Glanzmann Trombastenisi: İstanbul Tıp Fakültesi

Transkript

1 Glanzmann Trombastenisi: İstanbul Tıp Fakültesi Deneyimi Ömer DEVECİOĞLU *, Ayşegül ÜNÜVAR **, Arzu AKÇAY ***, Mesut Garİpardıç ****, Ebru TUĞRUL SARBEYOĞLU *****, Didem ATAY ******, Deniz TUĞCU ***, Zeynep KARAKAŞ *, Sema ANAK *, Gülyüz ÖZTÜRK *, Leyla AĞAOĞLU * Glanzmann Trombastenisi: İstanbul Tıp Fakültesi Deneyimi Amaç: Glanzmann trombastenili olguların klinik ve laboratuvar özelliklerini ele almak, kanama epizodlarındaki farklı tedavi yaklaşımlarına yanıtlarını değerlendirmek. Gereç ve Yöntem: yılları arasında İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı tarafından Glanzmann trombastenisi tanısı koyulan ve tedavi edilen 16 hasta retrospektif olarak incelendi. Yaş, cinsiyet, başvuru şikayetleri, şikayetlerin başlama zamanı, akraba evliliği varlığı, aile öyküsü, trombosit fonksiyon testleri, trombosit glikoprotein düzeyleri, trombosit antikorlarının varlığı, kanama durumlarında ve invazif girişimlerdeki tedavi yanıtları değerlendirildi. Bulgular: Onaltı hasta [6 sı (% 37,5) kız, 10 u (% 62,5) erkek] değerlendirildi. Median yaş 92 ay (dağılım: ay) idi. Kanama şikayetlerinin başlama yaşı median 2 ay (min:2 hafta, max:24 ay) idi. Hastaların tümünde anormal cilt ve mukoza kanaması mevcuttu. Ondört hastada anne baba arasında akrabalık vardı. Sekiz olguya akım sitometri yapılabildi. Buna göre 3 ü tip, 2 si tip ve 3 ü tip olarak değerlendirildi. Olguların tümünde anemi mevcuttu ve 8 olguya birçok defa eritrosit transfüzyonu yapılmıştı. Antitrombosit antikor bakılabilen 6 hastanın 4 ünde pozitiflik saptandı. Hastalara yapılan dokuz invazif girişimde (diş çekimi:5, böbrek taşı operasyonu:1, apendektomi:1, sünnet:2), trombosit transfüzyonu, traneksamik asit, DDAVP, rekombinan aktive faktör V (rva) ve fibrin yapıştırıcının tek veya kombine kullanımları ile hemostaz sağlandı. Hiçbir invazif girişimde ciddi kanama komplikasyonu yaşanmadı. Median takip süresi 43 ay (dağılım:1-232 ay) olup, izlemde kanama nedeniyle kaybedilen hasta olmadı. Ancak beraberinde lökosit adhezyon defekti ve lateks allerjisi olan bir hasta, anafilaksi nedeniyle kaybedildi. Sonuç olarak, özellikle bazı olgularda Glanzmann trombastenisi ciddi bir kanama hastalığı olmakla birlikte, özenli bir destek tedavisi ile sağkalım iyi olabilmektedir. Anahtar kelimeler: Glanzmann trombastenisi, tedavi Glanzmann Thrombasthenia: Experience of stanbul Medical School Aim: To study the clinical and laboratory details of patients and to compare the treatment modalities in different bleeding sites. Material and Methods: The data of 16 Glanzmann thrombasthenia patients who were diagnosed and treated at the stanbul University, stanbul School of Medicine, Department of Pediatric Hematology and Oncology between 1990 and 2009 were evaluated, retrospectively. Symptoms at presentation, onset of symptoms, consanguinity, family history, platelet function tests, platelet glycoprotein levels, anti-platelet antibodies, treatment results during bleeding or invasive procedures were analyzed. Results: A total of 16 cases [6 females (37,5 %) and 10 males (62,5 %)] were evaluated. The median age of the patients was 92 months (range: months). The median onset age of bleeding disorder was 2 months (range: 2 weeks-24 months). Almost all patients had had abnormal muco-cutaneous bleeding. Consanguinity between parents was positive in 14 patients. Flow cytometric analysis was performed in 8 patients, which revealed 3 type patients, 2 type patients, and 3 type patients. All patients were anemic and eight of