KARSİNOGENEZ 2007 Prof.Dr.Şevket Ruacan
Kanser anormal bir doku kitlesidir. Büyümesi normal dokulardan daha hızlıdır ve onlarla uyumlu değildir. Bu bozukluk değişimi başlatan uyarı ortadan kalktıktan sonra da aynı aşırı biçimde devam eder. Willis,1952
KANSER BİYOLOJİSİ Kanser hücrenin genetik bozukluğudur. Kanser klonal bir bozukluktur. Temel hücre işlevlerini kontrol eden genler -Hücre siklusu-çoğalma -Dış etkenlere duyarsızlık -Diferansiyasyon -Sinyal iletimi -Programlı ölüm -İnvazyon-metastaz
Kanserin Etiyolojisi 1. Kimyasal etkenler 2. Radyasyon *Ultraviyole *İyonizan 3. Biyolojik etkenler *Viruslar *Bakteriler 3. Diğerleri (non-genotoksik)
Kimyasal Karsinogenez-Tarihçe Sir Percival Pott: Baca temizleyicilerde skrotum kanseri (1775) Yamagiwa ve Ichikawa: Katranın kanser yapma özelliği (1915) Kennaway: Katrandan karsinojen izolasyonu (benzantrasen) (1936) Berenblum: çok basamaklı karsinogenez modeli (1941)
Sir Percival Potts(1776) Baca temizleyicilerde skrotum kanseri
1- K...0 2- K...P...P...P...P...P...T 3- P...P...P...P...P...P...0 4- P...P...P...P...P...P...K...0 5- K...P...P...P...P...P...0 6- K...P...P...P...P...P...T K: Karsinojen, P: Promoter, T: Tümör var, 0: Tümör yok Süre:15-70 hafta
Watson ve Crick
Çok Basamaklı Karsinogenez İnisiasyon: DNA zedelenmesi,mutasyon, irreversibl Promosyon:Genetik değil,reversibl,hücre proliferasyonu,diferansiyasyon Progresyon:İrreversibl,multipl mutasyonlar,yeni biyolojik özellikler
AMES TESTİ
Karsinojen Dışa atılış Metabolizma Genotoksik mekanizmalar DNA adduktları Kromozom bozuklukları Genler Hücre siklusu DNA onarımı Diferansiyasyon Apoptoz Non-genotoksik İltihap İmmünbaskılama Reaktif oksijen Reseptör aktivasyonu epigenetik Genotoksik olmayan İltihap İmmünbaskılama Oksijen türleri Genom zedelenmesi Genom dengesizliği Apoptoz bozukluğu Mutasyon yatkınlığı Bozuk sinyal iletimi KANSER
İnsanda Kimyasal Karsinojenler Polisiklik hidrokarbonlar----deri,akciğer, özofagus,mesane Aromatik aminler------------mesane Aflatoksinler----------------karaciğer Alkilleyici ajanlar------------lösemi Nitrosaminler----------------mide (?) Asbest------------------------akciğer,mezotelyoma Ağır metaller-----------------akciğer (?) Arsenik-----------------------deri Vinil klorür-------------------anjiosarkom Benzen-----------------------lösemi
Sir Richard Doll
Radyasyon Karsinogenezi Ultraviyole ışınları: Güneş ışınları (UVB 280-320 nm) DNA da primidin dimerleri Mutasyon Xeroderma pigmentosum Ras ve p53 mutasyonları Eksizyon onarımı
Radyasyon Karsinogenezi İyonizan Radyasyon: Elektromanyetik (X-ışınları,gama ışınları) Partiküler (alfa,beta,protonlar,nötronlar) Erken radyologlar,madenciler,atom bombası ve kazalar sonrası Lösemi,akciğer,meme,tiroid,tükürük bezi, kemik DNA da zincir kırıkları Mutasyon Ataksi telanjiektazi
İnsanda DNA Onarımı Defektleri Xeroderma pigmentosum Ataxia telangiectasia Fanconi anemisi Bloom sendromu
ONKOJENİK VİRUSLAR Rous 1911:Tavuklarda sarkom virusu Hayvanlarda lösemi,sarkom,meme kanseri virusları Epstein Barr virusu:burkitt,lenfomalar Hepatit B, Human Papilloma, HTLV...
