Rezidüel Renal Fonksiyon Nasıl Korunur? Belda Dursun Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı, Denizli
Rezidüel Renal Fonksiyon (RRF) = Artık/Kalan Böbrek Fonksiyonu RRF birçok çalışmada diyaliz hastalarında sağkalımın bağımsız bir belirleyicisi olarak gösteriliyor.
RRF sağkalımı iyileştiriyor RRF ile sağkalım arasındaki ilişki: Tek-merkezli 102 hastalı (68 PD, 34 HD) RRF de (hesaplanan GFH da) her 1 ml/dk artış ile ölüm riskinde tüm hastalarda %40, PD hastalarında %50 azalma Maiorca R. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 2295-305.
CANUSA Çalışması - ilk analiz Çok merkezli, prospektif kohort çalışma, 2 yıllık izlem (680 PD ye yeni başlayan hasta) İlk analizde peritoneal =renal küçük solüt klirensi varsayımıyla, total solüt klirensinde (renal+peritoneal) artış ile sağkalım avantajı CANUSA Peritoneal Dialysis Study Group. J Am Soc Nephrol, 1996
CANUSA Çalışması - ikinci analiz GFH da 5L/hft/1.73 m 2 artış ile rölatif ölüm riskinde %12 azalma RR % 95 CI Yaş 1.02 1.01-1.04 KV hastalık 2.42 1.50-3.90 Diyabet 1.25 0.77-2.04 Albümin 0.96 0.91-1.00 LA transport 1.66 0.38-7.22 HA transport 2.33 0.55-9.80 H transport 2.01 0.43-9.36 SGA 0.74 0.65-0.84 Peritoneal CrCl 1.00 0.90-1.11 GFH (5L/hft/1.73 m 2) 0.88 0.83-0.94 Bargman JM et al. J Am Soc Nephrol, 2001 İdrar miktarında her 250 cc/gün artış ile rölatif ölüm riskinde %36 azalma RR % 95 CI Yaş 1.02 1.00-1.04 KV hastalık 2.37 1.47-3.82 Diyabet 1.31 0.81-2.13 Albümin 0.96 0.91-1.00 DO transport 1.84 0.42-8.07 YO transport 2.71 0.63-11.6 Y transport 2.46 0.52-11.6 SGA 0.78 0.67-0.88 Peritoneal CrCl 0.93 0.90-1.08 GFH 0.99 0.94-1.04 İdrar volümü 0.64 0.51-0.80
CANUSA Çalışması - Sonuç Peritoneal küçük solüt klirensi ile sağkalım arasında bağımsız bir ilişki gösterilemedi PD hastalarında mortalitenin tek belirleyicisi RRF, Prognozu belirleyen renal klirens, peritoneal klirens değil Renal klirens = peritoneal klirens
RRF-Solüt Klirensi RRF nin sağkalıma etkisi küçük solüt klirensinden çok orta-büyük-proteine bağlı solüt klirensine katkısı ile açıklanabilir Bammens B. Kidney Int 2003; 64: 2238-43.
