Bipolar mani: Klinik araştırmalarda kullanılan başlangıç dozu günde 30 mg dır. Tablet formunda, günde tek doz 30 mg etkin bulunmuştur. Tolerabilite değerlendirmesine göre; hastaların yaklaşık %15 inde, kullanılan doz 15 mg a düşürülmüştür. 30 mg dan yüksek dozların güvenilirliği, klinik araştırmalarda henüz kanıtlanmamıştır.

11 Özel popülasyonlar: Çocuklarda kullanımı: 18 yaşın altındaki hastalarda güvenilirliği ve etkinliği belirlenmediği için kullanılmamalıdır. Yaşlılarda kullanım: 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak bu hasta grubu ile olan deneyim sınırlıdır. Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıfı A, B ve C) doz ayarlamasına gerek yoktur. Cinsiyet: Kadın Erkek hastalarda farklı doz ayarlamasına gerek yoktur. Sigara: Sigara içen hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. CYP2D6 veya CYP3A4 aracılığı ile metabolize edilen ilaçları kullanan hastalar (bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ ve DİĞER ETKİLEŞMELER): Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması: Bu durumda aripiprazol dozu alışılmış dozun yarısına indirilmelidir. CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörleri ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu tekrar eski seviyesine yükseltilmelidir. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması: Bu durumda aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır. Aripiprazol ün ilave doz arttırımları ise klinik değerlendirme doğrultusunda yapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol dozu azaltılmalıdır. DOZ AŞIMI Doz aşımının tedavisi hakkında spesifik bilgi mevcut değildir. Hastada elektrokardiyografik değerlendirme yapılmalı ve QT aralığında uzama tespit edilmesi halinde kalp monitörizasyonu başlatılmalıdır. Böyle bir kardiyak bulgusu olmayan hastalara destekleyici tedavi, solunum yolunun açık tutulması, oksijen ile ventilasyon ve diğer semptoma yönelik girişimler sağlanmalıdır. Hastalar iyileşinceye dek yakın tıbbi denetim ve gözlemleri sürdürülmelidir. Aktif kömür: Doz aşımı olgularında aktif kömür, eğer erkenden uygulanabilirse, aripiprazol ün emilimini kısmen önleyebilmektedir. 50 g aktif kömür, 15 mg tek doz aripiprazol den 1 saat sonra uygulandığında, aripiprazol ün EAA ve C maks değerlerini ortalama %50 azaltmıştır. Hemodiyaliz: Aripiprazol doz aşımı olgularında hemodiyaliz uygulamanın etkinliği hakkında henüz bilgi olmasa da aripiprazol ün plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanıyor olması bu girişimden pek fayda sağlanamayacağını düşündürmektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 C nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

12 TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ İÇERİĞİ Abizol 5 mg Tablet; 28 tabletlik blister ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Abizol 10 mg Tablet; 28 tabletlik blister ambalajlarda. Abizol 15 mg Tablet; 28 tabletlik blister ambalajlarda. Abizol 20 mg Tablet; 28 tabletlik blister ambalajlarda. Abizol 30 mg Tablet; 28 tabletlik blister ambalajlarda. Ruhsat Sahibi İsim ve Adresi : NOBEL İLAÇ SAN.VE TİC.A.Ş. İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No: Ümraniye / İSTANBUL Ruhsat Numarası : /60 Üretici : NOBELFARMA İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş. Sancaklar DÜZCE Prospektüs onay tarihi : Reçete ile satılır. Doktora danışmadan kullanmayınız.