T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR.SADĠ KONUK EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ ĠÇ HASTALIKLARI KLĠNĠĞĠ ġef: Doç.Dr.A.Baki KUMBASAR NORMAL VEYA HAFĠF AZALMIġ RENAL FONKSĠYONU OLAN HASTALARDA N-ASETĠLSĠSTEĠN VE ĠZOTONĠK NaCl PROFĠLAKSĠSĠNĠN KONTRAST NEFROPATĠSĠ ÜZERĠNE ETKĠLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI (ĠÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZĠ) Dr. Itır ġġrġnoğlu DEMĠRĠZ Tez DanıĢmanı: Doç. Dr. Özlem HARMANKAYA Ġstanbul 2008
TeĢekkürler YaĢamımın her aģamasında yardımlarını benden esirgemeyen, hoģgörüsü, sevgisi, sonsuz bilgi ve deneyimleri ile asistanlık eğitimim süresince arzu ettiğim her türlü bilgiyi bana sunan bilgi, beceri ve deneyimlerimin geliģmesinde katkısı ile karanlıkta ıģığım olan çok değerli hocam, klinik Ģefim Doç.Dr.Baki KUMBASAR a teģekkürü borç bilirim. Tez konumun belirlenmesi ve tamamlanması sırasında yakın ilgi ve desteğini benden esirgemeyen, her zaman yanımda olduğunu ve bana destek olduğunu hissettiğim, bilgisiyle ve becerisiyle bana çok yardımı dokunmuģ olan sevgili Doç.Dr.Özlem HARMANKAYA ya ayrıca teģekkür ederim. Kliniğimizde birlikte çalıģmaktan dolayı mutlu olduğum uzmanım Uz.Dr.Ġsa SEVĠNDĠR e çok teģekkür ederim. Bugüne dek beraber çalıģma fırsatım olan tüm uzmanlarıma ve tüm asistan arkadaģlarıma gönülden teģekkür ederim. Ġç hastalıkları kliniği servislerinde birlikte gece ve gündüz çalıģtığım ayrıca iç hastalıkları polikliniklerinde yardımlarını esirgemeyen hemģire hanımlara ve tüm personele teģekkür ederim. Bu aģamaya kadar gelebilmemde en büyük fedakarlıkları yapan ve bana en çok destek olan anneannem,dedem,annem ve babama minnet duygularımı sevgi ve saygı ile sunarım. Hayatımın en güzel günlerini benimle paylaģmaya yemin eden ve biricik kızım ġirin in babası, sevgili eģim BarıĢ a benim yanımda olduğu için teģekkür ederim. Dr. Itır ġġrġnoğlu DEMĠRĠZ
ĠÇĠNDEKĠLER 1.ÖZET.. 1 2.SUMMARY..2 3.GĠRĠġ.. 3 4.GENEL BĠLGĠLER.5 5.MATERYAL VE METOD....22 6.ĠSTATĠSTĠK VE SONUÇLAR 24 7.TARTIġMA..30 8.KAYNAKLAR..38
ÖZET Bu çalıģmanın amacı serum kreatinin düzeyi 1.5 mg/dl olan ve kontrastlı bilgisayarlı tomografi çekilen hastalarda kontrastın indüklediği nefropati geliģimini önlemek amacı ile yapılan farklı dozlarda N-asetilsistein profilaksisi ve isotonik profilaksisinin karģılaģtırılmasıdır. ÇalıĢmamızdaki hastalar standart doz N-asetilsistein alanlar (standart doz grubu), yüksek (iki kat) doz N-asetilsistein alanlar (yüksek doz grubu) veya izotonik (kontrol grubu) alanlar olmak üzere 3 gruba ayrıldılar. Standart doz grubu 600 mg asetilsistein ve 1 ml/kg/saatten salin infüzyonu alırken, yüksek doz grubu 1200 mg asetilsistein ve 1 ml/kg/saatten salin infüzyonu almıģtır. Kontrol grubu ise 12 saat süresince sadece 1 ml/kg/saatten salin infüzyonu almıģtır. Kontrast madde verilmesinden önceki gün, verildiği gün (1.gün) ve sonraki 2 gün (2.gün ve 3.gün) boyunca hastaların üre, kreatinin, sodyum ve potasyum değerleri ölçüldü, kreatinin klirensleri Cockroft-Gault formülüne göre her gün için ayrı ayrı hesaplandı. Kontrast maddenin indüklediği nefropati tanısı, kontrast madde verilmesini takip eden 72 saat içinde serum kreatinin değerinin bazal değere göre %25 veya daha fazla artması veya bazal değerin üzerinde 0.5 mg/dl artıģ olması ile konulmaktadır. Bizim çalıģmamızda baģlangıç üre ve kreatinin ölçümleri sodyum ve potasyum değerleri gruplar arasında ve 1.gün,2.gün, 3.gün değerleri ile karģılaģtırıldığında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıģtır (p>0.05). Kreatinin klirensi hesaplanan hastaların bazal değerleri ve takip eden günlerdeki değerleri arasında da herhangi bir anlamlı fark saptanamadı (p>0.05). Bizim çalıģmamızın sonucunda N-asetilsisteinin bu hastalarda kontrast maddeye bağlı nefropati geliģimini önlemediği ve izotonik ile profilaksiden üstün olmadığı görülmüģtür.
SUMMARY This trial aims to compare the preventive effects of N-acetylcysteine prophylaxis and saline prophylaxis on contrast induced nephropathy in patients with serum creatinin level 1.5 mg/dl undergoing computed tomography. Patients were randomized to three groups; first group received standard dose N- acetylcysteine (standard dose group), second group received high dose (double) N- acetylcysteine (high dose group) and third group received isotonic NaCl (control group). While standard dose group received 600 mg acetylcysteine and 1 ml/kg/hr saline infusion, high dose group received 1200 mg acetylcysteine and 1 ml/kg/hr saline infusion. However control group received 1 ml/kg/hr saline infusion for 12 hours. Blood urea, creatinin, sodium and potassium levels were measured the day before the administration of contrast medium, on the day of administration and the following 2 days. For each day creatinin clearance were calculated with the Cockroft-Gault Formula. The definition of contrast induced nephropathy requires % 25 elevations in serum creatinin level compared to the basal value or 0.5 mg/dl increase in basal value 72 hours after contrast medium administration. The results of our study showed no statistically significant difference in comparison of basal and latter values of urea and creatinin measurements, sodium and potassium levels (p>0.05). Calculated creatinin clearance values were statistically not significant (p>0.05). We propose that N-acetylcysteine has no efficacy to prevent CIN and is not superior to the isotonic NaCl prophylaxis.
GĠRĠġ Kontrastın indüklediği nefropati (CIN) hem hastanede yatan hastalarda hem de poliklinik hastalarında akut böbrek yetersizliğinin giderek artan sıklıktaki sebebidir (1). CIN hastaneden edinilen renal yetersizliklerin tüm sebepleri arasında önde gelen üçüncü sebeptir (2). Günümüzde en sık kullanılan CIN tanımı kontrast maddeye maruz kalındıktan sonraki 48-72 saat içerisinde bazal değere göre serum kreatinin (SCr) değerinde %25 veya daha fazla artıģ ya da kesin olarak 0.5 mg/dl veya daha fazla artıģ olmasıdır (3). Kontrast ile görüntüleme yöntemleri ve giriģimsel iģlemlerde artıģ yükselen CIN insidansının bir nedenidir (1). Bilgisayarlı tomografi (CT) bulunmadan önce, kontrast madde için majör endikasyonlar; intravenöz ürografi ve anjiyografiydi (4). CIN için yüksek riskli olan hastaların tanınması en önemli sorumluluktur (3). ÇeĢitli özellikler bir hastanın CIN yaģama insidansını arttırabilmektedir. En önemlisi daha önceden var olan böbrek rahatsızlığı bir risk faktörüdür bazal renal fonksiyon ne kadar kötü ise risk de o kadar yüksektir (1). Kronik böbrek yetersizliği (KBY) CIN için esas predispozan faktördür (5). Mehran CIN ı öngören bir risk skorlaması geliģtirmiģtir (6). Bazal kreatinin değeri ne kadar yüksek olursa CIN riski de o kadar artmaktadır (7). Fakat bazal kreatinin değeri, CIN için risk altında olan hastaların tanınması için yeterince güvenilir değildir. Bunun sebebi serum kreatinin değerlerinin yaģ, kas kütlesi ve cinsiyete göre değiģmesinden kaynaklanmaktadır. Renal fonksiyonu güvenilir Ģekilde değerlendirebilmek için kreatinin klirensinin tespit edilmesi gerekmektedir. Kreatinin klirensini direkt olarak ölçmek pratik olmasa da, Cockcroft-Gault formülü ile ya da Renal Hastalıkta Diyetin Modifiye edilmesi denklemine dayanarak hesaplanması kolayca uygulanabilir. Volüm kaybının önlenmesi ve renal vazokonstriktör kuvvetlerin aktivasyonu en yaygın olarak kabul edilmiģ stratejilerden birisidir. Bütün çalıģmalar parenteral volüm replasmanının CIN ın önlenmesindeki köģe taģı olduğu konusunda hemfikirdir (8). Ġdeal volüm replasmanı solüsyonu tartıģmalıdır. Ġlk çalıģmalar %0.45 lik salin kullanmıģtır ama sonraki çalıģmalar normal salinin (9) ya da muhtemelen izotonik sodyum bikarbonatın üstünlüğünü iddia etmektedirler.
