HIV ile İlişkili Metabolik Sorunların izlemi. Doç.Dr. Ayşe Ertürk, RTE Üni. Tıp Fak. Enf. Hast ve Kl. Mik ABD

HIV ile İlişkili Metabolik Sorunların izlemi Doç.Dr. Ayşe Ertürk, RTE Üni. Tıp Fak. Enf. Hast ve Kl. Mik ABD

HIV infeksiyonu ilişkili metabolik bozukluklar HIV enfeksiyonu Uzun süreli ART kullanımı -yaşam süreleri -fırsatçı enfeksiyonlar

HIV infeksiyonu ilişkili metabolik sorunlar Morfolojik değişiklikler Lipohipertrofi (Yağ birikimi) Abdominal yağlanma Dorsoservikal yağ birikimi Göğüslerde büyüme Lipoatrofi Ekstremiteler Yüz Kalçalar

HIV infeksiyonu ilişkili metabolik sorunlar Metabolik bozukluklar Glukoz metabolizması İnsülin direnci Bozulmuş glukoz toleransı Diabetes mellitus Dislipidemiler Trigliseridlerde artış HDL kolesterolde azalma LDL kolesterode artma Kemik hastalıkları Osteonekroz Osteoporoz Laktik asidoz/ hiperlektatemi Wasting (erime) sendromu

HIV infeksiyonu ilişkili metabolik sorunlar komplikasyonların gelişmesinde; Kontrol edilemeyen HIV infeksiyonu ile ilişkili immun aktivasyon, kronik inflamasyon, koagülasyon gibi faktörler, Persistan bağışıklık yetmezliği Antiretroviral tedavi Obezite Sigara kullanımı Genetik yatkınlık rol oynamaktadır.

HIV infeksiyonu ilişkili metabolik sorunlar Geç dönem yan etkiler Yan etki İlaç/ilaç grubu Başlangıcı Hiperglisemi PI Hafta /ay Dislipidemi ATV hariç PI, EFV, d4t Hafta /ay Laktik asidoz NRTI (özellikle d4t) Aylar içinde Lipodistrofi ATV hariç PI, NRTI 10-18 ay *Kemik bozuklukları PI, NRTI Hemen

Vücut yağ dokusu değişiklikleri Vücut yağ dokusu değişiklikleri ART alan hastalarda sıklıkla görülür -- Hastaların %30-50 sinde bildirilmekte Bu değişiklikler; (tek başına veya kombine) -vücudun merkezinde yağ depolanması, karın -dorsoservikal yağ depolanması (bufalo boynu), -göğüslerde büyüme (jinekomasti)

Vücut yağ dokusu değişiklikleri -periferal subkutan yağ dokuda azalma (lipoatrofi) şeklinde olabilmekte - ekstremiteler, kalçalar ve yüzde subkutan yağ doku kaybı

Vücut yağ dokusu değişiklikleri -Vücut yağ dağılımında değişiklikler ve ART ilişkili matabolik bozuklukların kombinasyonuna lipodistrofi sendromu adı verilmektedir.

Vücut yağ dokusu değişiklikleri Yaş ilerledikçe --------- Vücudun merkezinde yağ depolanması artmakta HIV-negatif bireylere paralel ----------Ekstremitelerde yağ kaybı artmakta HIV- negatif bireylerde nadir HIV-negatif erkeklerde %1-2 iken HIV-infekte erkeklerde ise (En az 2 yıl ART) alan %20

Lipodistrofi : Mekanizma Çoğunlukla ilaç ilişkili bir durum -Hem NRTI -Hem PI ile ilişkili HIV ilişkili olarak ise -İmmun rekonstitüsyon -Sitokin aracılı fenomenle ilişkili ---lipoatrofik kişilerin subkutan yağ dokusunda sitokin seviyelerinin arttığı ve ---sitokin yapabilen makrofajların arttığı gösterilmiş