Biyolojik Karsinogenez Hayvanlarda 150 onkojenik virus (50 DNA, 150 RNA) İnsanda çok az sayıda virus bulunmuştur. Sık görülen kanserlerde virus bulunamamıştır (akciğer, meme,gastrointestinal,prostat...) Onkojenik viruslar genellikle hücre proliferasyonuna yol açarak,onkogenleri aktive ederek veya tümör supressör genleri inhibe ederek etki gösterirler. Helicobacter pylori
İNSAN KANSERLERİNDE BİYOLOJİK ETKENLER Ajan Kanser Aflatoksin Karaciğer HBV,HCV Karaciğer Epstein-Barr virus. Burkitt,nazofarenks Helicobacter pylori Mide lenfoması Schistosoma haematobium. Mesane HTLV-1.T hücreli lösemi HPV 16,18,33,39 Serviks,anogenital HPV 5,8,17.. Deri HHV8 Kaposi,boşluk lenfoması SV40. Mezotelyoma
Kansere-ilişkin Genler Büyüme faktörleri:pdgf,fgf Büyüme faktörü reseptörü:egf res. Adezyon molekülü:cadherin ler Sinyal iletimi:ras Transkripsiyon düzenleyici:apc,catenin Apoptoz inhibitörü:bcl-2 Transkripsiyon faktörü.myc DNA onarımı:brca-1 ve BRCA-2 Hücre siklusu ve apoptoz kontrolü:p53 Hücre siklusu inhibitörü:rb
Onkogenler Büyüme faktörleri: PDGF(sis) Büyüme faktörü reseptörleri: EGF-1 (erb-b1,b2), CSF-1 (ret) Sinyal iletimi: GTP-bağlayıcı (ras) Tirozin kinaz (abl) Nükleer regülasyon: Transkripsiyon aktivatörü (N-myc) Hücre siklusu regülatörleri: Siklinler (cyclin)siklin bağımlı kinaz (CDK4)
Gen Tümör Baskılayıcı Genler Fonksiyon Tümör NF-1 ras inhibisyonu Neurofibromatosis 1 NF-2? Neurofibromatosis 2 APC Rb P53 WT-1 BRCA-1 BRCA-2 sinyal iletimi hücre siklusu kontrolü hücre siklusu kontrolü onarım, apoptosis nükleer transkripsiyon DNA onarımı DNA onarımı Fam.adenomatosis adenomatosis coli Retinoblastom,osteosarkom osteosarkom Li-Fraumeni Fraumeni,multiplmultipl kanser Wilms tümörü Meme,over Meme
Apoptoz Genleri Apoptozu inhibe eden genler: bcl-2 Apoptozu arttıran genler:bax,bcl-xs p53
Büyüme faktörü PDGF Cadherin Büy.fak.res. EGF res. RAS NF-1 Sinyal iletimi Caterin Adezyon DNA onarımı BRCA RB Transkrips. MYC Hücre siklusu ve apoptoz p53
MORFOLOji Normal epitel Hiperproliferatif epitel Erken adenoma Intermedier adenoma Geç adenoma Karsinom MOLEKÜLER DEĞİŞİKLİK APC nin kaybı veya mutasyonu DNA metilasyonu kaybı Ras mutasyonu Kromozom18 üzerinde tümör baskılayıcı kaybı p53 kaybı
Karsinogenez Diğer Faktörler Tümör hücre kinetiği Tümör damarlanması (anjiogenez) Tümör progresyonu ve heterojenliği İnvazyon ve metastaz mekanizmaları Tümör immünitesi
Hücrenin Kaderi Apoptoz Normal hücre Malign hücre Diferansiyasyon Proliferasyon
Çevresel DNA Zedeleyici ajanlar: *Kimyasal *Radyasyon *Biyolojik Normal Hücre DNA zedelenmesi DNA onarım yetersizliği Hücre genomunda mutasyon Kalıtsal mutasyonlar: *DNA onarım genleri *Apoptoz genleri Onkogen aktivasyonu Tümör baskılayıcı Gen inaktivasyonu Apoptoz gen değişiklikleri Kontrolsüz hücre çoğalması Apoptozun azalması Anjiogenez Klonal genişleme Tümör progresyonu Ek mutasyonlar MALİGN NEOPLAZM İnvazyon ve metastaz
Kimyasal Viral DNA Onkogenler,TSG Monoklonal antikorlar DNA Tekn.,PZR DNA Onarımı Apoptoz Sinyal iletimi Genom projesi Kök hücre tekn. 1700 1900 1950 1960 1970 1980 1990 2000