Kanser nedir? neoplasia. Kontrolsuz hücre çoğalması (neoplasm) Normal büyüme Neoplasm. Gen mutasyonları

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Kanser nedir? neoplasia. Kontrolsuz hücre çoğalması (neoplasm) Normal büyüme Neoplasm. Gen mutasyonları"

Ebru Erçetin
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Kanser ve Genetik

2 Kanser nedir? neoplasia Kontrolsuz hücre çoğalması (neoplasm) Gen mutasyonları -prolif or cell cycle. -cytoskeletal inv ed with contact inhibition -programmed cell death -detecting and repairing DNA damage Normal büyüme Neoplasm

3 Kontrolsuz bölünen hücreler kan dolaşımı ile diğer dokulara da taşınırlar (metastaz) Dağılmayan tümörler selim.

4 Karsinom epitel Sarkom mezenşim Kan Lösemi Lenfoma Myeloma

5 Osteosarkoma Hepatocarcinoma

6 Risk faktörleri Sigara Güneş ışığı Yaş, hormonlar, şişmanlık vb. Ailevi

8 Tümör gelişimi

10 Mutasyonlar Tumor suppressor gene Protooncogene

11 Kanser genleri Onkogenler (proto-onkogenler)in mutant formları - dominant Tümör suppressörler Antionkogenler - resesif Diğer genler Tamir, tümörün invasif olması vb.

12 Onkogenler proto-oncogen in mutant formları Sinyal iletisi bozulur.

13 RET, MET Ras, Abl Myc

14 RAS proto-onkogenleri Küçük guanosine triphosphate (GTP) bağlayan protein (G-protein) H-RAS, K-RAS, N-RAS GTP yıkımı

15 RAS mutasyonları H-RAS 10% K-RAS 30%- 90% N-RAS 20-30% çeşitli kanserlerde rastlanır.

16 Onkogenler kromozom translokasyonları ile de aktive olurlar Kronik Myelogenik Lösemi- stem hücrelerde granulosit ve megakaryosit kr 9;22 translokasyonu Philadelphia Kromozomu Protooncogene ABL, a tyrosine kinase, 9 dan 22ye transfer olur. sonuç: artan aktivite

17 Kronik Myelogenik Lösemi (CML) Proto-onkogene ABL (tyrosine kinase) 9q dan (BCR) 22qye transfer olur Kimerik protein tyrosine kinase aktivitesini arttırır Kriz için sekonder mutasyonlar gerekir Etkin ilaç tedavisi yapmak gerekir

18 Onkogenler translokasyonlarla aktive edilebilirler Kırık iki genin intronunda Kronic Myelogenik Lösemi Promotör bölgede kırık olabilir Burkitt Lymphoma

19 Burkitt Lymphoma B-hücre tümörü MYC proto-oncogene (transcription factor) 8q24 dan 14q32, Ig ağır zincir lokusuna transloke olur Ig enhancerları MYC düzenlenemeyen ekspresyona sokar

kromozomlar DM İlave band (HSR) 20-100s DNA

20 Bazı onkogenler artan amplifikasyon ile tanımlanırlar double minute (DM) çok küçük minik kromozomlar DM İlave band (HSR) s DNA kopyası içerir onkogenler-myc, ras, EGFnin yüzlerce kopyası oluşur.

23 erbb2 (HER2/NEU) birçok meme kanserinde amplifiye olur. transmembrane reseptor tyrosine kinase, fazla ekspresyon homodimer oluşturur Hücre bölünmesi artar erbb % meme kanserinde rastlanır

24 Antikor erbb2 klinik tedavide kullanılabilir.

25 Telomeraz yeni bir protoonkogendir 15 kb Germlinehücrelerinde, telomeraz, reverse transkriptaz, heksamerik DNA tekrarları ekler

26 Telomeraz proto-onkogen - DNA replikasyonları ile, telomer 35 baz kısalır Kromozom uçları zarar görür Tümörlerde aktivite tekrar ortaya çıkar 30 dan fazla kanser tipinde 80% kanser örneğinde gözlenmiştir.

27 Onkogenler değişik yollarla aktive olurlar: Nokta mutasyonları RAS Kromozomal translokasyonlar BCR/ABL - CML MYC/Ig - Burkitt Lymphoma Amplifikasyon erbb2 meme, mide, ovaryum Telomeraz onkogendir hücre yaşlanmasını geciktirir.

28 Tümör suppressörler ve DNA tamir genleri

29 Tümör Suppressörler Kanser hücresi normal hücre ile füsyona uğratılınca kanser durmuş Kültürdeki hücreler belli kromozomu kaybedince kanser hücrelerine dönmüşler Tek kromozom transferi ile bazen kanserli hücrelerin normale döndüğü görülmüş.