them required multiple erythrocyte transfusions. Anti-platelet antibodies were positive in 4 patients out of available 6 patients. During invasive procedures (tooth extraction in 5, pyelolithotomy in one, appendectomy in one, circumcision in 2), platelet transfusions, tranexamic acid, DDAVP, rva ve fibrin glue were used alone or in combination and successful hemostasis could be achieved in all patients. The median follow-up time was 43 months (range: months). No patient was lost due to bleeding except one patient with latex allergy due to excessive broncospasm and anaphylaxis. n conclusion, Glanzmann thrombasthenia is a severe hemorrhagic disease with clinical variability, however, the prognosis may be good with careful supportive care. Key words: Glanzmann thrombasthenia, therapy * İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. ** İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Doç. Dr. *** S.B. Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Ünitesi, Uz. Dr. **** Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Yard. Doç. Dr. ***** İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Uz. Dr. ****** S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Ünitesi, Uz. Dr. 29

2 GİRİŞ Glanzmann Trombastenisi (GT), trombosit membranındaki glikoprotein (GP) b-a kompleksinin eksikliği veya azalmış fonksiyonu nedeniyle oluşan, otozomal resesif kalıtılan bir kalitatif trombosit hastalığıdır. Akım sitometri incelemesinde CD 41 ve CD61 monoklonal antikorları kullanılarak belirlenen GPb-a düzeylerine göre hastalık tip, ve olmak üzere üç alt tipe ayrılır (1). GP düzeyi normalin % 5 inden az olan olgular tip, % 5-20 arasında olan olgular tip olarak sınıflandırılır. Tip varyantında GP düzeyleri normal/ normale yakın olmakla beraber disfonksiyonel reseptör varlığı söz konusudur. Farklı etnik kökenlerde hastalığın alt tipleri değişik oranlarda görülür rak Yahudi leri, İsrail de yaşayan Arap lar ve Kuzey Hindistan da tip sık iken, Japonya da tip olguların sıklığından bahsedilmektedir (2). GT, ilk olarak 1918 de herediter hemorajik trombasteni olarak tanımlanmış ve kanama zamanında uzama ile birlikte periferik yayma incelemesinde trombositlerin küme yapmayıp tekli görünümleri, erken tanısal kriter olarak belirtilmiştir (3). Braunsteiner ve Pakesch, 1956 yılında, trombosit fonksiyon bozukluklarını gözden geçirmiş ve trombastenileri kalıtsal hastalıklar grubuna dahil etmişlerdir (4). Caen ve ark., 1964 yılında trombosit agregasyonunun olmadığı 15 Fransız olgu rapor etmiş ve GT için primer tanısal özellik olarak belirtmişlerdir (5). Ardından trombosit agregasyonunun ve pıhtı retraksiyonunun olmadığı olgular tip, agregasyon olmamasına rağmen rezidüel pıhtı retraksiyonu olan olgular tip olarak isimlendirilmiştir. Varyant hastalık ise 1987 de tanımlanmıştır (6). Nadir görülen bu hastalığın sıklığı, akraba evliliklerinin sık yapıldığı toplumlarda artmaktadır. GEREÇ ve YÖNTEM İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı tarafından, yılları arasında, GT tanısıyla takip ve tedavi edilen 16 hasta retrospektif olarak incelendi. Hastalar yaş, cinsiyet, başvuru şikayetleri, şikayetlerin başlama zamanı, ailede akraba evliliği ve kanama diyatezi öyküsü, laboratuvar bulguları açısından değerlendirildi. Kanama durumlarında ve invazif girişimlerde uygulanan tedavi seçenekleri ve tedavi yanıtları literatür bilgileri ışığında incelendi. BULGULAR Erken süt çocukluğu döneminden itibaren cilt ve mukoza kanamaları olan, protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt), trombosit sayısı normal olan