Pediatrik Metabolik Hastalıklara Karaciğer Biyopsilerinde Yaklaşım

Pediatrik Metabolik Hastalıklara Karaciğer Biyopsilerinde Yaklaşım Prof. Dr. Diclehan Orhan Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sağlığı Enstitüsü Pediatrik ve Perinatal Patoloji Araştırmaları Anabilim Dalı

28. Ulusal Patoloji Kongresi Çıkar İlişkisi Beyanı 1- Sunumum ile ilgili ticari ya da finansal herhangi bir çıkar ilişkisi bulunmamaktadır. 2- Sunumum, amacını aşan herhangi bir tartışma ya da reklam içermemektedir.

Doğumsal Metabolizma hastalıkları Amino Asit metabolizması Bozuklukları Klasik Fenilketonüri Biopterin Bozuklukları Maternal Fenilketonüri Hipertirozinemi Richner-Hanhart Sendromu trizonemi Tip 3 Alkoptonüri Hepatorenal Tirozinos Homosistiüri ve diğerleri Organik Asidemiler Akağaç Şurubu İdrarı Hastalığı Lösin Metabolizması Bozuklukları İzolösin Bozuklukları Valin Bozuklukları Multpl Karboksilaz Eksikliği Biotinidaz Eksikliği ve diğerleri Pürin ve Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Gut hastalığı Adeilosüksinaz eksikliği Herediter Ksantinüri ve diğerleri Porfiriler Membran Transport Bozuklukları Sistinüri İminoglisinüri Hartnup Hastalığı ve diğerleri Lizozomal Depo Hastalıkları Hurler Sendromu Schei Sendromu Hunter Sendromu Sanfilippo Sendromu Morquio Sendromu Sandhoff Hastalığı Tay-Sachs Hastalığı Fabry hastalığı Schindler Hastalığı Gaucher Hastalığı Farber Hastalığı Krabbe Hastalığı ve diğerleri

Doğumsal Metabolizma hastalıkları Karbonhidrat metabolizması Bozuklukları - Glikojen Depo Hastalıkları - Galaktoz metabolizması Bozuklukları - Fruktoz metabolizması Bozuklukları - Pentozüri - Gliserol Kinaz Eksikliği ve diğerleri Mitokondriyel Enerji metabolizması Bozuklukları - Yağ Asidi Oksidasyonu Bozuklukları - Keton Kullanım Bozuklukları - Mitokondriyal Solunum Zinciri hastalıkları ve diğerleri Lipid metabolizması Hastalıkları - Hiperlipoproteinemiler - Ailevi Hiperkolestromu - Tangier Hastalığı ve diğerleri

Pediatrik Metabolik Hastalıklarda Karaciğer biyopsisi Karaciğer biyopsisi ile tanı konulabilen hastalıklar Alfa-1-antitripsin (AAT) eksikliği, kistik fibrozis, Wilson hastalığı, Gaucher hastalığı, Niemann-Pick hastalığı, glikojen depo hastalığı (GDH) tip II, Wolman hastalığı, sistinozis, Farber hastalığı, metakromatik lökodistrofi, GDH tip IV, peroksizomal hastalıklar. Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar Herediter fruktoz intoleransı, galaktozemi, GDH tip I ve tip III, mukopolisakkaridozlar, mannosidozis, fukosidozis, mukolipidozis, sialidozis, jeneralize gangliosidozis, genetik hemokromatozis, neonatal hemokromatozis, herediter tirozinemi, Indian çocukluk çağı sirozu, familyal kolestatik sendromlar, safra asidi sentez bozuklukları, mitokondriyal solunum zincir bozuklukları, yağ asidi oksidasyon bozuklukları. Karaciğer biyopsisinin tanısal olmadığı hastalıklar Üre siklus bozuklukları, organik asidemiler (birçoğu), amino asit bozuklukları (birçoğu)

Karaciğer biyopsisi ile tanı konulabilen hastalıklar Alfa-1-antitripsin (AAT) eksikliği Kistik fibrozis Wilson hastalığı Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Glikojen depo hastalığı (GDH) tip II ve tip IV Wolman hastalığı, Kolesterol ester depo hastalıkları Sistinozis Farber hastalığı Metakromatik lökodistrofi Peroksizomal hastalıklar

2 aylık, kız 38y G3 anneden, miadında, 3100 g doğmuş Yakınma: Doğumundan beri devam eden mukuslu, sarı renkli, sulu ishal Hastaneye başvurudan 1 hafta önce başlayan karında ve göz kapaklarında şişlik Dış merkezde çoklu antibiyotik tedavisi, taze donmuş plazma ve albumin tedavileri 2. merkez olarak HÜTF Anne-baba 1.derece akraba 11 ve yedi yaşlarında sağlıklı iki kardeş

Fizik muayene Genel durumu orta, huzursuz Cilt soluk, ağız kenarlarında ragatlar var Karın bombe Hepatomegali Göz kapaklarında ve pretibial ödem Laboratuar: Hb: 7.5, BK:15600, Trom: 167000 KŞ: 148, GGT: 267, AST: 275, Tot.bil: 3.9, Dir.bil:3.5 Tot.prot: 2.6, Alb: 1.4 aptt: 57 sn, INR: 2.5