Lipodistrofi ve ART Önceleri PI kullanımı ile ilişkilendirilmiş, ancak daha sonra hiç PI kullanmamış olanlarda da lipodistrofi geliştiği görülmüş NRTI kullanımı (özellikle d4t) lipoatrofi ile doğrudan ilişkili Periferal lipoatrofinin klinik olarak tespiti..stavudin (d4t) ile 18,5 ay,..zidovudin (AZT) ile 26 ay NRTI+PI kombinasyonu alanlarda lipoatrofi gelişimi, ikili NRTI alanlara göre daha hızlı NNRTI kullanımı lipodistrofik eğilimi artırmıyor

Lipodistrofi ve ART Yeni ART ler; integraz inhibitörleri ve kemokin reseptör 5 antagonistleri; yağ doku dağılımında değişikliklere neden olmamakta D'Abbraccio M, at all. Efficacy and Tolerability of Integrase Inhibitors in Antiretroviral-Naive Patients. AIDS Rev. 2015 JulSep;17(3):171-85. Poizot-Martin I. [CCR5-antagonists: contribution of a new antiretroviral class to the management of HIV infection]. Med Mal Infect. 2010 May;40(5):245-55. PI da veya NNRTI dan raltegravir içeren rejime ya da NRTI içeren rejimden raltegravir+lopinavir/r e geçişte yağ doku değişikliği saptanmamış Lake JE, at all. Switch to raltegravir decreases soluble CD14 in virologically suppressed overweight women: the Women, Integrase and Fat Accumulation Trial. HIV Med. 2014 Aug;15(7 Lake JE, at all. A randomized trial of Raltegravir replacement for protease inhibitor or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in HIV-infected women with lipohypertrophy. AIDS Patient Care STDS. 2012 Sep;26(9):532-40.):431-41.

Lipodistrofi ve konak faktörleri ART almıyorsa lipodistrofi pek beklenmemekle birlikte -ileri yaş, -beyaz ırkta risk yüksek, -erkeklerde.. periferik lipoatrofi, -kadınlarda...santral yağ birikimi daha sık -CD4,! viral yük,! AIDS tanısı,! bazal VKI! bazı çalışmalarda belirtilmiş, ancak her zaman lipodistrofi ile ilişkili bulunmamıştır

Lipodistrofi ve Mitokondrial toksisite NRTI nın indüklediği mitokondrial toksisite, lipoatrofi kompanentinin gelişiminde major rol oynar NRTI lar mtdna replikasyonundan sorumlu primer enzimi (gama polimeraz) inhibe eder

Lipodistrofi : Tanı Klinik görünüm -hastanın ve doktorun değerlendirmesi önemli -tanı değişik faktörlerin etkisi ile güç ------Periferik yağ azalması wasting sendromuyla birlikte olabilmekte Görüntüleme yöntemleri Abdominal MRI ve CT ------Rutinde değil, araştırmalarda kullanılmakta L4-5 seviyesinde tek kesit CT DEXA ------Periferde iyi, santral yağlanmayı göstermede iyi değil

Lipodistrofi : Tanı En iyi yaklaşım:..art öncesi fotoğraf çekilmesi ve /veya..kilo, boy, kolların bacak, bel, kalça ve boyun çevresinin ölçülmesi

Lipodistrofi : Tedavi ART değişikliği -- PI kesilmesi veya NNRTI ile değiştirilmesi yardımcı değil.dislipidemi düzeltilebilir -- stavudin gibi mitokondriyal toksisite yapan NRTI ların değiştirilmesi oldukça etkili Etkin bir ilaç tedavisi yok Diyet ve egzersiz.. Plastik cerrahi --fasial lipoatrofi için sentetik implantlar araştırma safhasında

İmplantlar Polylactic Acid Implants. Cattelan AM, Use of polylactic acid implants to correct facial lipoatrophy in human immunodeficiency virus 1positive individuals receiving combination antiretroviral therapy. Arch Dermatol. 2006

İnsülin direnci Potent ART öncesi insülin direnci ve glikoz intoleransı nadir bir durum idi. ART ile artış görülmeye başlanmıştır - Yaş ve VKİ benzer erkeklerde DM gelişme ihtimali ART alan HIV-pozitiflerde %14, HIV-negatiflerde %5 -DM insidansı, HIV-pozitiflerde 4 kat daha fazla