RRF-Sağkalım >100 cc/gün idrar ile HD (114 hasta) hastalarında mortalitede %65 azalma Shemin D. AJKD 2001 NECOSAD (Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis) renal KT/V/de her 1 birim artış ile rölatif ölüm riskinde %66 azalma (RRF varlığında diyaliz dozunu arttırmak hasta sonuçlarını etkilemiyor) Thermorshuizen F. JASN 2004 ADAMEX (Adequacy of PD in Mexico-965 PD hastası) ve NECOSAD-2 (413 PD, 2 yıllık izlem) (prospektif longitüdinal çalışmalar) RRF mortalitenin bağımsız belirleyicisi Paniagua R. JASN 2002 Thermorshuizen F. AJKD 2003
Wang AY. KI 2006 Rezidüel el renal fonksiyon Enerji tüketimi Küçük-Orta-(p- cresol) toksinlerin atılımı EPO yapımı İnflamasyon Sodyum ve su atılımı Fosfor atılımı Malnütrisyo trisyon Kardiyak hipertrofi ve kalp yetmezliği Ateroskleroz Vasküler kalsifikasyonlar TÜM M ve KARDİYOVASK YOVASKÜLER NEDENLİ MORTALİTE TE YAŞAM AM KALİTES TESİ
RRF diyalize yeni başlayan hastalarda düzenli olarak takip edilmelidir (RRF> 100 cc olanlarda 1-3 ayda bir takip)
RRF Hesaplanması RRF= (K üre + K kreatinin )/2 İdrar miktarının takibi Formüller: KT/V total = KT/V diyaliz + KT/V renal KT/V renal = (KRU)/V V= total vücut suyu (Watson formülü) KRU (ml/dk)= 2 (U ID.V ID )/t ID (C post + C pre ) U ID = interdiyalitik periyotta idrar üre konsantrasyonu V ID = idrar volümü (ml) t ID = interdiyalitik periyot (haftanın ilk diyalizi ile ikinci diyalizi arasındaki süre C post = diyaliz sonrası serum üre değeri C pre = diyaliz öncesi serum üre değeri PD de Adequest ile total KT/V
Rezidüel fonksiyona etki eden faktörler Primer nefropati ve ko-morbid durumlar Diyaliz ilişkili faktörler Diyaliz dışı faktörler Nefroloğun yaklaşımı
Dialysis Morbidity and Mortality Study (DMMS) 2. dalgası Rezidüel renal fonksiyon kaybını arttıran faktörler: Diabetes Mellitus Konjestif kalp yetmezliği Kadın cinsiyet? RRF kaybının belirleyicileri Beyaz-olmayan ırk Artan vücut kitle indeksi Daha kötü durumda olanlarda daha hızlı RRF kaybı Moist LM. JASN 2000; 11: 556-64.
Yüksek vücut kitle indeksi zaman içinde RRF kaybını arttırıyor NECOSAD Çalışması: 1271 hasta, %60 HD, %40 PD GFH kaybı obezitede daha hızlı Drechler C. Am J Kidney Disease 2009; 53: 1014-23
Diyaliz tedavileri RRF kaybını hızlandırıyor Üre klirensi (ml/dk) Diyaliz HD PD Diyaliz öncesi/sonrası dönem (aylar) McKane W. Kidney Int 2002; 61: 256-65.
Periton diyalizinde RRF daha uzun süre korunur 25 HD ve 25 PD hastası 18 aylık takip süresi Takip sonunda anürik olan hasta oranları HD de daha fazla: 1 yıllık takip sonunda PD de anüri riski HD den %65 daha düşük Rottembourg J.Kidney Int 1993, 43(Suppl 40): S106-10.
Diyaliz tipine göre RRF kaybı Diyalize yeni başlayan 102 PD ve 39 HD hastası, 4 yıllık izlem 6 5 p<0.01 RRF (ml/dk) 4 3 2 1 PD HD 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Zaman (ay) Misra M. Kidney Int, 2001: 59: 754-63.
Periton diyalizinde RRF daha uzun süre korunur NECOSAD- 279 HD ve 243 PD Hastası (yeni hastalar) 1 yıllık izlem GFH p<0.0001 mgfh p<0.0001 GFH p<0.04 PD PD HD HD Zaman (aylar) Jansen MA, et al. Kidney Int 2002;62:1046-53 Zaman (aylar) Yaş, primer KBH, komorbidite, VKİ, KB, antihipertansifler ve dropout zamanı ve nedeni için düzeltilmiş
RRF kaybı hemodiyalizde periton diyalizine göre daha hızlı Çalışma Tipi HD/PD RRF kayıp hızı farkı Rotembourgh Prospektif 25/25 %80 Lysagth Retrospektif 57/58 %50 Misra Retrospektif 40/103 %69 Lang Prospektif 30/15 %69 Jansen Prospektif 279/243 %24 Misra M. Kidney Int, 2001: 59: 754-63. Rottembourg J.Kidney Int 1993, 43(Suppl 40): S106-10. Jansen MAM. Kidney Int 2002; 62: 1046-53.
RRF- HD Membran Biyouyumluluğu HD in ekstrakorporeal sisteminden kaynaklanan sistemik inflamasyon, oksidatif stres ve takip eden renal hasar mekanizmaları sözkonusu Biyouyumlu (sentetik) membranlarla oksidatif stres artışı sellülozik membranlara göre daha fazla
Yüksek akımlı Biyouyumlu HD ve SAPD de RRF kaybı benzer Diyalize yeni başlayan 475 hasta (175 SAPD, 300 HD) HF polisülfon biyouyumlu membran, ultrasaf su HD PD McKane W. Kidney Int 2002; 61: 256-65.