USG: Hepatosplenomegali, intraabdominal serbest sıvı, sol böbrek toplayıcı sistemde taş Tandem MS: Özellik yok İdrar ve kan aminoasitleri: Normal Ter testi: 86mmol/l (şüpheli aralık) Alfa-1 antitripsin: 1463 IU/ml Hepatit serolojisi: Negatif TORCH: Negatif Yatışının 6. gününde eksitus Parsiyel otopsi

TANI Kistik fibrozis ile uyumlu histolojik bulgular Kan DNA analizi: Homozigot 1677 del TA mutasyonu KC de fokal bilyer siroz

14y, K Baş ağrısı Kranial MR: Bilateral putamen düzeyinde sinyal değişikliği Anne-baba akraba Göz: Kayser-Fleischer halkası ALT, AST, GGT yüksek Albumin düşük Seruloplazmin yüksek 24 saatlik idrarda bakır: 517 (N: 0-60) Abd US: Karaciğerde en büyüğü 7x5 mm çapında çok sayıda hipoekoik nodül

3,5 yaşında erkek hasta Karın ağrısı, karın şişliği ve çabuk yorulma Hepatosplenomegali Abdominal USG: orta hatta inguinale kadar uzanan dalak Splenektomi yapıldı Karaciğerden kenar bx alındı Yer yer nekroz içeren abdominal lenf nodlarının eksizyonu yapıldı

Masson Trikrom

Gaucher Hastalığı Glikoserebrosidaz enzim eksikliği sonucu monositmakrofaj sisteminde glikosilseramid depolanması olur. Tüm tiplerinde karaciğer tutulur. Kupffer hücrelerinde, sinüzoidal ve portal makrofajlarda birikim - Gaucher hücresi Hepatositlerde birikim olmaz.

Gaucher Hastalığı Gaucher hücrelerinin fibriler sitoplazmaları vardır. Masson trikrom ve PAS boyaları ile daha iyi seçilirler. Santral venlerin çevresinde, portal alanlarda ve daha çok sinüzoidlerde, genellikle kümeler halinde bulunurlar. Değişik derecelerde portal ve intralobüler fibrozis görülebilir ve siroz gelişebilir.

2 y, K Karaciğer ve dalak büyüklüğü

Sfingomyelinaz enzim eksikliği Lizozomal Sfingomyelin birikimi OR geçişli

Niemann Pick Hastalığı-KC

Masson trikrom

GDH Tip IV Nadir görülür Andersen hastalığı Branching enzim eksikliği sonucu amilopektin benzeri polisakkarid birikimi olur. Hepatosplenomegali bulunur. Hepatik ve nöromuskuler formları vardır. Yenidoğan döneminde daha çok ağır nöromuskuler formu görülür. H&E ile soluk pembe renkte boyanan veya boyanmayan, homojen, ince granüler yapıda sitoplazmik inklüzyon lar izlenir. Bu inklüzyonlar diastaza dirençli kuvvetli PAS pozitif boyanırlar.

Portal fibrozis ve fibröz köprüleşmeler önemli bir bulgudur ve erken dönemde siroz gelişir.

PAS Diastazlı PAS

Masson trikrom

Karaciğerde sitoplazmik inklüzyon cisimcikleri Glikojen cisimcikleri Buzlu cam sitoplazma

Tip IV GDH nadir görülür ve branching enzim eksikliği sonucu amilopektin benzeri polisakkarid birikimi olur. Klinik olarak hepatosplenomegali bulunur. Hepatik ve nöromuskuler formları vardır. Yenidoğan döneminde daha çok ağır nöromuskuler formu görülür. Biyopside hematoksilen-eozin ile soluk pembe renkte boyanan veya boyanmayan, homojen-ince granüler yapıda sitoplazmik inklüzyon lar izlenir. Bu inklüzyonlar diastaza kısmen dirençli kuvvetli PAS pozitif boyanırlar. Portal fibrozis ve fibröz köprüleşmeler önemli bir bulgudur ve erken dönemde siroz gelişir.

Depo hastalıklarında hepatositler, Kupffer hücreleri, portal makrofajlar ve safra kanal epiteli hastalığa bağlı olarak tek tek veya birlikte tutulabilirler Birikim hücre içinde, sitoplazmada serbest olarak veya organellerde (lizozom, endoplazmik retikulum) olabilir. Hücrelerde şişme ve vakuoler-köpüksü görünüm bir depo hastalığını düşündürür.

Lizozomal depo hastalıklarında morfoloji genellikle birbirine benzer. Bazılarında depolanma sonucu hücrede belirgin genişleme olmakla birlikte, çoğunluğu rutin incelemelerde normal gibi görünürler. Bu grupta mukopolisakkaridozlar, sfingolipidozlar, mukolipidozlar, fukosidozis, mannosidozis, sialidosiz, GM1 gangliosidozis, Wolman hastalığı ve GDH tip II bulunur. Alfa-1-antitripsin eksikliğinde endoplazmik retikulumda depolanma olur. Sitoplazmik depolanma izlenen grupta ise GDH tip I, III, IV, VI ve IX sayılabilir.