N-asetilsistein, çeģitli oksijen türevi serbest radikallerin tamamını temizler, CIN ı hem renal hemodinamiyi düzelterek hem de direkt oksidatif doku hasarını önleyerek önleme kabiliyeti olabilir (10,11,12). N-asetilsistein hem bir renal vazodilatör hem de bir antioksidandır. Asetilsistein ucuz olduğu için ve az sayıda yan etkisi olduğundan, faydasına dair destekleyici ikna edici kanıtların olmamasına rağmen yaygın olarak kullanılmaktadır (13). Bizim çalıģmamız serum kreatinin düzeyi 1.5 mg/dl olan hastalarda bilgisayarlı tomografi çekiminin ardından kontrast maddeye bağlı nefropati geliģiminde N-asetilsisteinin doza bağlı olarak koruyucu etkisini değerlendirmek için tasarlandı. Sonuçta, N-asetilsisteinin bilgisayarlı tomografi çekilen bu hasta popülasyonunda kontrast maddeye bağlı nefropati Ģiddetinde anlamlı bir azalmaya yol açmadığını bulduk.
GENEL BĠLGĠLER TANIM Tıbbi literatür kontrastın indüklediği nefropati (CIN) tanımı üzerine farklılık göstermektedir ancak CIN tanımı; renal yetersizlik için kontrast maddeye maruz kalındıktan sonraki 48-72 saatte serum kreatinin (SCr) değerinde bazal serum kreatinin (SCr) değerleri ile karģılaģtırıldığında kesin ( 0.5 mg/dl) ya da rölatif ( %25) artıģı kapsamaktadır (3,14,15,16,17). Çoğu araģtırmacı serum kreatinin (SCr) değerinde %25 veya daha fazla artıģ olması ya da hesaplanmıģ kreatinin klirensinde düģüģ olmasının CIN ı tanımladığını kabul etmektedir (1). Uygun gruplar Ģunlardır: *Ġntravenöz ya da intraarteriyel kontrast maddeye maruz kalınması; *Kontrast maddeyi aldıktan sonraki 24-48 saat içinde kreatinin değerinde artıģ olması ve *Nefrotoksinler, hipotansiyon, üriner obstrüksiyon ya da ateromatöz emboli gibi akut böbrek yetersizliği yapabilecek diğer sebeplerin olmayıģı (1). BaĢka bir deyiģle CIN tanısı koyabilmek için üç tane koģulun tespit edilmesi gerekir: (17) bazal değerler ile karģılaģtırıldığında serum kreatinin değerinde kesin veya rölatif artıģ; (18) serum kreatinin değerindeki artıģ ile kontrast maddeye maruz kalma arasında geçici bir iliģki olması ve (19) renal yetersizlik için alternatif açıklamaların dıģlanmıģ olması. Renal fonksiyonlarda bozulma riski genel popülasyonda radyolojik iģlemler ile birlikte düģük (% 0.6-2.3) olsa da, seçilmiģ hasta alt gruplarında, özellikle de altta yatan kardiyovasküler hastalığı olanlarda çok yüksek (%20 ye kadar) olabilir (3). Kontrast ile indüklenen nefropati (CIN) hastane kaynaklı edinsel renal yetersizlik sebepleri arasında baģta gelen üçüncü sebeptir ve anlamlı düzeyde morbidite ve mortalite ile birliktelik gösterir. Kronik böbrek yetersizliği CIN için ana predispozan faktördür (20). CIN sıklıkla kendini sınırlar, serum kreatinin düzeyleri üç ila beģinci gün pik yapar ve kademeli olarak yedi ila on gün içinde de bazal değere döner (21). Çoğu CIN hastası nonoligüriktir ve idrar sedimentinin muayenesinde sadece granüler silendirler vardır, eritrosit ya da lökosit yoktur. Proteinüri nadiren dipstick yöntemi ile bakıldığında mevcut bulunabilir. Ġdrar sodyum düzeyi sıklıkla düģüktür, prerenal fizyolojiyi iģaret eder (22). CIN ı olan
hastaların ufak bir yüzdesi (<5%) renal fonksiyonları geri kazanılana kadar diyalize ihtiyaç duyabilir. Kontrast madde aldıktan sonraki ilk 24 saat CIN geliģiminde kritik gibi gözükmektedir. Radyokontrast Maddenin Ġndüklediği Nefropatinin Önlenmesi için Klinik Değerlendirme adındaki randomize bir çalıģmada CIN olgularının %80 inde serum kreatinin değerinin kontrast maddeyi aldıktan sonraki ilk 24 saat içinde yükselmeye baģladığı ve ağır renal yetersizliğe ilerleyen neredeyse bütün hastaların (ya nefroloji konsültasyonu ya da diyaliz gerektirenler) bu zaman çerçevesi içerisinde serum kreatinin düzeyinde artıģ yaģadıkları gösterilmiģtir (18,19). Aynı çalıģmada ilk 24 saat içerisinde serum kreatinin değeri 0.5 mg/dl den daha az artıģ gösteren hastaların CIN için klinik olarak anlamlı herhangi bir formunu yaģamalarının muhtemel olmadığı gösterilmiģtir. Serum kreatinin değeri tipik olarak kontrast uygulanmasından sonraki 3-5 gün içinde pik yapar ve 1-3 hafta içinde bazal değere ya da bazale yakın değere döner (23). Çok az sayıda hasta kontrast nefropatisi geliģmesinden ötürü akut hemodiyalize ihtiyaç duyar. Ġnsülin kullanan diyabetik hastalar ve ileri renal yetersizliği olanlar daha uzun süreli akut renal yetersizliğe meyillidirler, sıklıkla oligüri eģlik eder ya da hemodiyalize gerek olur. Daha önceden var olan renal yetersizlik tek en önemli risk faktörüdür (24,25). Bazal olarak renal yetersizlik ne kadar ağır ise risk de o kadar fazladır (24,25). ĠNSĠDANS Kontrast maddeler, tanısal ve giriģimsel iģlemlerde giderek artan Ģekilde kullanılmaktadır. Bu da CIN olarak bilinen bir durum olan, kontrast maddeye maruz kalmaya bağlı iyatrojenik renal yetersizliğin artmıģ insidansı ile sonuçlanır. Ġyotlu kontrast madde enjeksiyonları kullanılan radyolojik iģlemlere hem tanısal hem de terapötik amaçlarla yaygın olarak baģvurulmaktadır. Bu da giriģim ile iliģkili kontrast maddenin indüklediği nefropati insidansında artıģ ile sonuçlanmıģtır (3). Radyolojide kullanılan kontrast madde hastane kaynaklı renal yetersizliklerin sebeplerinin %11 inden sorumludur, bozulmuģ renal perfüzyon ve nefrotoksik ilaçların kullanımından sonra gelen üçüncü en sık renal yetersizlik sebebidir (17). Tanısal ve terapötik amaçlar için kontrast madde kullanan tüm prosedürler içerisinde koroner anjiyografi ve perkütan koroner giriģimler en yüksek CIN oranlarını göstermektedirler (17).