Hemodiafiltrasyon ile RRF daha iyi korunur Lars PE. AJKD2010, 55: 77-87
Ultrapür diyaliz sıvısı kullanımı HD hastalarında inflamasyon ve RRF kaybını yavaşlatır aylar Schiffl H. Nephrol Dial Transplant 2002. 17: 1814
Diyalizde RRF ile ilgili çalışmalarda kısıtlayıcı unsurlar Çalışmaların çoğu gözlemsel, kısa-süreli, yöntemsel sorunlar içeriyor: Çalışma popülasyonu küçük Refrospektif dizayn, insidan-prevalan hasta bias (yanlılığı) RRF standart tanımı yok, (RRF= idrar miktarı?) Karıştırıcı kovariate faktörler (komorbidite, hemodinamik dengesizlik, infeksiyon, nefrotoksik ilaçlar, biyouyumsuzluk) HD de PD gibi stabil durum olmayışı analizleri zorlaştırıyor
Periton diyalizinin renoprotektif etkisi var mı? PD hastaları HD hastalarına göre biraz daha fazla volüm yüklenmiş durumda, renal kan akımı daha fazla HD de intradiyaliz hipotansiyon olayı sık, diyaliz sırasında volüm oynamaları renal iskemik hasarı arttırıyor HD de kullanılan biyouyumsuz membranlar inflamatuvar mediyatörleri aktive edebilir, sistemik inflamasyon ve renal hasar tetiklenir
Periton Diyalizi Rezidüel Renal Fonksiyonu Koruyor mu? Kanıtlar PD hastalarında RRF kaybının daha yavaş olduğu yönünde İyi dizayn edilmiş, geniş çaplı, prospektif, longitüdinal çalışma gerekli ancak randomizasyonu sağlamak güç olabilir İdeal çalışmada ko-morbid durumlara göre düzeltme yapılmalı, HD hastalarında biyouyumlu membran ve ultrasaf su kullanmalı
RRF kaybının belirleyicileri 242 PD hastası, 6 aylık takip: Fazla diyalizat volümü kullanılması Yüksek peritonit sıklığı Sık aminoglikozid kullanılması Diyabet varlığı Yüksek vücut kitle indeksi Diüretik kullanılmaması Erkek cinsiyet Sol ventrikül disfonksiyonu Aşırı proteinüri Anlamlı değil Singhal MK. PDI, 2000
APD de SAPD ye göre RRF kaybı daha hızlı 104 yeni hasta, 53 SAPD, 51 APD, 2 yıllık izlem SAPD APD aylar Rodriguez-Carmona A. Am J Kidney Dis 2004. 44: 132-45
APD de diürez ve renal sodyum atılımı daha hızlı kaybolur Rodriguez-Carmona A. Am J Kidney Dis 2004. 44: 132-45 24 st diürez (ml) 24 st Na atılımı (mm/gün) SAPD SAPD APD APD aylar aylar
İcodextrinin RRF ye etkisi? RKÇ: 50 PD hastası (HT tanısı var, idrar miktarı <750 cc/gün) : icodextrin vs %2.27 glukoz Icodextrin grubunda kilo kaybı, total vücut su ve sodyumunda azalma, kontrolde her üçünde artış İdrar volumünde azalma icodextrin grubunda 6. ayda daha az. Davies SJ. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2338-44.
İcodextrinin RRF ye etkisi? RKÇ: 22 icodextrin vs 18 %1.36 glu, 4 aylık izlem Icodextrin grubunda UF miktarında artış, ekstrasellüler su miktarında anlamlı azalma İcodextrin grubunda sol ventrikül kitlesinde azalma var, kontrollerde yok Diürez icodextrin grubunda daha fazla azalıyor, GFH da azalma icodextrin grubunda anlamlı, kontrollerde değil Konings CJ. Kidney Int 2003; 63: 1556-63.