Karaciğer biyopsisi ile tanı konulabilen hastalıklar Alfa-1-antitripsin (AAT) eksikliği Kistik fibrozis Wilson hastalığı Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Glikojen depo hastalığı (GDH) tip II ve tip IV Kolesterol ester depo hastalıkları, Wolman hastalığı Sistinozis Farber hastalığı Metakromatik lökodistrofi Peroksizomal hastalıklar

18 yaşında, K Yüksek ateş nedeniyle araştırılırken karaciğer fonksiyon testlerinin bozuk çıkması üzerine hastaneye başvurmuş Belirgin yakınması yok Anne-baba arasında akrabalık yok Kardeşi sağlıklı

Fizik Muayene Karaciğer kosta altında 4 cm, orta sertlikte, Dalak 1 cm ele geliyor Diğer sistem bulgularında özellik yok Laboratuvar Hb: 13.6, BK: 12800 AST: 89, ALT: 102 Total bil:0.63, direkt bil:0.12 Total prot: 7.8, alb: 4.7 Viral hepatit serolojisi (-) Abd. USG: Karaciğer parankim hastalığı

Tanı amacı ile karaciğer biyopsisi Biyopsi sarı-turuncu renkli, ek olarak taze doku

Karaciğer biyopsisi

Frozen kesit - ORO

Taze doku, frozen kesit Polarize ışık altında çift kırıcı kristaller Ek tetkikler: Kolesterol: 356, trigliserid: 225 LDL: 266 (0-155), HDL: 45 (15-80), VLDL: 45 (0-50) Lökosit asit lipaz aktivitesi: 22 Ü (N: 300-1000) TANI: Kolesterol ester depo hastalığı

Kolesterol ester depo hastalığı Nadir bir genetik hastalık Genellikle rastlantı ile tanı konur Hepatomegali, splenomegali, siroz, erken ateroskleroza bağlı hipertansiyon Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, düşük LDL Karaciğer dışında dalak, kemik iliği, ince barsak ve adrenal bezde de kolesterol esterleri ve trigliseridler birikir Tedavi: Diyet Erken dönem kemik iliği nakli Karaciğer transplantasyonu

Kolesterol ester depo hastalığı Bir lizozomal depo hastalığı Lizozomal asit lipaz (LAL) aktivitesinde azalma (%3-8) Kolesterol esterleri ve trigliseritlerin lizozomlarda birikimi Otozomal resesif geçişli Gen: 10q23 Tanımlanan vakaların büyük kısmında E8SJM (Exon 8 Splice Junction Mutation) saptanmış

LAL eksikliği klinik varyantları 1. Wolman hastalığı: En agresif form Tipik olarak 2 4 aylık semptom verir - 1 yaşından önce exitus 2. Kolesterol ester depo hastalığı: Bazı hastalar erken çocuklukta, bazıları ise erişkin döneme kadar tanınmadan kalabilir. Karaciğer disfonksiyonu ve Tip II hiperlipidemi bulguları ön plandadır.

KC-Histopatolojik özellikler Mikroveziküler steatoz Steatoz lobül içinde üniform dağılır Sinüzoidlerde ve portal alanlarda lipid yüklü köpüksü makrofajlar (+) Histokimya: ORO, Sudan Black (+) Frozen kesit: Polarize ışıkta kristal yapıları (+) İmmünhistokimya: Lizozomal belirteçler (+) (Katepsin D, LAMP1, LAMP2, LIMP2).

Kolesterol ester depo hastalığı Rutin biyopsi takibinde karaciğer histolojisi glikojen depo hastalığı ile karışabilir Dondurulmuş dokuda polarize ışık altında çift kırıcı (birefringent) kolesterol kristallerinin görülmesi tanıyı büyük oranda koydurur Bu kristaller suda (tesbit solüsyonunda, rutin takip sırasında) erir ve kaybolur; taze dokudan frozen kesit gerekli

LAMP2 Membranöz lizozomal belirteç

Katepsin D Luminal lizozomal belirteç

Beta oksidasyon defekti - Katepsin D

Fibrozis ve/veya siroz %64 Sinüzoidal, portal/periportal veya septal fibrozis %50 Siroz %29 Birefranjan KE kristalleri %83 Hepatosit nekrozu %7

3 aylık, kız 29y G5 anneden, miadında, 3750 g doğmuş Yakınma: 1,5 aylıkken başlayan kilo alamama ve sarılık Dış merkez izleminde abdominal distansiyon, dışkıda taze kanama, sarılıkta artış, asit 2. merkez olarak HÜTF Anne-baba 1.derece akraba 1. çocuk travmatik doğum sırasında ex 2. çocuk sarılık, karın şişliği, siyah dışkı ile ex Diğer iki kardeş sağlıklı

Fizik muayene Genel durumu orta, huzursuz Cilt ve skleralar ikterik Karın bombe Hepatosplenomegali Pretibial ödem Laboratuvar: Hb: 9.0, BK:4400, Trom: 68000 KŞ: 74, GGT: 267, AST: 275, Tot.bil: 31.49, Dir.bil: 20.43 Tot.prot: 2.6, Alb: 1.4 Kolesterol: 86mg/dl, TG: 179mg/dl