Populasyonda yaģ arttıkça renal fonksiyon azalmaktadır, ayrıca daha fazla yandaģ hastalık görülmektedir. Bu da CIN insidansının daha fazla olması için baģka bir sebep olabilir (1). Genel popülasyonda CIN ın genel insidansı % 0.6-2.3 olarak bildirilmiģtir. Ancak, bazı hasta alt gruplarında CIN prevalansı belirgin olarak yükselmektedir (26). Bu özellikle kardiyovasküler patolojisi olan hastalarda daha doğrudur (27,28,29,30). Mayo Kliniğin giriģimsel kardiyoloji bölümünde yaptığı çalıģmada7586 hasta mevcuttur, CIN insidansı %3.3 tür (29). William Beaumont Hastanesinde yapılan daha küçük bir çalıģmada perkütan koroner giriģim ile tedavi edilmiģ 126 hasta içerisinde olguların %14.5 unda CIN ortaya çıkmıģtır (30). Bu iki çalıģmada CIN sonucunda diyaliz ihtiyacı sırası ile %0.7 ve %0.3 tür (29,30). CIN riski akut miyokart enfarktüsü için yapılan primer perkütan koroner giriģim sırasında özellikle çok yüksektir (%19) (31). Diabetes mellitus son dönem renal hastalığın önde gelen sebeplerindendir. Obezite, modern bir epidemidir (4). 1991 den beri prevalansı % 75 artmıģtır (32). Diabezite de modern bir epidemidir (4). Vücut ağırlığında her 1 kg lık artıģ diyabet riskini % 5-9 arttırır (33,34). Sonuç olarak, bu risk faktörlerinin prevalansı ve CIN geliģme insidansı artarak devam etmektedir (4). EPĠDEMĠYOLOJĠ Ġlk bilgisayarlı tomografi (CT) incelemesi 1 Ekim 1971 yılında Nobel ödüllü Sir Godfrey Neobold Houndsfield tarafından geliģtirilen ilk klinik CT aleti ile 15 saatlik tarama süresinde 41 yaģında bayan bir hastaya uygulandı (35). 1970 lerin baģlarında, CT nin gelmesi ile pek çok radyolog CT teknolojisinin mükemmel yumuģak doku ayrımından dolayı iyotlu kontrast madde ihtiyacının azalacağı kanısındaydılar (4). Spiral CT 1990 ların baģlarında piyasaya çıkmıģtır (35,36,37). Multidedektör CT 1990 ların sonunda ortaya çıkmıģ ve tarama süresini daha da düģürmüģtür (4). CT anjiyografi, kontrast madde ile multipl organ sistemlerinin fonksiyonel görüntülenmesi, koroner arter görüntülenmesi ve diğerleri hakkında devam eden hızlı bir ilerleme için beklentiler bulunmaktadır (37). Son 20 yılda CT kullanımı % 800 artmıģtır (35). Tüm dünyada CT nin yıllık büyüme hızı % 10 dur ve geçen yıl 50 milyondan fazla CT iģlemi uygulanmıģtır. CT iģlemlerinin
% 50 sinden fazlasında iyotlu kontrast madde kullanıyor ve bunların neredeyse hepsi düģük ozmolar kontrast madde ve izoozmolar kontrast maddelerdir. Vasküler endikasyonları % 235 lik, kardiyak endikasyonları % 145 lik, abdominal pelvik, torasik endikasyonlarının her biri %25 lik, baģ ve boyun endikasyonları % 7 lik büyüme oranları göstermektedir ve 2002-2008 yılları için CT iģlemlerinde hedeflenen % 122 lik sürekli artıģ vardır (4). Manyetik rezonansın piyasaya çıkması ve baģ boyunun manyetik rezonansının hızlı büyümesine rağmen son 6 yılda kraniyal CT %17 lik artıģ göstermiģtir (38,39). Multidedektör CT, CT anjiyografi geliģmesi ve çeģitli organ sistemlerinin fonksiyonel görüntülenme potansiyeli nedeniyle çok daha hızlı bir artıģ olması muhtemeldir (4). PATOFĠZYOLOJĠ CIN si olan hastaların büyük çoğunluğu için, serum kreatinin değerindeki geçici artıģ ve nihayetinde bazal değere dönüģ volüm kaybı ve prerenal azotemi ile iliģkili olarak renal fonksiyonlardaki değiģiklikleri yansıtır (1). Kontrast maddeler kabaca iki mekanizma ile nefropatiye yol açmaktadırlar. Bunlardan birincisi renal iskemiye sebep olarak (kan akımını azaltarak ya da oksijen ihtiyacını arttırarak) ikincisi de muhtemelen tubuler epitel hücrelere direkt toksik etkide bulunaraktır (40). Renal İskemi Kontrast madde enjekte edildikten sonra, renal kan akımı geçici olarak artar ve sonra da uzun bir dönem içerisinde azalır, bu da renal iskeminin kontrastın indüklediği nefropati patogenezindeki major faktör olduğunu ileri sürer (41). Kontrastın indüklediği nefropati ile ilgili deneysel çalıģmalarda, böbrekler patolojik iskemik değiģiklikler göstermektedir meduller kalın çıkan kolların nekrozu ve tubuler kollaps ve bükülmeler bunlar çoğunlukla da böbreğin dıģ medullasında ortaya çıkar (42). Aynı zamanda kontrast maddeler medullanın oksijenizasyonunda azalmaya da sebep olur (43). Kontrast maddeler hem kortekste hem de medullada oksijen basıncını azaltır (43). Bu etki hiperozmolar ajanların ozmotik diürezine yanıt olarak aktif transport yükünün artmasına bağlı da olabilir, endotelin gibi vazokonstriktör bileģiklerin salınımına da bağlı olabilir. Dahası nitrik oksid ve prostaglandinler gibi vazodilatör bileģiklerin bloke edilmesi de belirgin olarak kontrastın indüklemiģ olduğu medüller hipoksik hasarı arttırır (44).
CIN böbreğin, esasen de medullasının, toksik ve iskemik hasarlanmasının kombinasyonunu temsil eder. Kontrast maddeyi aldıktan sonra medulla kan akımı ve meduller oksijen basıncı düģer. Vazokonstriktör hormonlardaki artıģlar, mesela endotelin, adenozin ve vazodilatör faktörlerin kaybı, örneğin nitrik oksid, meduller kan akımını azaltan vazokonstriksiyona katkıda bulunabilir. Meduller kan akımı ve oksijenizasyonun azalması ile aynı anda kontrast ajanın ozmotik etkisi ile meduller tubullere geçen sodyum miktarı da artar. Bu yüke yanıt olarak Henle kulbu sodyum reabsorbsiyonunu arttırır (oksijen gerektiren bir olaydır). Oksijen gereksinimlerindeki artıģ ve beraberinde azalan oksijen temini iskemik hasar ile neticelenir (1). Vazokonstriksiyon Adrenerjik uyarı ve renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonu kontrastın indüklediği vazokonstriksiyon ile pek iliģkili değildir (41,42). Çok sayıda deneysel gözlem endotelinin, kuvvetli bir vazokonstriktör olduğunu ve kontrast aracılı vazokonstriksiyonda kritik bir rolü olabileceğini iģaret etmektedir (24). Adenozin efferent arteriyol ve meduller kapillerler düzeyinde A2 reseptörlerinin uyarılması ile vazodilatasyona sebep olur, ayrıca afferent arteriyollerde A1 reseptörlerinin uyarılması ile de vazokonstriksiyona yol açar. Fakat renal vazokonstriksiyon baskındır, böylece renal kan akımında azalma meydana gelir (45). Adenozinin rolü bu molekülün serbest oksijen radikallerini arttırma yetisine bağlı olabilir (46). Reaktif oksijen türleri Reaktif oksijen türleri postiskemik oksidatif stres sonucunda ortaya çıkarlar ve direkt olarak endotel hücreleri üzerine etkileri ile, apopitotik hücre ölümü dahil, akut böbrek yetersizliğine yol açabilirler (46). N-asetilsisteinin ve sodyum bikarbonatın kontrastın indüklediği nefropatinin önlenmesindeki muhtemel faydası bu bileģiklerin oksidatif hasarlanmayı hafifletme kabiliyetlerine bağlı olarak iddia edilmektedir (40). Konjestif kalp yetersizliği, diüretik kullanımı ve volüm kaybı, renal sodyum tutulumu ve vazokonstriksiyonu tetikleyen nörohormonal değiģiklikler ile iliģkilidirler. Kronik böbrek hastalığı ve diyabet aynı Ģekilde endotelyal disfonksiyon ve azalmıģ vasodilatatör yanıt ile iliģkilidir. Kontrast ile indüklenen nefropatinin daha da fazlalaģan yükü ile renal kan akımındaki azalma ve oksijen ihtiyacındaki artıģ sonucunda renal yetersizlik ortaya çıkar (1).