olgularda kanama zamanının (KZ) uzun oluşu ve parmak ucundan hazırlanmış periferik yaymada trombositlerin küme yapmamaları ile GT ön tanısının akla getirildiği; trombosit fonksiyon testlerinde trombositlerin ADP, epinefrin ve kollajen ile agregasyon yapmamaları; sadece ristosetin ile agregasyon yapmaları ile tanının konulduğu, bir kısmında akım sitometrik incelemede glikoprotein b-a düzeylerinin tespiti ile alt tip tayininin yapıldığı ve tanının doğrulandığı 16 hastanın 6 sı (% 37,5) kız, 10 u (% 62,5) erkek idi. Median yaş 92 ay (dağılım: ay) idi. Hastaların 5 i (bir aileden üç, diğer aileden iki kardeş) iki aileye aitti. Onbir hastanın ailesinde kanama öyküsü olan olgular varken, bunların 4 ü kanamadan kaybedilmiş olgular idi. Ondört (% 87,5) hastanın ailesinde akraba evliliği mevcuttu. Kanama şikayetlerinin başlama yaşı median 2 ay (dağılım: 2 hafta-24 ay) iken, median tanı yaşı 8,5 ay (dağılım: 2 ay-5 yaş) idi. 30

3 Olguların tümünde ilk başvuru şikayeti cilt ve mukoza kanaması idi (Tablo 1). Olguların hepsinde trombosit sayımı, periferik yayma, kanama zamanı ve trombosit fonksiyon testleri ile tanıya gidildi. Olguların 8 ine ayrıca akım sitometrisi yapılabildi. Bu inceleme yapılan olguların 3 ü tip, 2 si tip ve 3 ü tip olarak değerlendirildi. Antitrombosit antikor (ATA) bakılabilen 6 hastanın 4 ünde pozitiflik saptandı. Olguların hepsinde demir eksikliği anemisi mevcuttu. Bu hastalara demir desteği verilirken, 8 (% 50) olguya kanama ataklarında birçok defa eritrosit transfüzyonu yapıldı. Olgularımızdaki sık başvuru nedenleri tablo 2 de özetlenmiştir. Yedi hastaya yapılan dokuz invazif girişimde (diş çekimi: 5, böbrek taşı operasyonu: 1, apendektomi: 1, sünnet:2), trombosit transfüzyonu, traneksamik asit, DDAVP, rva ve fibrin yapıştırıcının tek veya kombine kullanımları ile hemostaz sağlandı. Hiçbir invazif girişimde ciddi kanama komplikasyonu yaşanmadı. İnvazif girişimlerde uygulanan tedavi seçenekleri, ATA varlığı ve akım sitometri sonuçları Tablo 3 te özetlenmiştir. Hastaların median takip süresi 43 aydır (dağılım:1 ay-232 ay). Kanama nedeniyle kaybedilen hasta olmadı. Ancak beraberinde lökosit adhezyon defekti ve lateks allerjisi olan bir hasta, anafilaksi nedeniyle kaybedildi ve bu hastanın kanamaları rfva ya kısmi cevaplı idi. TARTŞMA GT oldukça nadir görülen, kalıtsal trombosit fonksiyon bozukluğudur. Ancak rak Yahudileri gibi bazı etnik gruplarda daha yaygın olduğu (1/80.000) belirtilmektedir (7). Akraba evliliklerinin sık yapıldığı Güney Hindistan (8) ve Kuzey İran da da sık olduğu bilinmekle birlikte, akraba evliliği oranının yüksek olduğu ülkemizdeki toplam olgu sayısı ve hastalığın insidansı bilinmemektedir. Literatürdeki en yüksek hasta sayısının bildirildiği çalışmada, İran da tek bir merkezde yılları arasında takip edilen 382 GT li hasta değerlendirilmiş ve akraba evliliği oranı % 86,6 bulunmuştur (9). Bu yayından sonra literatürdeki ikinci büyük seri 2000 yılında yayınlanmış olan (113 ü literatürden alınmış olgular, 64 ü Hôpital Lariboisière den takipli hastalar) toplam 177 olgunun sunulduğu yayındır. Burada akraba evliliği % 67 oranında bulunmuştur (6). Bizim olgularımızdaki akraba evliliği oranı İran örneğine benzer şekilde % 87,5 idi. Onbir hastanın ailesinde kanama öyküsü olan olgular varken, bunların 4 ünün kanamadan kaybedilmiş olgular olması dikkat çekicidir. 177 GT li olgunun incelendiği yayında hastalardaki cinsiyet dağılımı % 58 kız, % 42 erkek olarak belirtilirken; 382 İran lı olguda % 53,4 erkek ve % 46,6 oranında kız olarak bulunmuştur. Bizim olgularımızda da olguların % 62,5 u erkek idi. Tablo 1. GT tanılı hastaların ilk başvuru şikayetleri. Tablo 2. Kanama ile başvurulardaki kanama bölgeleri. Kanama yeri n Kanama yeri Cilt Burun Dişeti Enjeksiyon yerinde kanama Alt gastrointestinal sistem n 13/16 5/16 4/16 Cilt Dişeti Burun Hematüri Hemartroz Enjeksiyon yerinde kanama Alt gastrointestinal sistem 10/16 7/16 7/16 31