USG: Hepatosplenomegali, yaygın asit Tandem MS: Özellik yok İdrar ve kan aminoasitleri: Normal Kan tirozin düzeyi: 2.66 (N:0-2.5) Alfa-1 antitripsin: 1463 IU/ml Seruloplazmin: Normal Hepatit serolojisi: Negatif TORCH: Negatif İdrar şeker kromatografisi: Normal Yatışının 2. gününde eksitus

Abdominal distansiyon Karacaiğer ve adrenalde belirgin büyüme

Karaciğer lipid yüklü makrofajlar

Karaciğer frozen kesit ORO, lipid yüklü makrofajlar

Karaciğer fibrozis

Timus ve lenf nodu lipid yüklü makrofajlar

İnce barsak lipid yüklü makrofajlar

Adrenal lipid yüklü makrofajlar

Kemik iiliği lipid yüklü makrofajlar

Adrenal kalsifikasyon

Wolman Hastalığı Asit lipaz (kolesterol ester hidrolaz) eksikliğine bağlı kolesterol ester birikimi Nadir fatal bir hastalık Kr.10q23.2-q23.3 deki mutasyon Otozomal resessif geçişli lipid metabolizma bozukluğu Kolesterol esterleri ve trigliseridlerin KC, dalak, barsaklar ve adrenallerde intralizozomal birikimi HSM, gelişme geriliği, mental retardasyon

Wolman Hastalığı 2-4 aylık çocuklarda progresif abdominal distansiyon, malabsorbsiyona bağlı diare Vakuole lenfositler, kemik iliğinde köpük hücreleri Adrenal kalsifikasyon! Koryon villus örneklemesi ve amniosentez ile prenatal tanı mümkün!

Ayırıcı Tanı Niemann Pick Hastalığı Gaucher Hastalığı Yağ asidi oksidasyon bozuklukları

Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar Herediter fruktoz intoleransı Galaktozemi GDH tip I ve tip III Mukopolisakkaridozlar Mannosidozis Fukosidozis Mukolipidozis Sialidozis Jeneralize Gangliosidozis Neonatal hemokromatozis Herediter tirozinemi Indian çocukluk çağı sirozu Ailevi kolestatik sendromlar Safra asidi sentez bozuklukları Mitokondriyal solunum zincir bozuklukları Yağ asidi oksidasyon bozuklukları

Glikojen depo hastalıkları Tip I GDH klinik olarak en ağır seyreden tiptir. Tip Ia glukoz-6-fosfataz eksikliği sonucu olur. Tip III klinik olarak tip I e benzer fakat daha hafif seyreder. Hastalar süt çocukluğu döneminde hipoglisemi, asidoz, büyüme geriliği ve hepatomegali ile gelirler. Tip VI ve IX da genellikle belirgin klinik bulgu olmadan izole hepatomegali görülür

Glikojen depo hastalıkları- KC biyopsisi Tüm hepatositlerde soluk sitoplazma, sinüzoidlerde daralma ve hücre membranlarında belirginleşme sonucu parankimde mozaik patern görülür. Dondurulmuş dokuda diastaz ile tamamen kaybolan yaygın PAS pozitif boyanma olur. Nükleer hiperglikojenasyon ve yağlanma özellikle tip I GDH için tipiktir. Tip III, VI, IX ve daha az olarak tip I de portal fibrozis ve yer yer intralobüler-perisinüzoidal fibrozis görülebilir. Kupffer hücreleri normaldir. Özellikle tip I de 10 yaşın üzerindeki hastalarda hepatoselüler adenom gelişebilir.

Tip II GDH lizozomal depo hastalığıdır ve hepatositlerde belirgin genişleme olmaz. Elektron mikroskobisi lizozomlarda glikojen birikimini gösterir. Birlikte iskelet kası ve myokard da tutulduğu için kas biyopsisinin ışık mikroskopunda incelenmesi ile daha rahat tanı konulabilir.

Glikojen depo hastalıkları Tip I GDH klinik olarak en ağır seyreden tiptir. Tip Ia glukoz-6-fosfataz eksikliği sonucu olur. Tip III klinik olarak tip I e benzer fakat daha hafif seyreder. Hastalar süt çocukluğu döneminde hipoglisemi, asidoz, büyüme geriliği ve hepatomegali ile gelirler. Tip VI ve IX da genellikle belirgin klinik bulgu olmadan izole hepatomegali görülür

Glikojenozis tip 3 (Debrancher enzim eksikliği) Amilo-1,6-glukozidaz (AGL) AGL geni: Kromozom 1p21 Otozomal resesif geçişli Klinik bulgular: Erkeklerde daha sık (~3:1) Hastalık tipleri AGL genindeki değişik mutasyonlara bağlı: Tip IIIa (85%): KC &kas tutulumu Tip IIIb (15%) Sadece KC tutulumu Sık mutasyon: Trp680Ter