İnsülin Direnci HIV-negatif bireylerde verilen tek doz indinavir bile insülin direnci gelişmesini doğrudan indüklemekte NRTI nin lipoatrofik etkisi nedeniyle dolaylı olarak insülin direnci gelişimine neden olduğu düşünülmekte Hiperinsülinemi için en yüksek risk stavudin ile

İnsülin direnci: Tanı Açlık glikozunun takibi --ART öncesi, ART başlandıktan 3-6 ay sonra ve ardından yıllık olarak takip edilir Gerekirse oral glikoz tolerans testi yapılmalı

İnsülin direnci: Tedavi ART almayan, glikoz intoleransı olan hastalarda --Eski kuşak PI (indinavir gibi) kullanmamalı --Atazanavir ve amprenavir/fosemprenavir azda olsa bozulmuş glikoz intoleransına neden olabilir ART alırken DM gelişenlerde, insülin duyarlılığını düzeltecek ART ye geçilmeli

İnsülin direnci: Tedavi İnsülin direncinde PI yerine, Abakavir veya NNRTI ile kısa sürede düzelme gösterilmiş Abakavir veya Tenofovirin başlangıçta kullanımı insülin direncini azaltır. Diyet ve egzersiz önemli: --kilo verilmesi, diyet ve egzersizin bozulmuş glikoz toleransında DM gelişimini geçiktirdiği gösterilmiş AKŞ sürekli yüksekse ilaç tedavisi gerekli: --HIV infekte kişilerde insülin direncini azaltmada metformin ve tiazolidinedionlar (rosiglitazon ve pioglitazon gibi) etkili ve güvenli

Dislipidemi Kronik HIV infeksiyonuna inflamatuvar cevap, muhtemelen sitokin aracılı olarak proaterojenik rol oynamakta ART, özellikle PI kullanımıyla birlikte --TG, LDL, total kolesterolde yükselme sık görülmekte ( 5 yılda %19-24) --MI ve anjina riski PI almayanlara göre yüksek ------yaş, sigara kullanımı, cinsiyet, diyabet, hiperglisemi, hipertansiyon gibi diğer risk faktörlerine göre düzeltme yapılsa bile 23490 hastanın değerlendirildiği bir kohortta ART alan hastalarda, tedavinin ilk 7 yılında yıllık MI oranı %27 artıyor Aberg JA. Cardiovascular risk among HIV-positive patients on antiretroviral therapy. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic). 2003 Sep;2 Suppl 2:S24-39. Review. V I, V V, Shekhanawar MS, Rajeshwari, M A, D S. Comparison of Serum Lipid Profile in HIV Positive Patients on ART with ART Naïve Patients. J Clin Diagn Res. 2014 Oct;8(10):CC06-9.

Dislipidemi PI lardan Ritonavir, TG, LDL, kolesterol üzerine en belirgin etkisi var İndinavir; minimal etkili Atazanavir; ilginç olarak faydalı bir etkisi var PI lar; Apolipoprotein B nin parçalanmasını inhibe etmekte, bu da lipidlerin yükselmesiyle sonuçlanmakta Genetik duyarlılık da önemli rol oynamakta -PI alan kişi, apolipoprotein E-2 genotipine sahipse TG ve kolesterol seviyesi daha yüksek olmakta

Dislipidemi NRTI nin etkisini değerlendirmek güç NRTI nin yaptığı lipoatrofi, serbest yağ asitlerini ve TG i arttırır Stavudin nin dislipidemiye neden olduğu gösterilmiş ----Stavudinin kesilip tenofovire geçildiği çok merkezli çalışmada TG ve kolesterol seviyelerinin belirgin olarak düştüğü görülmüş

Dislipidemi NNRTI nin PI kadar olmasa da etkisi var --Efavirenz total ve LDL kolesterolü yükseltebilir --PI kadar yüksek HDL ye neden olmazlar --PI dan nevirapin ya da efavirenze geçilen durumlarda kolesterol ve TG seviyelerinde düşme görülmüştür