RĠSK ALTINDAKĠ HASTALAR VE SKORLAMA CIN ĠÇĠN RĠSK BELĠRLENMESĠ VE HASTALARIN SONLANIMLARI CIN için yüksek riskli olan hastaların tanınması en önemli sorumluluktur. Tablo I CIN geliģmesi için modifiye edilebilen ve modifiye edilemeyen risk faktörlerini özetlemektedir. Modifiye edilemeyen risk faktörleri arasında daha önceden var olan renal yetersizlik, diabetes mellitus, ileri yaģ, azalmıģ sol ventrikül sistolik fonksiyonu, ileri kalp yetersizliği, akut miyokart enfarktüsü ve Ģok yer alır, bunun yanı sıra kontrast maddenin miktarı ve tipi, beraberinde nefrotoksik ilaçların kullanılması, hipotansiyon, dehidratasyon, hipoalbuminemi, anemi ve intraaortik balon pompası (IABP) kullanılması CIN için modifiye edilebilir risk faktörlerini temsil eder (3). Tablo I: CIN geliģimi için risk faktörleri Sabit (modifiye edilemeyen) Risk faktörleri Ġleri yaģ Diabetes mellitus Daha önceden var olan renal yetersizlik Ġleri KKY DüĢük LVEF Akut miyokard enfarktüsü Kardiyojenik Ģok Renal transplant Modifiye edilebilen Risk faktörleri Kontrast maddenin miktarı Hipotansiyon Anemi ve kan kaybı Dehidratasyon DüĢük serum albumin düzeyi (<3.5 gr/dl) ACE inhibitörleri Diüretikler Non steroid antiinflamatuar ilaçlar Nefrotoksik antibiyotikler IABP Kısaltmalar: ACE, Anjiotensin dönüģtürücü enzim; KKY, konjestif kalp yetersizliği; CIN, kontrast maddeye bağlı nefropati; IABP, intra-aortik balon pompası; LVEF, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu. ÇeĢitli özellikler bir hastanın CIN yaģama insidansını arttırabilmektedir (Tablo II). En önemlisi daha önceden var olan böbrek hastalığı bir risk faktörüdür bazal renal fonksiyon ne
kadar kötü ise risk de o kadar yüksektir. Genel bir kural olarak risk serum kreatinin değerinin 10 katı olarak hesaplanabilir. Diabetes mellitus, özellikle de böbrek komplikasyonu ile birlikte, baģka bir risk faktörüdür. Volüm kaybı, konjestif kalp yetersizliği ve diüretik kullanımları da CIN için diğer risk faktörleridir (1). Kontrast maddenin tipi ve miktarı da önemlidir. Önceki deneyimlere göre yüksek ozmolar iyonik ajanlar, düģük ozmolar non iyonik kontrast ajanlardan daha nefrotoksiktirler (1). Tablo II: CIN yaģama insidansını arttıran faktörler (1) Hasta ile iliģkili faktörler BaĢlangıçta renal yetersizlik olması Renal yetersizlik ile birlikte olan diyabet Multiple Myelom Volüm kaybı ĠĢlemle iliģkili faktörler 72 saat içerisinde çok sayıda kontrast madde enjeksiyonu Ġntra-arteriyel enjeksiyon Yüksek miktarda kontrast madde Kontrast maddenin tipi (ör. Ġyonik veya non iyonik) Hipotansiyon (OAB < 100mm Hg) Nefrotik sendrom DüĢük outputlu sınıf IV kalp yetersizliği EĢ zamanlı olarak nefrotoksik ajanlara maruz kalmak Daha önceden var olan renal hastalık GFR yaģla birlikte azaldığından kronik böbrek hastalığı prevalansı yaģ ile artar. 60 yaģından daha yaģlı hastaların yaklaģık % 31.2 sinde GFR 60 ml/dak/1.73m 2 den azdır (47,48,49,50). Diyabeti (tip 1 ve 2) de olan kronik böbrek yetersizliğinin (% 33) prevalansı; vasküler (hipertansiyonda dahil) böbrek hastalığı (% 21); glomerüler böbrek hastalığı (% 19); kistik böbrek hastalığı (% 6) ve tubulointerstisyel böbrek hastalığı (%4) olanlardakinden yüksektir (51). Kronik böbrek yetersizliği (KBY) CIN için esas predispozan faktördür (5). Kreatinin klirensi (CrCl) hesaplanması için denklem (Tablo III) yaģ, vücut ağırlığı ve cinsiyete dayanır. GFR hesabı ise obez veya ileri yaģtaki hastalarda tercih edilir (52,53).