Glikojenozis tip 3 (Debrancher enzim eksikliği) Klinik bulgular İnfantil KC & kasta glikojen depolanması Hipoglisemi: sık Epilepsi nöbetleri Şiddetli kardiomegali Hepatomegali 4 yaşında ölüm Çocukluk çağı: Kas güçsüzlüğü: Pubertede düzelir KC fonksiyon bozukluğu & hepatomegali(%100) Büyüme geriliği Hipoglisemi ± Nöbetler Erişkin: Başlangıç: 3-6. dekat Kas güçsüzlüğü: Distal: Baldır & peroneal kaslar Proksimal Solunum yetmezliği: Eşlik eden şiddetli kardiomyopati Yavaş progresyon Exgzersiz intoleransı (%50) Halsizlik & Myalji: Nadir Kas hipertrofisi: baldır kasları Rabdomyoliz: Nadir Sistemik bulgular: KC disfonksiyonu (%50) Kardiomyopati: hafif veya yok Serum CK: Normalin 5-45 katı artar

GDH tip3

PAS Diastazlı PAS

Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar Herediter fruktoz intoleransı Galaktozemi GDH tip I ve tip III Mukopolisakkaridozlar Mannosidozis Fukosidozis Mukolipidozis Sialidozis Jeneralize Gangliosidozis Neonatal hemokromatozis Herediter tirozinemi Indian çocukluk çağı sirozu Ailevi kolestatik sendromlar Safra asidi sentez bozuklukları Mitokondriyal solunum zincir bozuklukları Yağ asidi oksidasyon bozuklukları

24 günlük, erkek 27y G3 anneden, miadında, 3500 g doğmuş Yakınma: 1 haftalık uyku hali Sepsis tedavisi İzleminde abdominal distansiyon, genel durumda bozulma, sarılık, asit, hipoalbuminemi, hipoglisemi 4. merkez olarak HÜTF Prenatal: oligohidramnios Anne-baba 1.derece akraba 1. gebelik benzer bulgularla 33 günlük eksitus Otopsi: Dış safra yolları atrezisi ve buna bağlı bilier siroz 2. gebelik 7y, erkek, sağlıklı

Fizik muayene Genel durumu kötü, hipoaktif Cilt ödemli, ikterik, ekimozlar var Karın bombe, asit Hepatosplenomegali yok Göz muayenesi: Normal Laboratuar: Hb: 9, BK:14400, Trom: 107000 KŞ: 89, ALT: 30, AST: 56, Tot.bil: 21, Dir.bil:15Tot.prot: 3.9, Alb: 2.9 Trigliserid: 57, Kolesterol: 39

USG: Yaygın asit aptt: 101, INR: 3.13 Amonyak: 83 umol/l Ferritin: 2079 ng/ml İKAA: Normal Tandem MS: Özellik yok İdrar şeker kromatografisi: Küçük galaktoz Tirozin: 1.87 AFP: 1463 IU/ml Hepatit serolojisi: Negatif TORCH: Negatif Parvovirus PCR: Negatif

İzlem Sepsis-menenjite yönelik antibiyotik tedavisi başlandı Taze donmuş plazma verildi Pansitopeni geliştiği için kemik iliği aspirasyonu yapıldı, yaygın hemofagositoz saptandı Primer hemofagositik sendrom tanısı ile steroid tedavisi başlandı Perforin mutasyonu: Negatif Böbrek fonksiyonları bozuldu USG: Akut böbrek yetmezliği ile uyumlu Periton diyalizi açıldı Yatışının 16. günü (40 günlük) Yoğun Bakım Servisinde eksitus oldu

Tanı? Hemofagositik sendrom Primer? Sekonder? Metabolik hastalık? Otopsi

Karaciğerde hafif nodüler görünüm ve kolestaz

Karaciğerde fibrozis Hepatositlerde intraselüler ve kanaliküler kolestaz Safra kanalı proliferasyonu Hemosiderozis

Pankreasta adacık hipertrofisi Asiner hücrelerde hemosiderozis

Kalp, adrenal korteks, Brunner bezleri ve Renal tübüllerde hemosiderozis

Kardeş otopsisi Karaciğer ve pankreasta benzer bulgular

Tanı Neonatal hemokromatozis Retiküloendotelyal sistem (dalak, lenf nodu) dışı organlarda hemosiderin birikimi: Karaciğer, pankreas asiner hücreler, adrenal korteks, myokard, renal tübüller, tiroid, tükrük bezleri, intestinal bezler İkincil hemofagositoz, literatürde birlikte gösterilmiş vakalar yayınlanmış

Neonatal hemokromatozis Neonatal hemokromatozis (OMIM 231100) Ailesel geçiş var, kardeşlerde görülebiliyor Otozomal resesif, otozomal dominant? Patogenez tartışmalı Maternal otoimmünite Plasental demir transportunda bozukluk İkincil; toksik, enfeksiyöz, metabolik, hipoksik Klinik: Prenatal dönemde, doğumda veya neonatal dönemde ortaya çıkan ağır hepatik yetmezlik bulguları Hidrops, asit Karaciğer genellikle normal veya küçük

Neonatal hemokromatozis Prenatal dönem: Oligohidramnios Tanı: Genellikle otopside konulabiliyor Radyolojik olarak (MR) pankreatik hemosiderozis gösterilebilir Ağız içi-dudak kenarı minör tükrük bezi biyopsisinde hemosiderozis görülebilir, ancak negatif olması tanıyı dışlamaz Laboratuar: Serum demirinde ve transferrin saturasyonunda artış Ferritin yüksekliği Hipoglisemi, kanama parametrelerinde bozukluk

Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar Herediter Fruktoz İntoleransı Galaktozemi GDH Tip I Ve Tip III Mukopolisakkaridozlar Mannosidozis Fukosidozis Mukolipidozis Sialidozis Jeneralize Gangliosidozis Neonatal Hemokromatozis Herediter Tirozinemi Indian Çocukluk Çağı Sirozu Mitokondriyal Solunum Zincir Bozuklukları Yağ Asidi Oksidasyon Bozuklukları Ailesel Kolestatik Sendromlar Safra Asidi Sentez Bozuklukları

43 günlük kız bebek. 31 yaşındaki annenin ikinci gebeliğinden ikinci yaşayan olarak miadında 3200 gram doğmuş, hemen ağlamış. Doğumdan 4 saat sonra emmesinde azalma ve solunum sıkıntısı olmuş. Hipoglisemi ve metabolik asidoz saptandı. Konvülsiyon (+). Abdominal Ultrasonografi: Yaygın asit. DIC parametreleri bozulan, sepsise yönelik antibiyotik tedavisi alan hastaya hipoglisemi ve asidoza yönelik tedavi verildi. Kan gazları metabolik asidoz ile uyumlu laktik asit ve pirüvik asit düzeyleri çok yüksek. Multiorgan yetmezliği sonucu eksitus oldu. Hasta eksitus olmadan önce karaciğer iğne biyopsisi alındı

Trikrom Prusya mavisi Oil red O

Sitokrom-c oksidaz

Karaciğerin Histolojik Bulguları Mikroveziküler yağlanma Kanaliküler ve hepatoselüler kolestaz Dev hücre transformasyonu Psödoglandüler transformasyon Lobüler fibrozis Safra duktus proliferasyonu Ekstramedüller hematopoiez

Ayırıcı tanı Karaciğerde kolestatik patern oluşturan hastalıklar: Alfa-1-antitripsin eksikliği Tirozinemi Niemann-Pick tip C Neonatal hemokromatozis Galaktozemi Mitokondriyal hastalıklar; mtdna deplesyonu, oksidatif fosforilasyon bozuklukları

Tanı: Mitokondriyal DNA Deplesyon sendromu - Fibroblast kültüründe saptanan dgk (Deoxyguanosine kinase) gen mutasyonu Karaciğer biyopsisi (mtdna deplesyonu)

Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar Herediter Fruktoz İntoleransı Galaktozemi GDH Tip I Ve Tip III Mukopolisakkaridozlar Mannosidozis Fukosidozis Mukolipidozis Sialidozis Jeneralize Gangliosidozis Neonatal Hemokromatozis Herediter Tirozinemi Indian Çocukluk Çağı Sirozu Mitokondriyal Solunum Zincir Bozuklukları Yağ Asidi Oksidasyon Bozuklukları Ailevi Kolestatik Sendromlar Safra Asidi Sentez Bozuklukları

2.5 aylık kız hasta Yaygın ikter, skrotal ödem Hepatomegali, sarı-kahverenkli mikronodüler kesit yüzü

Karaciğer

Karaciğer Oil Red O

Karaciğer COX COX/SDH

Karaciğer-Gomori trikrom

Böbrekler

Böbrekler COX COX/SDH

Çizgili kas

Oil-red-O boyası: Kas liflerinin lipid içeriğinde artış

Gomori Trikrom

Sitokrom oksidaz (Kompleks IV) boyaları COX COX

COX/SDH

Tanı: Sitokrom c oksidaz eksikliği gösteren, multiorgan tutulumu yapan mitokondriyal hastalık Mitokondriyal hepatopatilerde KC tek başına veya diğer organlarla beraber tutulabilir Enerji metabolizması sonucu akut KC yetmezliği, kronik KC hastalığı veya multiorgan disfonksiyonu gerçekleşir

Mitokondriyal Hastalıklar Mitokondriyal respiratuar zincir Kompleks I II III IV V Enzim NADH-CoQ Reductase Succinate-CoQ CoQ-Cytochrome C Cytochrome C Oxidase (Cox) ATP Synthase Oksidatif Fosforilasyon

Mitokondriyal Hastalıklar-Klinik bulgular Hücrede enerji üretiminin bozuk olduğu çeşitli organ ve sistemlerin değişik kombinasyonlarda birlikte tutulumu ile seyreden bir grup hastalık Mitokondriyal hastalığı düşündürecek bulgular: 1. Nöromusküler ve/veya diğer sistem bulgularının açıklanamayan birlikteliği 2. Birbiriyle ilişkisiz görünen organ ve dokuların tutulumu 3. Bulguların ilerleyici seyir göstermesi 4. Takibinde tutulan organ sayısında artış olması 5. Progresif eksternal oftalmopleji (PEO) varlığı 6. Serum laktat yüksekliği ile birlikte myoklonik epilepsi varlığı