Dislipidemi ; Tanı Prospektif seri takip yapılmalı Başlangıçta ve ART sonrası 3. ayda açlık lipid profili görülmeli - Normal ise yıllık takip Framingham skoru ile 10 yıllık kardiyovasküler risk tahmin edilmekte; - Yaş, total kolesterol, HDL kolesterol, sistolik kan basıncı, hipertansiyon tedavisi ve sigara kullanımı skorlanır -skor >%10 ise müdahale gerekli

Dislipidemi; Tedavi ART ilişkili hiperlipideminin optimal tedavisi tam değil Öncelikle sigaranın bıraktırılması, egzersiz ve diyet önerilmekte Bu yaklaşımlara rağmen LDL yüksekse statinler önerilmekte Tercih edilen statinler, provastatin veya atorvastatindir. Bunların ART ilaçları ile etkileşimi daha az ---efavirenz.. antilipid etkilerini azaltır Provastatin,.primer olarak LDL üzerine, fenofibrat HDL de artış ve TG lerde azalma üzerine etkili ---ikili de verilebilir, rabdomyoliz riskini artırabilir.sıklıkla HIV infekte kişilerde sorun

Dislipidemi ; Tedavi Serum TG > 500 mg/dl üzerinde ise fibratlar (gemfibrozil veya fenofibrat) önerilmekte Kombine kullanım planlanıyorsa önce statin başlanıp, 4 ay sonra yanıt yeterli değilse fibrat eklenmeli Omega-3 balık yağı TG i düşürmede plaseboya göre %26 etkin bulunmuş ---Omega-3 ile fenofibrat kombine edildiğinde TG de daha belirgin düşmekte

Hiperlaktatemi ve laktik asidoz Hiperlaktatemi; plazma laktat seviyesinin kan ph sını bozmadan yükselmesi Laktik asidoz; plazma laktat seviyesinin yükselmesiyle birlikte metabolik asidoz gelişimi ve kan ph sında düşme Hiperlaktatemilerin çoğu asemptomatik -Semptomatik olursa bulantı kusma,yaygın karın ağrısı sık görülür, yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, aritmiler görülebilir -Hepatomegali, hepatik yağlanma, transaminazlarda yükselme (özellikle NRTI kullanımıyla beraber)

Hiperlaktatemi ve laktik asidoz En az bir NRTI alanlarda bildirilen prevelans %8-29 -Stavudinle risk %11 iken, Zidovudin ile %4.2 bildirilmiş -Didanozin de riski artırmakta Hiperlaktateminin hastalarda dislipidemi, hiperglisemi ve lipoatrofiyle birlikte olma eğilimi bulunmakta Semptomatik laktatemi oranı NRTI alanlarda 1000 hasta yılında %1.2-3.9 -Mortalitesi yüksek : %33-57

Hiperlaktatemi ve laktik asidoz Laktat; aneorobik glikolizin metabolik ürünü ve mitokondrial oksidatif fonksiyon bozukluğunda ortaya çıkmakta NRTI nın indüklediği mitokondrial toksistenin sonucu olarak aşırı laktat yapımına bağlı olduğu düşünülmekte Normalde laktatın fazlası böbrek, karaciğer, akciğerler ve kasta temizlenir -Laktatemi/laktik asidozda; ya yapım fazla, ya okside edilmesi azalmakta ya da her ikisi birlikte görülmekte --Karaciğerle ilgili patolojilerin saptanması daha çok karaciğerin laktat metabolizmasındaki disfonksiyonunu düşündürmekte

Hiperlaktatemi ve laktik asidoz NRTI alanlarda -bulantı kusma,yaygın karın ağrısı,yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, aritmiler -hepatomegali, hepatik yağlanma, transaminazlarda yükselme, yeni başlayan karaciğer yetmezliği bulguları -düşük bikarbonat, klor ve albumin seviyesi -anyon gap,te artış varsa Kan laktat seviyesi bakılır