4 Tablo 3. GT lerdeki invazif girişimler ve tedavi uygulamaları. İnvazif girişim Tedavi ATA Tip Böbrek taşı operasyonu Apendektomi Sünnet + diş çekimi Sünnet rfv a, trombosit süsp. DDAVP, trombosit süsp. rfva, traneksamik asid, trombosit süsp., fibrin yapış. Traneksamik asid, trombosit süsp, fibrin yapıştırıcı DDAVP, traneksamik asid, fibrin yapıştırıcı Traneksamik asid Traneksamik asid, trombosit süsp, fibrin yapıştırıcı Traneksamik asid, trombosit süsp. (-) (-) GT de doğumdan veya erken çocukluk dönemlerinden itibaren anormal cilt ve mukoza kanamaları mevcuttur. Ancak tanı bazen daha ileri yaşlara kayabilir. 382 olguluk çalışmada ortalama tanı yaşı 8 yaş olarak bulunmakla birlikte olguların % 51 inin 6 yaşından önce, %36 sının 6-15 yaş arasında ve %13 ünün daha ileri yaşlarda tanı aldığı belirtilmiştir (9). 177 olguluk seride ise tüm hastaların tanısı 5 yaşından önce konmuştur (6). Bizim olgularımızda kanama şikayetlerinin başlama yaşı median 2 ay (2 hafta-24 ay) iken, median tanı yaşı ise 8,5 ay (2 ay-5 yaş) idi. GT primer hemostaz bozukluğu olduğu için kanamalar sıklıkla mukoza ve cilt kanamaları şeklindedir. Mukoza kanamalarından dişeti ve burun kanaması ön planda iken hematüri, alt gastrointestinal sistem kanaması ve menoraji de görülebilir. Kız hastalarımızın az sayıda olması ve muhtemelen yaşlarının küçük olması nedeniyle menoraji ile başvuran olgumuz olmamıştır. Sekonder hemostaz bozukluklarında görülen hemartroz gibi derin doku kanamaları az da olsa bu hastalarda görülebilmektedir. Literatürde intrakranial kanama, batın içi kanama, göbek kordonundan kanama, sünnet veya diğer cerrahi operasyonlarda kanama semptomları bildirilmiştir. GT nin kanama özellikleri çok iyi belirlenmiş olmasına karşın, birçok klinik çalışmada Gp b-a miktarı ile kanamaların şiddeti arasında ilişki bulunmadığı gösterilmiştir (6). Bizim gözlemimiz de bu yönde olmakla birlikte, olgu sayımızın az olması ve hepsinde akım sitometri yapılamaması nedeniyle, yorum yapmamız mümkün değildir. Olgularımız içinde kanama nedeniyle kaybedilen hasta olmadı. Ancak GT ye bağlı morbidite de oldukça önemlidir. Nitekim hastaların 2/3 ü kanama nedeniyle 5 yaşından önce hastaneye yatmakta ve % 80 i transfüzyon tedavisi almaktadır (6,10). Kanama atakları ile hastaneye başvuran olgularımızın tümü anemik idi ve 8 (% 50) olguya birçok defa eritrosit transfüzyonu yapıldı. Diğer yandan, GT li hastalarda kanamaların durdurulması ve invazif girişimlerin yönetimi çok zor olabilir. Lokal uygulamalar, DDAVP, steroid ve antifibrinolitik ajanlar tedavi için yararlı olabilir. Masif kanamaların durdurulmasında sık olarak trombosit transfüzyonunun tercih edilmesi sonucu, alloimmünizasyon riskinin yüksek olması nedeniyle tedaviye yanıt alınamayan bir durum gelişebilir. Alloimmünizasyon gelişimi % oranında bildirilmektedir (11). Rekombinant faktör Va yan etkisi az olan, GT li hastaların kanama atakları ve operasyonlarında kullanılabilecek alternatif bir tedavidir. Literatürde rfva, birkaç hastanın değişik kanamalarında ilk tedavi seçeneği olarak kullanılmışsa da, günümüzde, sadece alloimmunize GT li hastaların kanama tedavisi ve operasyonlarında kullanım endikasyonu vardır. Alloimmuize GT tanılı bir hastamızın pyelolitotomi operasyonunda rfva yı kulla- 32