Tablo III: CrCl Hesaplanması (20) Cockcroft-Gault (C&G) CrCI (ml/dk) hesaplanması için formül: (140 - yaģ) x kilo (kg) x 0.85 (bayan ise) /72 x SCr (mg/dl) Kısaltmalar: CrCI, kreatinin klirensi; SCr, serum kreatinin Kronik böbrek hastalığının evre 1 inde böbrek hasarı normal veya artmıģ GFR ( 90 ml/dk) ile birliktedir, evre 2 böbrek hasarı GFR de (60-89 ml/dk) hafif azalma ile birliktedir, evre 3 de GFR (30-59 ml/dk) orta derecede azalmıģtır, evre 4 de GFR (15-24 ml/dk) Ģiddetli derecede azalmıģtır ve evre 5 böbrek yetersizliğidir, GFR <15 ml/dk veya diyaliz gereklidir (51,54). CIN riski; hesaplanan tahmini GFR (egfr) ile ters iliģkilidir (29). Mehran CIN ı öngören bir risk skorlaması geliģtirmiģtir (6), bunun kapsamında konjestif kalp yetersizliği, hipotansiyon, >75 yaģ olmak, anemi, diyabet, radyokontrast madde miktarı ve SCr >1.5 mg/dl ya da egfr <60 ml/dk/1.7 m 2 olarak tanımlanan kronik böbrek hastalığı bulunur. egfr <60 ml/dk/1.7 m 2 den <20 ml/dk/1.7m 2 ye düģtükçe CIN riski de kademeli olarak artar. Yüksek serum kreatinin düzeyi ile birlikte daha önceden var olan renal hastalık CIN geliģimindeki en önemli risk faktörüdür. Altta yatan kronik böbrek hastalığı olanlarda CIN insidansı son derece yüksektir, bu değer % 14.8 ile % 55 arasında değiģir (29,30,55). Bir çalıģmada, iģlem öncesinde hidrasyon ve iyonik olmayan kontrast madde kullanılmasına rağmen, perkütan koroner giriģim uygulanan ve serum kreatinin değeri 1.8 mg/dl olan ardıģık 439 hastanın üçte birinde CIN ortaya çıkmıģtır (55). Bazal kreatinin değeri ne kadar yüksek olursa CIN riski de o kadar artmaktadır. ÇalıĢmaların bir tanesinde gösterildiği gibi, eğer bazal plazma kreatinin düzeyi 1.2 mg/dl ise, CIN riski sadece %2 dir (7). Kreatinin değerleri 1.4-1.9 mg/dl arasında olan hastalarda, CIN riski biraz önce sözü geçen grup ile karģılaģtırıldığında beģ kat artmaktadır (% 10.4) (7). Fakat bazal kreatinin değeri, CIN için risk altında olan hastaların tanınması için yeterince güvenilir değildir. Bunun sebebi serum kreatinin değerlerinin yaģ, kas kütlesi ve cinsiyete göre değiģmesinden kaynaklanmaktadır. Kreatinin üretimi yaģ ile azaldığı için, yaģlı
bir hastada normal serum kreatinin düzeyi genellikle renal fonksiyonda en azından orta derecede azalması ile korelasyon göstermektedir. Renal fonksiyonu güvenilir Ģekilde değerlendirebilmek için kreatinin klirensinin tespit edilmesi gerekmektedir. Kreatinin klirensini direkt olarak ölçmek pratik olmasa da, Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanması kolayca uygulanabilir. Birçok çalıģma 60 ml/dk/1.73 m 2 olarak tespit edilmiģ tahmini glomerüler filtrasyon hızının (egfr) CIN geliģiminde yüksek riskli olan hastaların tanınabilmesi için güvenilir bir cutoff değer olduğunu göstermiģtir. Buna göre CIN risk değerlendirilmesi için kontrast madde verilmesinden önce egfr nin hesaplanması kuvvetle tavsiye edilmektedir (52,53). Renal transplant hastası olanlar bu populasyonda yüksek oranda diyabet, renal yetersizlik ve nefrotoksik ilaç kullanımı (ör.siklosporin ve nefrotoksik antibiyotikler) prevalansına bağlı olarak yüksek CIN riski taģımaktadırlar (56). Bir çalıģmada, renal transplant hastalarında CIN insidansı % 21.2 dir, özellikle de iģlemden önce hidrasyon yapılmayanlarda daha da yüksektir (% 42.8) (56). Diabetes Mellitus Uluslararası Diyabet Federasyonuna göre, diyabet çoğu geliģmiģ ülkede önde gelen ölüm sebepleri arasında dördüncü veya beģinci sıradadır (57). Diyabet günümüzde dünya çapında 194 milyon insanı etkiliyor ve bu sayı 2025 e kadar %75 artabilir (58). Diyabetik nefropati diyabetik hastaların %25-40 ında görülmektedir ve diyabet son dönem renal hastalığın önde gelen sebebidir (59). GeliĢmiĢ ülkelerde tip 2 diyabetin yüksek prevalansı ve artmıģ ömür beklentilerinden dolayı hem diyabetik hem de son dönem böbrek hastalığı olanların miktarı dramatik olarak yükselmektedir (60,61). Genel popülasyonda diyabetin yüksek prevalansından dolayı ve bu hastalığın kontrast madde kullanılan radyolojik iģlemler gerektiren kardiyovasküler hastalıklardan geniģ bir spektruma sebep olma eğiliminden ötürü diyabetik hastalar kontrast maddeye maruz kalanların önemli bir kısmını temsil etmektedirler. Diyabetik hastalarda CIN insidansı % 5.7 ile 24.9 arasında değiģir (26,62). Önemli olarak, renal fonksiyonu korunmuģ ve diğer risk faktörlerinden hiçbirisi olmayan diyabetik hastalarda CIN oranı sıklıkla diyabetik olmayan popülasyonunki ile benzer olabilmektedir (26), ve klinik olarak önemli olan CIN sıklıkla altta yatan renal yetersizliği olan diyabetiklerde ortaya çıkar (62,63).
Bir çalıģmada, bazal serum kreatinin düzeyi 2.0-4.0 mg/dl olan diyabetik hastaların %27 sinde ve serum kreatinin düzeyi >4.0 mg/dl olanların %81 inde CIN ortaya çıkmıģtır (25). BaĢka bir çalıģmada, perkütan koroner giriģim sonrasında CIN kronik renal hastalığı olmayanların % 15.1 inde ve kronik renal hastalığı olanların % 27.4 ünde ortaya çıkmıģtır ve sırasıyla % 0.1 ve 3.1 inde diyalize baģlanmıģtır (her ikisinde de P< 0.0001) (62). Diabetes mellitus da sıklıkla kontrastın indüklediği nefropati açısından risk faktörü olarak kabul edilmektedir (25,64), ama buna yakıģtırılan risk muhtemelen eģ zamanlı olarak var olan renal yetersizliğe, yani sıklıkla diyabetik nefropatiye bağlıdır (25,64). Yüksek riskli gruptaki hastalarda nefropati geliģtiği zaman sıklıkla oligüri oluģur ve diyaliz ihtiyacı doğar (65). Diabetes mellitus ve renal yetersizliğin bilinen olumsuz birlikteliğinden baģka, CIN için iki veya daha fazla risk faktörünün varlığı da CIN oranları için ilave etki yaratır (30). Bir çalıģmada, örneğin, risk faktörü olmayan hastaların %1.2 sinde, bir risk faktörü olanların (kontrast miktarı 200 ml den fazla, serum albümin değeri <3.5 g/dl, diabetes mellitus, serum sodyum düzeyi <135 mmol/l ve serum kreatinin düzeyi >133 mmol/l) % 11.2 sinde ve iki veya daha fazla risk faktörü olan hastaların >% 20 sinde CIN ortaya çıkmıģtır (28). Yaş Birçok çalıģmaya göre ileri yaģ CIN için bağımsız bir faktördür (27,66,67). YaĢlı hastalarda CIN geliģmesi için daha yüksek riskten sorumlu olan sebepler spesifik olarak çalıģılmamıģtır ve muhtemelen de multifaktöriyeldir, bu faktörlerin içerisinde renal fonksiyonlarda yaģ ile iliģkili değiģiklikler (azalmıģ glomerüler filtrasyon hızı, tubuler sekresyon ve konsantrasyon yeteneği) yer alır. Çok damar koroner arter hastalığı varlığı, kompleks perkütan koroner giriģim gerektiriyorsa, üzerine de tortuoz yapı ve damarların kalsifikasyonundan dolayı vasküler giriģ zor ise, sıklıkla daha fazla miktarda kontrast madde gerekir ve bu nedenle yaģlı hastalarda bunlar artmıģ CIN riski için ilave faktörlerdir (3). Kontrast Madde miktarı Kontrast madde miktarı CIN geliģiminde temel modifiye edilebilen risk faktörüdür. Kontrast madde miktarı ve CIN riski arasındaki korelasyon iyice belgelenmiģtir (30,67,68). Çoğu çalıģmaya göre kontrast madde miktarı arttıkça diğer risk faktörleri varlığında özellikle daha da zararlıdır. Hatta rölatif olarak düģük dozlardaki kontrast (100 ml nin altında) bile kalıcı renal yetersizliği indükleyebilir ve kronik böbrek hastalığı olanlarda diyaliz ihtiyacını tetikleyebilir (65,69). Diyabetik bir popülasyonda yapılmıģ bir çalıģmada, 200-400, 400-600 ve