Nötral ph lı solüsyonların RRF ye etkisi Euro-Balance Trial Williams JD. Kidney Int 2004; 66: 408-18 Grup I Grup II Standart Balans P Balans Standart P İdrar volümü Üre klirensi Kreatinin klirens 875 925 0.220 919 660 0.003 3.8 3.9 0.022 3.7 2.7 0.007 4.9 5.2 0.090 4.5 3.5 0.007
Nötral ph lı solüsyonların RRF ye etkisi Geleneksel PD solüsyonlarında yüksek glukoz yıkım ürünleri ileri glikasyon son ürün oluşumuna ve renal hasara yol açabilir. Nötral ph lı düşük glukoz yıkım ürünlü yeni jenerasyon solüsyonlar ile daha iyi RRF sağlanır? Sonuçlar umut verici, daha fazla prospektif çalışma gerekli
Nötral ph lı solüsyonların RRF ye etkisi 50 yeni PD hastası Balans vs standart solüsyon, 52 hft izlem Diyaliz yeterliliği, UF, idrar miktarı, RRF, peritonit sıklığı ve hospitalizasyon açısından fark yok Balans grubunda scrp,diyalizat CA-125, HA daha düşük.daha düşük inflamasyon Szeto CC. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 552-9.
Giderek artan dozlarda hemodiyaliz RRF yi yavaş olarak azaltır HD hastaları, Retrospektif çalışma (15 yıllık dönem, UK) Yüksek akımlı polisulfon membran, Hedef total KTV (renal +diyaliz) : 1.2 RRF (KRU) >1 ml/dk anlamlı, aylık ölçümler Rezidüel üre klirensi olanlarda diyaliz dozu azaltılarak hedef KT/V değerine ulaşılıyor HD başlangıcından sonra aylar Vilar E. Nephrol Dial Transplant.2009, 24: 2502-10
Giderek artan dozlarda hemodiyaliz RRF yi koruyarak UF ihtiyacını azaltır ve sonuçları iyileştirir KRU>1 ml/dk olanlar nütrisyon, epo dozu ve epo rezistansı açısından avantajlı Ort UF volümü Sağkalım oranı KRU<1 ml/dk KRU>1 ml/dk HD başlangıcından sonra aylar Vilar E. Nephrol Dial Transplant.2009, 24: 2502-10 HD başlangıcından sonra sağkalım (yılla
HD e yeni başlayanlarda agresif UF hipotansiyon ve RRF de azalmaya yol açar Ortalama arteriyel basınç (mmhg) Vücut ağırlığında değişim (%) OAB Vücut ağırlığı HD başlangıcından sonra aylar Chazot C. Nephrol Dial Transplant 1999
HD hastalarında intradiyaliz hipotansiyon RRF kaybını hızlandırıyor NECOSAD Çalışması, 522 yeni hasta: 279 HD, 243 PD Jansen MAM. Kidney Int 2002; 62: 1046-53.
PD hastalarında dehidratasyon RRF kaybını hızlandırıyor NECOSAD Çalışması, 522 insidan hasta: 279 HD, 243 PD Jansen MAM. Kidney Int 2002; 62: 1046-53.
RRF Korunması-Nefrotoksik İlaçlardan Kaçınılması Radyokontrast maddelerin akılcı kullanımı İyonik olmayan, izoozmolar Yeterli hidrasyon, N-asetilsistein Steroid-olmayan antiinflamatuvar ilaçlardan ve aminoglikozidlerden kaçınmak
Aminoglikozidlerin RRF üzerine etkisi RRF> 1 ml/dk olan hastalarda akut peritonit tdv de: sefazolin+netilmisin vs sefazolin+seftazidim İdrar volümü/gün RRF ml/dk Lui SL, et al. Kidney Int 2005;68:2325-80
Kontrast maddelerin RRF üzerine etkisi-1 36 şar PD hastası iyotlu kontrast vs kontrol 14 gün sonra bazale göre RRF, idrar volümü ve KrKl de fark yok Moranne O. NDT, 2006; 21: 1040-45
Kontrast maddelerin RRF üzerine etkisi-2 SAPD hastaları iopromide vs kontrol RRF de geçici azalma kontrast Dittrich E. NDT 2006; 21. 1334
RRF - N-Asetilsistein 10 APD hastası, pilot çalışma NAC 2 x1200 mg po, 4 hft Periton membran fonk.da değişiklik yok İdrar volümünde artış : 633 vs 925, p= 0.02 rkt/v: 0.56 vs 0.75, p= 0.037 Rezidüel üre ve kr kl artış: 4.96 vs 5.95, p= 0.059 NAC: tiyol içeren antioksidan, renal vazodilator etkili (renal PGE2 artışı) Feldman L. PDI 2011
ACE inhibitörü Ramipril PD hastalarında RRF kaybını yavaşlatır 60 PD hastası ramipil 5 mg/gün veya ramipril olmadan randomize ediliyor Rezidüel GFR ml/dk aylar Li PK. Ann Intern Med 2003. 139: 105-12
RAS blokerleri ve RRF USRDS: Diyaliz hastalarında RAS blokeri kullanımı anüri gelişme riskini bağımsız olarak %32 azaltıyor. Moist LM. J Am Soc Nephrol 2000. 11: 556-64.