Primer Mitokondriyal Hepatopatilerin Sınıflandırılması Elektron transport(respiratuar zincir kompleksi) defektleri: Neonatal KC yetmezliği: Kompleks I eks (NADH: ubiquinone oxidoreductase) Kompleks IV eks (sitokrom c oksidaz) Kompleks III eks (ubiquinol: sitokrom c oksidoredüktaz) Multipl kompleks eks Mitokondriyal DNA deplesyon sendromu (dgk, MPV17, RRM2Band Polymerase-g mutasyonları) Geç başlangıçlı KC yetm: Alpers hastalığı (kompleks I eks, Polymerase-g mutasyonları) Pearson sendromu (mtdna delesyonu) Mitokondriyal nöro-gastrointestinal encefalomiyopati (MNGIE) (TP mutasyonları) Kronik diare (villöz atrofi) ve KC tutulumu (kompleks III eks) Navajo nörohepatopati (MPV17 mutasyonları) Yağ asidi oksidasyon ve transport defektleri Karnitinpalmitoiltransferaz 1 and 2 eks (CPT1, 2) Çok uzun zincirli açil-koa dehidrogenaz eks (VLCAD; hepatik form) Açil-KoA dehidrogenaz 9 eks (ACAD9) Trifunctional protein and izole uzun zincirli hidroksiaçil KoA dehidrogenaz (LCHAD) eks Gebeliğin akut yağlı Kci ve HELLP (hemoliz, yüksek KC enzimleri ve düşük plateletler) sendromu

Mitokondriyal Hepatopatiler - Histolojik Bulgular Değişkendir Respiratuar zincir defektlerinde mikroveziküler, daha az sıklıkla makroveziküler yağlanma (fokal veya yaygın) Periportal inflamasyon olabilir Kanaliküler kolestaz, safra tıkaçları Safra duktus proliferasyonu

Mitokondriyal Hepatopatiler Histolojik Bulgular Granüler kırmızı hepatositler

Mitokondriyal Hepatopatiler - Histolojik Bulgular Alpershastalığında hızlı bir fonksiyonel hepatosit kaybı olur Kronik olgularad hepatik fibrozis ve mikronodüler siroz gelişir Bazı olgularda periportal ve sentrilobüler fibrozis ve bant şeklinde hepatosit kaybı olur Hepatositlerde glikojen azlığı ve demir birikimi primer demir depo hastalıkları ile karışmasına neden olur Elektron mikroskopi: hepatositlerde lipid damlacıkları Şişkin, polimorfik, matriks yoğunluğu azalmış mitokondriler

Mitokondriyal trifunktional protein eksikliği Yağ asidi oksidasyon defekti Hipoketotic hipoglisemi, hepatomegali, hipotoni, laktik asidemi, akut böbrek yetmezliği, kardiyomiyopati ve ani ölüm Annede gestasyonal diabet ve HELLP sendromu Kalp kası Çizgili kas Karaciğer

Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar Herediter Fruktoz İntoleransı Galaktozemi GDH Tip I Ve Tip III Mukopolisakkaridozlar Mannosidozis Fukosidozis Mukolipidozis Sialidozis Jeneralize Gangliosidozis Neonatal Hemokromatozis Herediter Tirozinemi Indian Çocukluk Çağı Sirozu Mitokondriyal Solunum Zincir Bozuklukları Yağ Asidi Oksidasyon Bozuklukları Ailevi Kolestatik Sendromlar Safra Asidi Sentez Bozuklukları

6.5 aylık, K 3 aylıktan beri kaşıntı ve sarılık yakınması K vitamin eksikliği saptanmış. Yağda eriyen vitamin eksikliği, Kolestatik karaciğer hastalığı nedeniyle hastaneye yatırılmış. EKO: Normal. Göz muayenesi: Normal Alfa1 AT: Normal, Ter testi: Normal, ALT/AST: 43/91, GGT: 14, ALP: 448, D/T bili: 2.7/3.8, TG/Kol: 138/99, Alb: 4.4, INR: 1.09, Hb: 12.5

Porto-portal köprüleşme ve komplet ve/veya inkomplet nodüller

Fibröz dokunun intralobüler uzanımı ve perisinüzoidal fibrozis Portal alanlarda hafif şiddette mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu

Hepatositlerde fokal dev hücre transformasyonu, hepatik rozet oluşumu, hepatoselüler kolestaz ve safra duktuslarında safra tıkaçları

CD65 (pcea)

Kontrol / BSEP

ABCB11/ BSEP

Tanı BSEP Hastalığı (PFIC 2) Safra tuzu atılımında bozukluk (ABCB11) Hücre-hücre temasında bozukluk (TJP2) ABCB11 de (c.1243 C>T) homozigot mutasyon

Progressive familial intrahepatik kolestaz (PFIC) Otozomal resesif nadir bir hastalık grubu İlk defa 1969 te Byler hastalığı olarak tariflemiş Daha sonra tipik ve atipik formları tanınarak genetik farklılıklarına göre 3 tipe ayrılıyor Şimdiki sınıflamada eksik olan proteinin adı ile anılıyor (FIC1, BSEP, MDR3) Klinik olarak bu tiplerin ayrımında normal (veya azalmış) veya yükselmiş GGT değerleri yardımcı