>600 ml kontrast madde alan hastaların sırasıyla beģte biri,dörtte biri ve iki hastadan birisinde CIN geliģmiģtir (62). Aynı çalıģmada, kontrast hacminde her 100 ml artıģ CIN için odds değerinde % 30 artıģ (odds oranı 1.30, güven aralığı 1.16-1.46) ile sonuçlanmıģtır ve kontrast madde miktarındaki artıģlarla beraber CIN için odds değerinde artmıģ ortak değiģkeye doğru belirgin eğilim mevcuttur (p<0.0001) (62). Ġzoozmolar kontrast maddelerle (iodixanol ve iotrolan) yüksek ozmolar ve düģük ozmolar kontrast maddeleri karģılaģtıran hayvan çalıģmalarının çoğunda izoozmolar ajanlarla daha düģük oranda renal anormallik olduğu gösterilememiģtir (70,71). Multiple myelom geleneksel olarak kontrastın indüklediği nefropati için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (25,64). Fakat, McCarthy ve Becker (72) birkaç retrospektif çalıģmayı gözden geçirmiģlerdir ve modern kontrast ajanlar ile bu hasta grubunun artık yüksek risk taģımadığını iģaret etmiģlerdir. Diğer risk faktörleri Ġleri konjestif kalp yetersizliği, dengeli sol ventrikül sistolik performansı, dehidratasyon, hipotansiyon, IABP ve birçok ilaç kullanımı (anjiotensin dönüģtürücü enzim inhibitörleri, diüretikleri ve non steroid antienflamatuar ilaçlar) da CIN için prognostik faktörler olarak tanımlanmaktadır (18,73,74,75). ĠĢlem öncesinde hipotansiyon ve IABP kullanımının CIN geliģimi üzerine negatif bir etkisi vardır (76,77). Uzun süreli hipotansiyonun böbrek perfüzyonu üzerine zarar verici etkisi gayet iyi bilinmektedir. Fakat rölatif olarak kısa süreli hipotansiyon bile tehlikelidir (76). IABP nin yerleģtirilmesi ya provoke edici ya da renal yetersizliği etkin kılabilen mekanizmalar yolu ile CIN e bağlıdır, IABP yerleģtirilmesi, kontrpulsasyon veya çıkarılması sırasında renal dolaģımda ateroemboli (17) ile; (18) eğer çok aģağıda yerleģtirilmiģ ise (ör. Ġnen torasik aort yerine abdominale yerleģtirilmiģ ise) renal kan akımında kısmi tıkanma ile ve (19) vasküler komplikasyonlarda artıģ için belirteç olarak ve perkütan koroner giriģim sonrası hipotansiyon ile bağlantılıdır. Perkütan koroner giriģim sırasında hipotansiyon ve IABP nin kullanımı CIN için güçlü bağımsız tetikleyiciler olarak gösterilmiģtir (76,77). Anjiotensin dönüģtürücü enzim inhibitörlerinin rolü tartıģmalıdır. Bir çalıģmada, anjiotensin dönüģtürücü enzim inhibitörleri alan hastaların böyle bir tedavi almayan hastalar ile karģılaģtırıldıklarında, iģlemden sonra serum kreatinin değerinde belirgin artıģları vardır
(67). Fakat anjiotensin dönüģtürücü enzim inhibitörlerinin önceden kullanımı sadece tek değiģkenli, ama çok değiģkenli olmayan, analizde CIN ortaya çıktığını öngörebilir (67). Renal fonksiyon üzerine çeģitli değiģkenlerin kümülatif riskini değerlendirmek için, hazırda uygulanabilen basit bir CIN risk skorlaması geliģtirilmiģtir (6). Çok değiģkenli lojistik regresyon modelinden elde edilen odds oranına dayanarak, sekiz tane değiģken (hipotansiyon, intraaortik balon pompası, konjestif kalp yetersizliği, kronik böbrek hastalığı, diyabet, > 75 yaģ, anemi ve kontrast maddenin hacmi) baskın değerler olarak tahsis edilmiģtir; değerlerin toplamı her bir hasta için toplam risk skorudur (Tablo IV). Tablo IV: CIN risk skorlaması için Ģema (3). CIN risk skorunu değerlendirmek için Ģema Risk faktörleri Skor sayısı Hipotansiyon 5 IABP 5 KKY 5 > 75 yaģ 4 Anemi 3 Diyabet 3 Kontrast madde miktarı Her bir 100 cm 3 için 1 Serum kreatinin >1.5 mg/dl 4 Veya egfr(ml/dk/1.73 2 )= 186 x (SCr) -1.154 x (yaģ) -0.203 x (0.742 kadınlarda) x (1.210 Afrikalı Amerikalılarda) 40-60 arası için 2 20-40 arası için 4 <20 için 6
Risk skoru CIN riski Diyaliz riski 0-5 %7.5 %0.04 6-10 %14 %0.12 11-16 %26.1 %1.09 16 %57.3 %12.6 KKY, NYHA sınıflamasına göre III-IV. sınıf konjestif kalp yetersizliğini ve/veya pulmoner ödem hikayesini ifade etmektedir. egfr, renal hastalıklarda diyet modifikasyonuna göre hesaplanmıģ glomerüler filtrasyon oranını ifade etmektedir. Anemi: bazal hematokrit değeri erkekler için <% 39 ve kadınlar için <% 36 dır. Hipotansiyon: En az 1 saat devam eden ilaç veya iģlem sırasında 24 saat içinde IABP gerektiren sistolik kan basıncının <80 mmhg olması. CIN ın ortaya çıkması düģük ( 5) ve yüksek ( 16) risk skorlularda sırası ile % 7.5-57.3 olarak bulunmuģtur. Hazırda mevcut olan bilgilerle Perkütan koroner giriģim sonrasında CIN riskinin değerlendirilmesinin basitliği bu risk skorlamasının hem klinik hem de araģtırmalardaki gayelerimizde risk skorlaması kullanımını daha yaygın olarak kullanmamızı teģvik eder (6). TEDAVĠ SEÇENEKLERĠ YÜKSEK RĠSKLĠ HASTALARDA GĠRĠġĠM ÖNCESĠNDE UYGULANACAK TEDAVĠ Volüm Replasmanı Çok sayıda çalıģma CIN ın önlenmesi için volüm replasmanının tipini, miktarını, süresini ve uygulama yolunu veren bilgiler sunmaktadır (18,78,79,80). Önemli olarak, bütün
çalıģmalar parenteral volüm replasmanının CIN ın önlenmesindeki köģe taģı olduğu konusunda hemfikirdir (8). Birçok protokol yayınlanmıģtır ancak hiçbirisi spesifik bir rejim tanımlamamaktadır, o sebepten iģlemden en az 3 saat önce baģlayacak ve iģlemden sonra en az 6-8 saat devam edecek Ģekilde toplamda en az 1 litre olarak izotonik salinin parenteral verilmesi kuvvetle önerilmektedir. BaĢlangıçta infüzyon hızı 100-150 ml/saat olmalıdır. Sol ventrikül fonksiyonu azalmıģ ya da konjestif kalp yetersizliği olduğu bilinen hastalarda çok dikkatli olunmalıdır (20). Hastanın kullandığı ilaçlar CIN için risk altındaki hastalarda iģlemden önce kiģinin kullandığı ilaçlar gözden geçirilmelidir ve aminoglikozid grubu antibiyotikler, immünosüpresanlar ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAĠĠ) kesilmelidir. Diüretik tedavi de kiģiye göre ayarlanmalıdır (9,29,78). Anjiotensin dönüģtürücü enzim inhibitörleri ile tedaviye devam edilebilir ancak ilacın yeni baģlanması ya da dozunda değiģiklik yapılması hasta radyokontrast maddeyi aldıktan sonra CIN için riskli dönemi geçirdiğinde düģünülmelidir. ĠĢlemden sonra metformin kesilmelidir ta ki böbrek fonksiyonlarının belirgin olarak bozulmadığı netleģene kadar verilmemelidir (81). Farmakoterapi Tablo V CIN riskini hafifletmeye yönelik farmakolojik yaklaģımları özetlemektedir (82). Mannitol (78), iģlemden sonra uygulanan diüretikler (78), dopamin (83), fenoldopam (84), atrial natriüretik peptit (85), non-selektif endotelin reseptör antagonistleri (86) ve kalsiyum kanal blokerleri (87) kullanılmıģtır. Prostaglandin El (88), aminofilin ya da teofilin (89), statinler (90) ve askorbik asid (91) ile potansiyel yararlar ortaya çıkabilir ancak bu konuda daha fazla veriye ihtiyaç vardır.