Anjiotensin reseptör blokeri valsartan PD hastalarında rezidüel renal fonksiyon kaybını yavaşlatır 34 SAPD hastası, RKÇ, 18 hasta valsartan, 16 hasta kontrol KB hedefi 130/80 mmhg Rezidüel GFR ml/dk aylar Suzuki H. Am J Kidney Dis 2004. 43: 1056-64.
Valsartanın RRF koruyucu etkisi kan basıncından bağımsız Sistolik kan basıncı (mmhg) aylar Suzuki H. Am J Kidney Dis 2004. 43: 1056-64.
Yüksek doz furosemidin SAPD hastalarında RRF üzerine akut etkisi 7 stabil SAPD hastası, RRF (idrar volume median 350 ml/gün, 140-1900 ml/gün) 2 x 1000 mgr furosemid, 2 gün tdv İdrar volum artışı median 400 ml İdrar Na atılımı artışı median 54 mmol/gün Ototoksite saptanmadı Diüretik ekskresyonu RRF ile ilişkili GFH da anlamlı değişiklik yok Van Olden RW Perit Dial Int 2003, 23: 339-47
SAPD hastalarında kronik diüretik kullanımı 61 yeni SAPD hastası: furosemid 250 mg/gün veya diüretiksiz olarak randomizasyon Üriner sodyum atılımı ve diürez diüretik grubunda artıyor, kontrollerde azalıyor, Kilo artışı kontrollerde daha yüksek İdrar volümü/gün Furosemidin RRF ye (üre veya kreatinin klirensine) etkisi yok aylar Yan etkide artış yok Medcalf JF. Kidney Int 2001, 59: 1128-33
ESS RRF nin Korunmasında Diüretiklerin Rolü ESS RRF Uygun hastalarda sodyum kısıtlaması ve diüretik kullanımı, diyalizat tonisitesini arttırmak yerine daha uygun bir ilk tedavi stratejisi olabilir
Diyette tuz kısıtlanması ve optimal KB hedefinin sağlanması
Sıkı volüm kontrolü ile hipertansiyonun normalizasyonu ama RRF de azalma 27 hipertansif PD hastası, diyette tuz kısıtlaması (4 gr/gün), yoğun UF (hipertonik solüsyon) ile KB kontrolü (antihipertansifsiz), sol ventrikül hipertrofisinde anlamlı azalma Tedavi öncesi Tedavi sonrası Gunal AI. Am J Kidney Dis 2001; 37: 588-93.
Sıkı volüm kontrolü ile hipertansiyonun normalizasyonu ama RRF de azalma 19 yeni hipertansif HD hastası, başta sadece antihipertansif ilaç, sonra yoğun UF ile KB kontrolü ve sol ventrikül hipertrofisinde anlamlı azalma Bazal İlaç sonrası Volüm kontrolü (UF)sonrası Gunal AI. Ren Fail 2004; 4: 405-9.
SAPD hastalarında sol ventrikül kitlesi haftalık diyaliz üre klirensi ile ilişkili değil 158 prevalan PD hastası Wang AY-M. Kidney Int 2002, 62: 639-47.
SAPD hastalarında sol ventrikül kitlesi RRF ile ters ilişkili Wang AY-M. Kidney Int 2002, 62: 639-47.