NTCP OATP1 OCT1 OC BA OA MDR3 deficiency (PFIC-3) PFIC-1 MDR3 CFTR Cl - AE1 PFIC-1 FIC1 (?) (?) FIC1 Bile Acids Phospho lipids Organic Anions H 2 O Cl - HCO 3 - ASBT Safra akışı BSEP BSEP disease (PFIC-2) cmoat AQP Kolanjiosit BA Hepatosit From Knisely AS, Hepatocellular and Familial Cholestasis Pathology of Pediatric GI and Liver Disease

Gamma glutamil transferaz (GGT) Normalde kanaliküler membrana ve biliyer epitele bağlıdır İlaçlarla indüklenir Safra asitleri tarafından serbestleştirilir Kolestaz sırasında dolaşıma kaçar

FIC1 (PFIC tip 1) Kromozom 18q21-22 de defekt Safra kanal epiteli, kanaliküler membranlar ve barsak epitelinde lokalize P-tipi-ATPazı olan FIC1 proteinini kodlayan gen (ATP8B1) de mutasyon Hücre membranlarındaki aminofosfolipidlerin asimetrisini sağlamadaki rolü (?) Klinik : şiddetli kaşıntı, sarılık, büyüme geriliği PFIC1 ve BRIC te aynı mutasyon var, ikisi birlikte FIC1 olarak anılıyor

Progresif ailesel intrahepatik kolestaz (FIC-1) Portal alanlar: minimal değişiklik GGT : kontrol GGT : PFIC1 PV Kanaliküler safra tıkaçları Az fibrozis GGT: serumda düşük, dokuda azalmış Safra kanal azlığı yoktur EM: Kaba granüler safra Retikülin

FIC-1: Geç dönem CK19

FIC1 ile ilşkili durumlar Benign rekürren intrahepatik kolestaz (BRIC) FIC1 de benzer eksiklik Kr 18q21-22 de ortak mutasyon (BRIC de daha az nokta mutasyonları)

BSEP hastalığı (PFIC tip 2) Tip 1 den daha şiddetli Kromozom 2q24 te lokalize mutasyon (ABCB11 geni) Anormal gen safra tuzu atım proteini (bile salt export protein (BSEP)) bir ATP bağlayan kaset (ABC) kanaliküler membranda yer alır KC dışında eksprese edilmez Klinik: şiddetli kaşıntı, neonatal sarılık (annede gebelik kaşıntısı olmuş olabilir) Kronik kolestaz, düşük GGT Serum aminotransferaz düzeyleri yüksek (FIC 1 in aksine) Hızla siroza gidiş Artmış hepatoselüler karsinom riski KC tx da rekürrens olabilir Daha hafif formu, rekürren sarılık ve kaşıntı (BRIC 2)

BSEP deficiency (PFIC 2) BSEP EM : amorf safra GGT Hepatoselüler hasar, dev hücreler, balonlaşma, fokal hücre kaybı, belirgin safra pigment birikimi progresif fibrozis - Duktular rxn - Safra kanal azlığı İmmunhistokimya: : BSEP negatifliği normal GGT, cmoat, pcea

MDR3 eksikliği Klinik (6 tip KC hastalığı) Progresif ailesel intrahepatik kolestaz (PFIC 3) Rekürren sarılık+ kaşıntı (gebeliğin intrahepatik kolestazı) Bilyer siroz (Adolesan / yougenç erişkin) Düşük fosfolipid kolelitiazis İlaçla indüklenen kolestaz Geçici neonatal kolestaz Laboratuvar Kronik kolestaz, yüksek GGT Safrada düşük fosfolipidler (KC den safraya fosfolipid atılımı bozuk) Safra asitlerinin safra kanallarına hasarı (serbest safra asitlerinin deterjan etkisine bağlı) Multidrug-resistant 3 (MDR3) geni ABCB4 (kr 7q21) de mutasyon

MDR3 eksikliği Morfoloji - Kolestaz (infant) - Progresif periportal fibrozis - Duktuler rxn-duktopeni Bilyer siroz MDR3 İmmünhistokimya Infant/genç çocuk negatif boyanma = tanısal Adolesan / erişkin(genç başlangıç): ± normal boyanma (? Fonksiyonel eksiklik) MDR3 (4 y) MDR3 kontrol

PFIC III ABCB4/MDR3 MDR3 ü kodlayan gen (ABCB4), 7q21 Fenotip değişken, yeni doğanda progresif kolestazdan bilyer siroz ve duktopeniye kadar gider 18 aylık, yüksek GGT MDR 3 + KONTROL

Kolestatik karaciğer hastalığı Düşük GGT = safra asit sekresyonunda bozukluk BSEP eksikliği (PFIC 2) serum safra asitleri yüksek FIC1 eksikliği (PFIC1) serum safra asitleri yüksek Primer veya sekonder safra asit sentez bozuklukları serum safra asitleri yüksek Yüksek GGT Safra asitlerinde hasar (PFIC 3) Safra kanallarında hasar (Alagille)

Karaciğer Biyopsisinin Tanısal Olmadığı Hastalıklar Üre Siklus Bozuklukları Organik Asidemiler (Birçoğu) Amino Asit Bozuklukları (Birçoğu)

Sabrınız için teşekkürler