Tablo V: Olası etyolojik mekanizmalara dayanarak CIN ın önlenmesine yaklaģım Hemodinamik-vasküler Sitotoksik-serbest Diğer radikaller Muhtemelen faydalı N-asetilsistein Statinler Aminofilin/teofilin Askorbik asid Prostaglandin E1 Sodyum bikarbonat Faydalı olduğu kanıtlanmamış Anjiotensin II Fenoldopam Dopamin Kalsiyum kanal blokerleri Endotelin antagonistleri Adenozin Volüm kaybının önlenmesi ve renal vazokonstrüktör kuvvetlerin aktivasyonu en yaygın olarak kabul edilmiģ stratejilerden birisidir. Diüretik tedavinin kesilmesi ve salin ile volüm replasmanı CIN riskini %50 den fazla oranda azaltır (1). Ġdeal volüm replasmanı solüsyonu tartıģmalıdır. Ġlk çalıģmalar % 0.45 lik salin kullanmıģtır ama sonraki çalıģmalar normal salinin (9) ya da muhtemelen izotonik sodyum bikarbonatın üstünlüğünü iddia etmektedirler. ÇeĢitli maddelerle renal vazodilatasyonun indüklenmesi için yapılanlar genellikle baģarısız olmuģtur. Sorunun bir kısmı selektif olmayan renal vazodilatasyon olabilir. Dopamin, atriyal natriüretik peptit ve fenoldopam (bir dopamin agonisti) çok merkezli, prospektif, randomize çalıģmalarda kullanıldıklarında CIN oranını azaltmada baģarısız olmuģlardır (1). N-asetilsistein, çeģitli oksijen türevi serbest radikallerin tamamını temizler, CIN ı hem renal hemodinamiyi düzelterek hem de direkt oksitatif doku hasarını önleyerek önleme kabiliyeti olabilir (10.11.12). N-asetilsistein hem bir renal vazodilatör hem de bir antioksidandır. Asetilsistein ucuz olduğu için ve az sayıda yan etkisi olduğundan, faydasına dair destekleyici ikna edici kanıtların olmamasına rağmen yaygın olarak kullanılmaktadır (13).
N-asetilsistein intravenöz bolus veya hızlı Ģeklinde giriģimden hemen önce eklenebilir (92,93). N-asetilsisteinin aksine salin hidrasyonu (9) veya daha yeni önleyici tedaviler de (94,95), kontrast maddeye maruz kalmadan çok saatler önce baģlanmasına gerek vardır. Ġlaveten, kontrast maddenin miktarı da CIN geliģiminde önemli bir risk faktörüdür. CIN riski kontrast maddenin miktarı ile orantılıdır (1).
MATERYAL - METOD Mart 2007 ile Ağustos 2007 tarihleri arasında Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Ġç Hastalıkları Kliniğimizde yatan ve çeģitli amaçlar için kontrastlı bilgisayarlı tomografi çektiren hastalar incelendi. Bilgisayarlı tomografi hastanemiz bünyesinde Radyoloji Kliniği tarafından standart klinik uygulamaya göre gerçekleģtirildi. Tüm hastalarda noniyonik, düģük osmaliteli kontrast ajan iohexol (mililitresinde 350 mg iyot; Omnipaque) kullanıldı. N-asetilsistein (NAC,Asist) kliniğimiz tarafından satın alındı. ÇALIġMAYA ALINMAYAN HASTALAR N-asetilsistein e alerjisi olduğu bilinenler Kreatinin değeri 1.5 mg/dl nin üzerinde olanlar Regüler diyaliz programında olanlar Kreatinin klirensi 60 ml/dk nın altında olanlar Terminal dönem malignitesi olanlar Gebe olanlar ÇALIġMA PROTOKOLÜ Hastalar randomize edilerek 1:1:1 oranında ayrıldılar: Standart doz N-asetilsistein alanlar (standart doz grubu), yüksek (iki kat) doz N-asetilsistein alanlar (yüksek doz grubu) veya izotonik (kontrol grubu) alanlar. GRUPLAR 1.STANDART DOZ: Kontrast madde verilmeden önceki gün 600 mg ( 1x 2 ampul Asist) parenteral bolus N-asetilsistein uygulandı. Hastaya 12 saat boyunca 1 ml/kg/saat hızı ile salin infüzyonu verildi (kalp yetersizliği varsa doz yarıya indirildi). Kontrast madde verildikten
sonra 48 saat için oral 600 mg N-asetilsistein günde 2 defa verildi (NAC 600 den 2x1). Toplam doz 3000 mg. 2.YÜKSEK DOZ: Kontrast madde verilmeden önceki gün 1200 mg (1x4 ampul Asist) parenteral bolus N-asetilsistein uygulandı. Hastaya 12 saat boyunca 1mL/kg/saat hızı ile salin infüzyonu verildi (kalp yetersizliği varsa doz yarıya indirildi). Kontrast madde verildikten sonra 48 saat için oral 1200 mg N-asetilsistein günde 2 defa verildi (NAC 600 den 2x2). Toplam doz 6000 mg. 3.KONTROL: 12 saat boyunca 1mL/kg/saat hızı ile salin infüzyonu verildi (kalp yetersizliği varsa doz yarıya indirildi). Kontrast madde verilmesinden önceki gün (bazal),kontrast maddenin verildiği gün (1.gün) ve sonraki 2 gün (2.gün ve 3.gün) boyunca üre, kreatinin, sodyum ve potasyum değerleri ölçüldü. Hastaların kreatinin klirensleri Cockroft-Gault formülüne göre her gün için ayrı ayrı hesaplandı. ÇalıĢmanın primer sonlanım noktası kontrast maddeye bağlı nefropati geliģmesiydi. Kontrast maddeye bağlı nefropati, bilgisayarlı tomografi çekilmesini takiben 72 saat içinde serum kreatinin değerinin bazal değere göre %25 veya daha fazla artması veya bazal değerin üzerinde 0.5 mg/dl artıģ olması Ģeklinde tanımlanmıģtı. Ġstatistiksel Ġncelemeler ÇalıĢmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. ÇalıĢma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karģılaģtırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karģılaģtırmalarında Oneway Anova testi kullanıldı; grup içi takip sürelerine göre karģılaģtırmalarında ise Tekrarlı ölçümlerde varyans analizi (Repeated Measures test) kullanıldı. Niteliksel verilerin karģılaģtırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
BULGULAR ÇalıĢma Mart 2007 ile Ağustos 2007 tarihleri arasında Bakırköy Dr.Sadi Konuk Eğitim ve AraĢtırma Hastanesinde toplam 45 olgu üzerinde yapılmıģtır. Ġzotonik ile beraber 15 olgu 600 mg N-asetilsistein alan grup Grup I; izotonik ile beraber 1200 mg N-asetilsistein alan grup Grup II ve sadece izotonik kullanan grup Grup III olarak alınmıģtır. Olguların yaģları 21 ile 79 arasında değiģmekte olup ortalama 56,53±15,93 yıldır. Olguların % 48,9 (22) kadın; % 51,1 (23) erkek olgulardır. Tablo 1: Tanımlayıcı özelliklerin gruplara göre değerlendirmesi Gruplar Grup I Grup II Grup III p Ort±SD Ort±SD Ort±SD YaĢ 55,93±18,00 57,13±12,76 56,53±17,62 0,980 Kilo 64,06±9,52 70,66±10,47 64,40±9,99 0,139 CIN 6,80±4,82 6,86±4,51 7,60±3,97 0,862 n (%) n (%) n (%) Kadın 6 (% 40,0) 9 (% 60,0) 7 (% 46,7) Cinsiyet Erkek 9 (% 60,0) 6 (% 40,0) 8 (% 53,3) : Oneway Anova test + : Ki kare test + p 0,537 Grupların yaģ dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05); kilo dağılımları da gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). CIN ölçümleri de gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Grupların cinsiyetlere göre dağılımları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05).