Hiperlaktatemi tedavi Laktat seviyesi >90 mg/dl (10 mmol/l) ise tüm hastalarda ART nin kesilmesi gerek Semptomatik hiperlaktatemi; ------laktat seviyesi >45 mg/dl (5 mmol/l) ise tüm semptomatik hastalarda ART nin kesilmesi ------ayrıca destek tedavi başlanması Asemptomatik hiperlaktatemi: ------Müdahale gerekli değil

Laktik asidoz tedavi Laktat seviyesi >90 mg/dl (10 mmol/l) ise mortalite %80 <90 mg/dl ise kaybedilen hasta bildirilmemiş NRTI kesilmeli, uygun kombinasyon oluşturuluncaya dek diğerleri kalabilir Yoğun bakım ünitesinde hemodinamik ve solunumsal destek sağlanmalı Hemodiyaliz gerekebilir Tiamin, riboflavin, L-karnitin, koenzim Q, vitamin C henüz etkinliği kanıtlanmamış yaklaşımlar

Osteonekroz Osteonekroz veya avasküler nekroz, kemik kan akımının bozulmasına bağlı olarak gelişen kemik dokusunun ölümü En sık etkilenen kemikler; ---femur başı ve kondili, humerus başı, proksimal tibia, el ve bilek kemikleri...ileri dönem HIV hastalığında ve...20-50 yaş arası erkeklerde,...hiv-negatif bireylerdeki risk faktörlerinden en az birine sahip olanlarda görülür. Bu faktörler; steroid kullanımı, alkol kullanımı, hemoglobinopati varlığı, hiperlipidemi, otoimmun hastalıklar, pankreatit, gebelik,

Osteonekroz ; Tanı ve Tedavi Rutin tarama önerilmemekte Güçlü klinik şüphe halinde MR en sensitif ve spesifik görüntüleme yöntemi Ağrı için NSAİİ, gerekirse cerrahi Risk faktörlerinin düzeltilmesi gerekli

Osteopeni ve Osteoporoz Osteopeni; kemik demineralizasyonu Osteoporoz; minimal travmayla bile gelişen kemik kırıklarıyla birlikte kemik demineralizasyonu DEXA ile 4 kategori mevcut: --normal, osteopeni, osteoporoz ve kırığın eşlik ettiği belirgin osteoporoz --kalça ve omurgadaki kemik yoğunluğuna göre belirlenir CD4<100 olanlarda osteopeni %45, osteoporoz %40 bulunmuş --bu oranlara rağmen kırık oranı yüksek değil

Osteopeni ve Osteoporoz PI kullanımının osteoblast oluşumunu baskıladığı gösterilmiş, ancak daha sonraki çalışmalarda ostepeni ve osteoporoza fazla katkısının olmadığı gösterilmiştir Tenofovirin idrar fosfat atılımını artırarak kemik demineralizasyonunu etkilediği düşünülmektedir

Osteopeni ve Osteoporoz: Tanı Genel popülasyonda 65 yaş üzeri kadınlara ve seçilmiş bazı özellikleri olan 60-65 yaş kadınlara DEXA önerilmekte DEXA; HIV infekte bireylere kırık için risk faktörleri varsa önerilmekte: HIV infeksiyonunun süresi, düşük VKİ, kilo kaybı, önceden steroid kullanımı, sigara ve alkol kullanımı, aktivite azlığı

Osteopeni ve Osteoporoz: Tedavi HIV infekte bireylerde yeterli çalışma yok, bu nedenle genel populasyondaki öneriler uygulanır Fiziksel aktivitenin arttırılması, kilo vermesi, sigara bırakılması önerilmeli Osteopeni ve osteoporoz tanısı konduğunda günlük 1500 mg kalsiyum ve 400-1000 IU vitamin D verilmeli Bifosfonat az sayıda çalışmada kullanılmıştır.

Sonuç Metabolik sorunlar hem HIV hem de ART ile ilgili olabilir Metabolik sorunların yönetimi için ekip çalışması (kardiyoloji, endokrinoloji, nefroloji, plastik cerrahi )gerekli Diyet, egzersiz, sigara-alkolün bıraktırılması önerileri üzerinde durulmalıdır.