30 Tümör Suppressörler Tümör gelişmesini engellerler. Mutasyonları kansere veya kusurlu apopitosise yol açar. Resesif etki gösterirler. iki allelde etkilenmeli

31 Retinoblastoma otosomal dominant kalıtım Retinoblastoma (Rb) tümör suppressör gen mutasyonu

32 Retinoblastoma

33 mutation gene conversion tx al silencing

34 Rb - gatekeeper Transkripsiyon faktörlerinebağlanarak hücre bölünmesini düzenler

35 Tümör Suppressörler: P53

36 Li-Fraumeni Syndrome (LFS) LFS germline mutasyonu TP53

37 TP53 birçok kanser türünde inaktivedir. Delesyon P53 işlev kaybı tüm tümörlerin 50%sinde Nokta mutasyonları Mutasyonlar kodlama yapan bölgede Hemen hemen her kanser tipinde

38 TP53 işlevi p a.a. nuklear fosfoprotein DNA-bağlanır G1/S checkpoint de etkilş DNA zararlı hücreleri G1de tutar Apoptosise geçişte etkili P53 binding DNA

39 TP53, HPV ve servikal kanserler human papillomaviruses (HPVs) HPVs ürünü E6, E6-AP This E6/E6-AP p53e bağlanır. Etkisiz hale getirir. HPV

40 Tümör Suppressörler: Kolorektal kanser

41 Kolorektal kanser tipleri Polyposis 100lerce (polip) kanser öncesi belirir. Selim. Nonpolyposis çok az polip gözlenir FAP familial adenomatous polyposis

42 Familial Adenomatous Polyposis Otosomal dominant Polipler ergenlikte belirirler ve 1 tanesi malign olur. APC adenomatous polyposis coli

43 APC b-catenine bağlanır 5q a.a. protein APC, b-catenin ekspresyonunu düzenler APC E-cadherin b-catenin b-catenin phosph ed Free b-catenin b-catenin degraded

44 APC kaybolursa, serbest b-catenin bir transkripsiyon aktivatörü olarak iş görür Nuclear translocation & transcription activation E-cadherin b-catenin b-catenin accumulates

45 Tümör Suppressörler: Meme Kanseri

46 Meme Kanseri 10% tüm kadınlarda Akrabalarda görülürse risk artar

47 Diğer risk faktörleri Östrogenler Geçmişteki gögüs hastalıkları Erken adet ve geç menapoz > 5 yıl post menapozal tedavi Çoçuk sahibi olmama 2+ alkol Şişmanlık ve inaktivite

48 Kalıtsal meme kanserleri 20% genetik bileşken (5%) dominant kalıtım, mendelian predisposizyon 2 gen predispozisyonda iş görür: BRCA1 (ch 17q21) BRCA2 (ch 13q12.3)

49 BRCA1 1/2 otosomal dominant ailevi meme kanserinde ovaryum kanserine de yatkınlık oluşturur prostat ve kolon kanserinde de önemli 1863 a.a. nuklear protein mutasyonlar yanlış yapılı protein oluştururlar

50 BRCA2 1/3 otosomal dominant ailevi kanserlerden sorumlu ovaryum kanser riski oluşturur (BRCA1 kadar yüksek olmasa da) erken meme kanser riski (10-20% BRCA2 mutasyonları) malign melanoma, prostat, pankreatik, vb kanserlerde risk 3418 a.a. nuklear protein

51 BRCA1 & BRCA2 DNA tamirinde iş görür BRCA1 ve BRCA2 multiprotein compleksi Çift iplikli kırıkların tamirinde iş görürler Transkripsiyon regülasyonu için de önemliler.

52 BRCA1 & BRCA2 mutasyonları ve kanser riski

53 BRCA1 & BRCA2 mutasyonları ve sporadik meme kanseri promoter hypermetilasyonu BRCA1 inaktivasyonu için önemli.

54 Hücre devamlılık genleri

55 DNA tamir genleri Her iki allel de inaktive olmalı İşlev kaybı kanserde önemli

56 Mismatch tamir & Hereditary non-poliposis kolorektal kanser HNPCC 5-8% colorectal cancer (HNPCC1-5) mismatch tamir geni mutasyonu; MLH1 ve MSH2de

57 Mismatch tamir G G parental strand newly replicated strand G G Mismatch recognized by hmsh2/gtbp complex G G hmlh1 & hpms2 join repair complex G C Excision of mismatch and resynthesis of correct base

58 Kolon kanseri gelişimi

63 Mikroarrayler ve kanser analizi

65 patients Van t Veer. L.J. et al. Nature, 415, (2002) Red-upregulated Green-downregulated

Benzer belgeler

ÜNİTE 19 KANSER VE GENETİK

ÜNİTE 19 KANSER VE GENETİK Prof. Dr. Gönül OĞUR 19.1. Normal Hücre-Kanser İlişkisi Vücut hücreleri, konsepsiyonu (spermin ovumu döllemesi) takiben oluşan zigotun ilk hücrelerinin defalarca tekrarlanan