Tablo 2: Üre ölçümlerinin gruplara göre ve grup içlerindeki değerlendirmesi Gruplar ÜRE Grup I Grup II Grup III p Ort±SD Ort±SD Ort±SD BaĢlangıç 40,13±22,66 45,66±23,56 43,60±35,15 0,859 1. gün 42,13±19,86 50,80±30,31 38,46±28,73 0,437 2. gün 39,53±20,06 46,53±22,99 38,46±27,09 0,599 3. gün 39,73±19,08 51,06±32,29 41,80±31,42 0,510 + p 0,316 0,651 0,312 : Oneway Anova test + : Repeated Measures test BaĢlangıç üre ölçümleri gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05); 1.gün, 2.gün ve 3.gün üre ölçümleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Grup I; Grup II ve Grup III de baģlangıç, 1.gün, 2.gün ve 3.gün üre ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). ortalama 60 ÜRE 50 40 30 20 10 0 Başlangıç 1. gün 2. gün 3. gün Grup I Grup II Grup III Şekil 1: Grupların üre ölçümlerinin dağılımı
Tablo 3: Kreatinin ölçümlerinin gruplara göre ve grup içlerindeki değerlendirmesi Gruplar KREATĠNĠN Grup I Grup II Grup III p Ort±SD Ort±SD Ort±SD BaĢlangıç 0,98±0,31 1,02±0,24 0,92±0,35 0,644 1. gün 1,00±0,25 1,12±0,27 0,94±0,40 0,302 2. gün 0,99±0,24 1,01±0,26 1,02±0,51 0,978 3. gün 0,98±0,24 1,06±0,23 1,03±0,56 0,845 + p 0,943 0,924 0,820 : Oneway Anova test + : Repeated Measures test BaĢlangıç kreatinin ölçümleri gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05); 1.gün, 2.gün ve 3.gün kreatinin ölçümleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Grup I; Grup II ve Grup III de baģlangıç, 1.gün, 2.gün ve 3.gün kreatinin ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). ortalama 1,2 Kreatinin 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Başlangıç 1. gün 2. gün 3. gün Grup I Grup II Grup III Şekil 2: Grupların kreatinin ölçümlerinin dağılımı
Tablo 4: Grupların Na ölçümlerinin değerlendirmesi Gruplar Na Grup I Grup II Grup III p Ort±SD Ort±SD Ort±SD BaĢlangıç 136,73±3,67 136,53±4,35 136,73±6,62 0,992 1. gün 133,73±5,83 137,13±3,85 135,13±3,90 0,142 2. gün 135,13±3,85 137,00±4,27 135,26±4,68 0,420 3. gün 136,06±3,45 137,93±5,09 135,46±4,76 0,303 + p 0,836 0,322 0,397 : Oneway Anova test + : Repeated Measures test(tekrarlı ölçümlerde varyans analizi) BaĢlangıç Na ölçümleri gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05); 1.gün, 2.gün ve 3.gün Na ölçümleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Grup I; Grup II ve Grup III de baģlangıç, 1.gün, 2.gün ve 3.gün Na ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). ortalama 140 135 130 125 120 115 110 105 Na 100 Başlangıç 1. gün 2. gün 3. gün Grup I Grup II Grup III Şekil 3: Grupların Na ölçümlerinin dağılımı
Tablo 5: Grupların K ölçümlerinin değerlendirmesi Gruplar K Grup I Grup II Grup III p Ort±SD Ort±SD Ort±SD BaĢlangıç 4,34±0,61 4,27±0,73 3,88±0,62 0,137 1. gün 4,14±0,55 4,26±0,70 3,78±0,62 0,112 2. gün 4,19±1,03 4,08±0,71 4,08±0,74 0,920 3. gün 4,08±0,66 4,06±0,61 4,15±0,77 0,943 + p 0,191 0,117 0,083 : Oneway Anova test + : Repeated Measures test(tekrarlı ölçümlerde varyans analizi) BaĢlangıç K ölçümleri gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05); 1.gün, 2.gün ve 3.gün K ölçümleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Grup I; Grup II ve Grup III de baģlangıç, 1.gün, 2.gün ve 3.gün K ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). Grup I ve Grup II de baģlangıca göre bir miktar düģme; Grup III de ise baģlangıca göre 3.günde yükselme görülmektedir. ortalama 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 K Ölçümleri Başlangıç 1. gün 2. gün 3. gün Grup I Grup II Grup III Şekil 4: Grupların K ölçümlerinin dağılımı
Tablo 6: Grupların kreatinin klirensi ölçümlerinin değerlendirmesi Gruplar Kreatinin Klirensi Grup I Grup II Grup III p Ort±SD Ort±SD Ort±SD BaĢlangıç 83,85±43,90 76,51±21,12 94,50±48,38 0,464 1. gün 75,39±27,98 70,64±20,89 93,72±49,06 0,171 2. gün 76,36±27,67 79,32±28,52 94,09±60,49 0,467 3. gün 76,93±27,51 73,22±20,27 91,65±54,93 0,369 + p 0,653 0,904 0,974 : Oneway Anova test + : Repeated Measures test(tekrarlı ölçümlerde varyans analizi) BaĢlangıç kreatinin klirensi ölçümleri gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05); 1.gün, 2.gün ve 3.gün kreatinin klirensi ölçümleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Grup I; Grup II ve Grup III de baģlangıç, 1.gün, 2.gün ve 3.gün kreatinin klirensi ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). ortalama 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kreatinin Klirensi Başlangıç 1. gün 2. gün 3. gün Grup I Grup II Grup III Şekil 5: Grupların kreatinin klirensi ölçümlerinin dağılımı
TARTIġMA Tanısal ve giriģimsel iģlem uygulanan hastaların klinik sonuçları üzerine kontrast aracılı nefropatinin olumsuz etkisi gayet iyi bilinmektedir (27,29,30,96,97). Günümüzde, bir kere oluģtuktan sonra kontrasın indüklediği nefropatiyi geri çevirecek ya da düzeltecek bir tedavi yoktur, ama profilaksi mümkündür. Fakat bu yöntemlerin çoğu daha sonralarda iyi tasarlanmıģ, prospektif, randomize çift kör çalıģmalarda faydasız olduğu bulunmuģtur (40). Bu grup tedaviler arasında diüretikler (78), mannitol (78), dopamin (98), atrial natriüretik peptit (85), endotelin reseptör antagonistleri (86) ve fenoldopam bulunmaktadır (84). Hidrasyon kontrast nefropatinin önlenmesindeki primer giriģimdir (99). Hidrasyonun teorik mantığı renin-anjiotensin sisteminin aktivitesini azaltması, endotelin gibi diğer vazokonstriktör hormonların düzeylerini azaltması sodyum diürezini arttırması, tubuloglomeruler feedback döngüsünü azaltması, tubuler obstrüksiyonu önlemesi, reaktif oksijen türlerine karģı koruma sağlaması ve tubul düzeyinde kontrast maddenin dilüe olmasını sağlaması, böylece de kontrast ajanın tubul epiteli üzerine herhangi bir direkt nefrotoksik etkisini azaltması Ģeklindedir (99). Salin infüzyonu ile hidrasyon kontrastın indüklediği nefropatinin önlenmesi açısından faydalıdır (100). Ġntravenöz hidrasyon kontrastın indüklediği nefropatinin önlenmesinde standart bir metod haline gelmiģtir (24,25). Bizim yaptığımız çalıģma öncelikle kliniğimizde yatan, kreatinin değeri 1.5 mg/dl olan ve çeģitli sebeplere bağlı olarak bilgisayarlı tomografi çekilen hastalarda kontrast maddeye bağlı nefropati geliģimini önlemek üzere uygulanan farklı dozlarda N-asetilsistein ve salin infüzyonu profilaksilerinin karģılaģtırılması için tasarlandı. Sonuç olarak; N-asetilsisteinin bu hastalarda kontrast maddeye bağlı nefropati geliģme riskini değiģtirmediğini ve sadece izotonik kullanan kontrol grubu ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir fark olmadığını bulduk. BaĢka bir deyiģle N-asetilsistein ile profilaksinin salin ile profilaksiden üstün olmadığını gördük. Birçok diğer çalıģma da N-asetilsisteinin profilaktik bir değerini gösterememiģlerdir (101). Örneğin, Durham ve arkadaģları (102) kronik böbrek hastalığı olan ve tanısal kardiyak kateterizasyona, perkütan koroner giriģime ya da her ikisine birden giren 79 hastayı araģtırmıģlardır. Hastalar oral asetilsistein ya da placebo almak üzere randomize edilmiģlerdir. Bütün hastalara kateterizasyondan 12 saat önce ve sonra % 0.45 salin ile hidrasyon