5 narak bizde başarılı bir hemostaz sağladık (12). GT nadir görülen bir hastalık olduğundan bu alanda kontrollü klinik çalışmaların yapılması zordur (13). Literatürdeki bilgiler olgu sunumları şeklindedir. Ayrıca, alloimmünizasyon gelişen GT li olgular için yapılan allojeneik kök hücre nakli deneyimleri literatürde olgu sunumları şeklinde bildirilmektedir (14,15). Hastalarımızdan yedisine yapılan invazif girişimlerde (diş çekimi:5, böbrek taşı operasyonu:1, apendektomi:1, sünnet:2), trombosit transfüzyonu, traneksamik asit, DDAVP, rva ve fibrin yapıştırıcının tek veya kombine kullanımları ile başarılı hemostaz sağlanabilmiştir. Hiçbir invazif girişimde ciddi kanama komplikasyonu yaşanmamıştır. Sonuç olarak, Glanzmann trombastenili olgularda hasta ve ailesinin dikkati, hekimin bilgi ve deneyimi ile ciddi kanamalar önlenebilir; uygun destek tedavileri ile de kanamalar kontrol altına alınarak normal yaşam sürdürülebilir. KAYNAKLAR 1. Nurden AT, Didry D, Kieffer N, et al. Residual amounts of glycoproteins b and a may be present in the platelets of most patients with Glanzmann s thrombasthenia. Blood 1985; 65: Kannan M, Ahmed RP, Jain P, Kumar R, Choudhry VP, Saxena R. Type Glanzmann thrombasthenia: Most Common Subtypes in North ndians. Am J Hematol 2003; 74(2): Glanzmann E. Hereditare hamorrhagische thrombasthenie. Ein Beitrag zur Pathologie der Blutplattchen. J Kinderkranken 1918; 88: Braunsteiner H, Pakesch F. Thrombocytoasthenia and thrombocytopathia. Old names and new diseases. Blood 1956; 11: Caen JP, Castaldi PA, Lecrec JC, nceman S, Larrieu MJ, Probst M, et al. Glanzmann s thrombasthenia.. Congenital bleeding disorders with long bleeding time and normal platelet count. Am J Med 1966; 44:4. 6. George JN, Caen J-P, Nurden AT. Glanzmann s thrombasthenia: The spectrum of clinical disease. Blood 1990; 75: Seligsohn U, Rososhansky S. A Glanzmann s thrombasthenia cluster among raqi Jews in srael. Thrombosis and Haemostasis 1984; 29: Khanduri U, Pulimood R, Sudarsanam A, Carman RH, Jadhav M, Pereira S. Glanzmann s thrombasthenia. A review and report of 42 cases from south ndia. Thrombosis and Haemostasis 1981; 23: Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. Presentation and pattern of symptoms in 382 patients with Glanzmann thrombasthenia in ran. American Journal of Hematology 2004; 77: Afrasiabi A, Artoni A, Karimi M, Peyvandi F, Ashouri E, Mannucci PM. Glanzmann thrombasthenia and Bernard-Soulier syndrome in south ran. Clin Lab Haematol 2005; 27: Poon M. The evidence for the use of recombinant human activated factor V in the treatment of bleeding patients with quantitative and qualitative platelet disorders. Transfusion Medicine Reviews 2007; 21: Devecioglu O, Unuvar A, Anak S, Bilge, Ander H, Ziylan O. Pyelolithotomy in a patient with Glanzmann Thrombasthenia and anti-glycoprotein b/a antibodies: The shortest possible duration of treatment with recombinant activated factor V and platelet transfusions. Turk J Pediatr 2003; 45: Çağlar K, Çetinkaya A, Aytaç S, Gümrük F, Gürgey A. Glanzmann trombastenisi olan çocukların kanamalarında rekombinant faktör Va kullanımı. Pediatric Hematology and Oncology 2003; 20: shaqi MK, El-Hayek M, Gassas A, Khanani M, Trad O, Baroudi M, et al. Allogeneic stem cell transplantation for Glanzmann thrombasthenia. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: Connor P, Khair K, Liesner R, Amrolia P, Veys P, Ancliff P, et al. Stem cell transplantation for children with Glanzmann thrombasthenia. Br J Haematol 2008; 140: