Bildiri Tartışması Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D TTOK-2014
Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI) DNA replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesi, insersiyon ve delesyon gibi replikasyon hatalarına neden olan durumlar sonucu tekrarlayan DNA dizileri gözlenebilir. Bu da mikrosatellit instabilitesi (MSI) gelişimi ile sonuçlanir.
Mutasyonların oluşmasını engelleyerek genomun stabil kalmasını sağlayan MLH1, MSH2 gibi DNA tamir genlerindeki mutasyonların bir neticesi olarak ortaya çıkar.
Tümör dokusu ve normal dokuda MSI'nin değerlendirilmesi için beş farklı tekrar markerı içeren bir panel kullanılır. Bu mononükleotid tekrar markerları; BAT25, BAT26, Mono27, NR21 ve NR24'ü içerir. Değerlendirme sonrasında sınıflandırma şu şekilde yapılır: MSI-stable (MSS): İnstabil marker saptanmaması Düşük MSI (MSL): İncelenen markerların %30 unda azında instabilite saptanması (1 marker) Yüksek MSI (MSH): İncelenen markerların %30 undan fazlasında instabilite saptanması (2-5 marker)
Repeated DNA sequences in eukaryotic genomes and mechanisms of evolution. Richard G et al. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008;72:686-727
Gryfe,R et al, NEJM 2000; 342:69-77
Tumor Microsatellite-Instability Status as a Predictor of Benefit from Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer Ribic, C.R., et al. New Engl J Med 349:247-57 (2003)
Çalışmanın amacı Tartışma
Amaç: Erken evre opere mide kanserli hastalarda mikrosatellit instabilitenin klinikopatolojik özellikler ve sağkalımlarla ilişkisini incelemek.
Çalışmanın amacı Tartışma Çalışma Dizaynı
Bu çalışmada 1999-2012 tarihleri arasında bölümümüzde takip ve tedavisi yapılmış olan opere erken evre mide kanseri tanılı 90 olgu çalışma kapsamına alınmıştır. Hastaların klinikopatolojik özellikleri ve sağkalımlarına ait bilgiler retrospektif olarak hasta dosyalarının incelenmesi ile elde edilmiştir. Mikrosatellit instabilite (MSI) tüm olguların parafin bloklarından çıkartılan tümör ve normal mide mukoza dokularından ekstrakte edilen DNA larda; BAT25, BAT26, NR21, NR24, mono27, penta D ve PentaC belirleyici genlerinde; floresan kapiller elektroforez (FKE) yöntemiyle değerlendirilmiştir.
Çalışmanın amacı Tartışma Çalışma Dizaynı Çalışmada Karşılaştırılan Parametreler ve İstatistik
Median yaş: 59 (25-78) Median takip süresi: 38,6 (1-131 ay) Hastaların 70 inda (%77,8) MSI normal, 10 unda(%11,1) düşük, kalan 10 (%11,1) hastada ise MSI yüksek saptandı. Hastaların 50 si (%55,6) kadın, 40 ı (%44,4) erkekti. Hastaların 69 u (%76,7) ECOG 0, 13 ü (%14,4) ECOG 1, 8 i (%8,9) ECOG 2-3 olarak saptandı. Hastaların 33 üne (%36,7) subtotal gastrektomi, 57 sine (%63,3) total gastrektomi operasyonu uygulanmıştı. Hastaların 71 i (%78,9) 5-flourourasil bazlı kemoterapi almış, kalan 19 u (%21,1) ise adjuvan kemoterapi almamıştı.
Çalışmanın amacı Tartışma Çalışma Dizaynı Çalışmada Karşılaştırılan Parametreler ve İstatistik Çalışmanın Sağkalım Analizleri
Kümülstif Sağkalım TÜM GRUP GENEL SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 Median Genel Sağkalım (OS) Tüm grup: 38,0 ay 0,4 0,2 0,0 0 25 50 75 100 125 Genel Sağkalım Süresi
Kümülatif Sağkalım MSI DÜZEYİNE GÖRE GENEL SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 0,4 Median Genel Sağkalım (OS) Low-normal MSI: 28,9 ay High MSI: 71,9 ay p: 0,108 0,2 0,0 0 25 50 75 100 Genel Sağkalım Süresi 125
Kümülatif Sağkalım TÜM GRUP İÇİN HASTALIKSIZ SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 Median Hastalıksız Sağkalım (DFS) Tüm grup 21,9 ay 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Hastalıksız sağkalım süresi
Kümülatif Sağkalım MSI DÜZEYİNE GÖRE HASTALIKSIZ SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 0,4 Median Hastalıksız Sağkalım (DFS) Low-normal MSI: 18,5 ay High MSI: 60,2 ay p: 0,182 0,2 0,0 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 Hastalıksız sağkalım süresi
Çalışmanın amacı Tartışma Çalışma Dizaynı Çalışmada Karşılaştırılan Parametreler ve İstatistik Çalışmanın Sağkalım Analizleri Çalışmanın Tartışması ve Kaynakları
TARTIŞMA: Sağkalım süreleri ile MSI fenotipi arasındaki ilişki çelişkilidir. MSI-H fenotipin daha az lenf nodu metastazı ve daha iyi yaşam süresi ile ilişkili bağımsız bir prediktif faktör olduğu gösterilmiştir **. *Chong JM, Fukayama M, Hayashi Y, Takizawa T, Koike M, Konishi M, Kikuchi-Yanoshita R, Miyaki M. Microsatellite instability in the progression of gastric carcinoma. Cancer Res. 1994 Sep 1;54(17):4595-7. ** Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH, Kim YI, Lee BL, Kim WH. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability. Mod Pathol. 2002 Jun;15(6):632-40.
Diğer çalışmalarda ise MSI-H fenotipinin daha iyi yaşam süresi ile ilişkili olduğu fakat gastrik kanserde prognozla ilişkili bağımsız bir prediktör olmadığı gösterilmiştir *. Bazı çalışmalarda MSI-H gastrik tümörlerin daha uzun OS ve DFS ile bir ilişkisi olmadığı belirtilmiştir **. *Choe WH, Lee SY, Lee JH, Shim SG, Kim YH, Rhee PL, Rhee JC, Ki CS, Kim JW, Song SY, Kim JJ. High frequency of microsatellite instability in intestinal-type gastric cancer in Korean patients. Korean J Intern Med. 2005 Jun;20(2):116-22. ** Falchetti M, Saieva C, Lupi R, Masala G, Rizzolo P, Zanna I, Ceccarelli K, Sera F, Mariani-Costantini R, Nesi G, Palli D, Ottini L. Gastric cancer with high-level microsatellite instability: target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term survival. Hum Pathol. 2008 Jun;39(6):925-32. Epub 2008 Apr 28.
Gastrik kanserde MSI yüksekliğinin Daha iyi prognoz, Daha büyük boyut, Kadın cinsiyet, İleri yaş, Distal yerleşim Daha az lenf nodu tutulumu, İntestinal histolojik tip, Daha düşük ptnm evresine Antral yerleşimle ilişkili olduğu gösterilmiştir. *Seo HM, Chang YS, Joo SH, Kim YW, Park YK, Hong SW, Lee SH. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastric cancers with the MSI-H phenotype. J Surg Oncol. 2009 Mar 1;99(3):143-7.
MSI tümörlerin stabil gastik kanser hastalarıyla karşılaştırıldığında daha farklı klinikopatolojik özelliklere ve daha iyi prognoza sahip olduğu gösterilmiştir. *Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, Pascale V, Pinto E, Roviello F. Correlation of microsatellite instability at multiple loci with long-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg. 2009 Aug;144(8):722-7.
SONUÇ Literatürdeki çelişkili sonuçlar ve bu konuda randomize çalışmaların yetersizliği nedeniyle MSI durumunun gastrik kanserli olgularda, kolon kanserinde olduğu gibi optimal hasta yönetiminde ve tedavi kararında kullanılması şu an için uygun değildir.
Teşekkürler