RRF azalması ESS artışına yol açar 37 SAPD hastası, prospektif çalışma, ESS ölçümü (sodyum bromide dilüsyon) rgfh<2 ml/dk r GFH>2 ml/dk Konings. Nephrol Dial Transplant 2003
RRF azalması ESS artışı ve inflamasyon ile ilişkili Konings. Nephrol Dial Transplant 2003
Diyaliz hastalarında sıvı yüklenmesi mortalitenin bağımsız belirleyicisi Prevalan 388 HD, 230 SAPD, 135 APD hastası, 16 ay izlem Paniagua R. Nephrol Dial Transplant 2010, 25: 551-7
PD de total (diyaliz +renal) sıvı- sodyum uzaklaştırılması mortalitenin bağımsız belirleyicileri 125 yeni PD hastası, 3 yıllık izlem Grup 4: > 2035 cc/24 st Grup 3: 157-2035 cc/24 st Grup 2:< 1265-157 ml/24 st Sağkalım Grup 1: <1265 ml/24 st aylar Ates K. Kidney Int 2001; 60: 767-76.
PD de RRF kaybı sağkalımı azaltır Başlangıçta PD ye başlayanlarda sağkalım ilk yıllarda daha iyi HD Sağkalım % RRF korunduğu dönem aylar Fenton AJKD 1997
PD hastaları ne zaman HD e transfer edilmeli Tekrarlayan peritonit, UF kaybı, RRF kaybı, dializ yetersizliği olanlar uygun zamanda transfer edilirse sağkalım artar Kümülatif sağkalım aylar Panagoutos S. Clin Nephrol 2006
ÖZET SDBY de RRF kaybı ile volüm kontrolü ve sağkalım açısından önemli klinik dezavantajlar oluşur. PD ve HD hastalarında RRF sürdürülmesi sağkalımı iyileştirmektedir. PD (Evre 2B), ve HD (Evre 2C) Diyaliz tedavisi RRF kaybını arttırmaktadır. Periton diyalizinde RRF daha iyi korunur, diyalize yeni başlayan uygun hastalarda bu tedavi seçeneği göz önünde bulundurulmalıdır.
Rezidüel renal fonksiyonu korumaya yönelik tedavi yaklaşımları Günlük idrar miktarı >100 ml olan tüm hastalarda RRF korunmasına özen gösterilmelidir 1. Nefrotoksik ilaçlardan (aminoglikozid, NSAİİ) kaçınmak 2. Radyokontrast ajanların akılcı kullanımı 3. Kan basıncı kontrolünü optimal hale getirmek 4. Hipotansiyon ve dehidratasyondan kaçınmak 5. ACEİ/ARB kullanımı 6. Biyouyumlu diyaliz 7. PD-ilişkili peritonitin önlenmesi 8. Uygun hastalarda diüretik kullanımı (RRF ye etkisiz, UF ihtiyacını azaltır) 9. Dozu giderek arttırılan diyaliz tedavisi 10. N-asetilsistein?
SONUÇ RRF nin korunması diyaliz hastalarında giderek önemi anlaşılan ama çoğu zaman gözardı edilen bir hedeftir. Diyalize yeni başlayan hastalarda RRF yi korumaya yönelik önlemler hasta sağkalımı açısından önemli gözükmektedir. RRF optimal renal replasman tedavi uygulamasını sağlamak ve hasta sağkalımını iyileştirmek açısından önemli bir araçtır ama primer amaç olarak kabul edilmemelidir. Volüm kontrolü diyaliz yeterliliği açısından önemli bir önceliktir. Kardiyovasküler hastalık açısından yüksek risk taşıyanlarda kronik sıvı yüklenmesi pahasına RRF nin sürdürülmeye çalışılması uygun değildir.
RRF nasıl korunur: Nefrologların hassas terazisinde değerlendirilerek her hastaya özel tedavi planı yapılmalıdır Terazi Avantajlar Artan dozlarda RRT Volüm kontrolü Metabolik kontrol, orta moleküllerin uzaklaştırılması İnflamasyonun azaltılması Nütrisyon- yaşam kalitesi Hasta sağkalımı Dezavantajlar Diyaliz yetersizliği Kronik sıvı yüklenmesi Hipertansiyon Sol ventrikül hipertrofisi Kronik inflamasyon Malnütrisyon
Teşekkürler