Fotodinamik Tedavi. Uzm. Dr. Zekayi KUTLUBAY*, Uzm. Dr. Özer PEHLİVAN**, Doç. Dr. Burhan ENGİN*

Fotodinamik Tedavi Uzm. Dr. Zekayi KUTLUBAY*, Uzm. Dr. Özer PEHLİVAN**, Doç. Dr. Burhan ENGİN* *İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı **Serbest Dermatolog ÖZET ABSTRACT Fotodinamik Tedavi Photodynamic Treatment Deri hastalıklarının tedavilerinde birçok farklı yöntem olup ışık tedavisi bunlardan biridir. Dermatolojinin geleneksel tedavi yöntemlerinden olan ışık tedavisinin kullanımı insanlık tarihinin çok eski yıllarına kadar uzanmaktadır. Buna en iyi örnek, doğal ışık kaynağımız güneşin birçok deri hastalığına iyi geldiği binlerce yıldır gözlemlenip bilinmektedir. Dermatolojide ışık kaynaklarının kliniklerde ilk kullanım alanı bulduğu UVA, UVB dalgaları yayan fototerapi cihazlarıdır. Bu cihazlardan yayılan ışının deri üzerindeki etkinliğini artırmak için psoralen adlı ışık duyarlandırıcı maddeler uzun zamandır bilinmekte ve günümüzde dermatoloji kliniklerinde başarıyla kullanılmaktadır. Teknolojinin ve bilgilerimizin artmasıyla zamanla değişik dalga boyları yayan ışık kaynakları ve ışık duyarlandırıcıları geliştirilmiş ve deri hastalıklarının tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Bunlardan birisi de fotodinamik tedavilerdir. Biz bu makalemizde fotokemoterapinin güncel tedavi biçimlerinden biri olan fotodinamik tedaviyi ele alıp sizlerle paylaşmayı uygun gördük. There are many different methods in the treatment of skin diseases in dermatology. Light therapy is one of these methods. The use of light therapy with conventional treatment methods for the years dates back to very ancient human history. The best example is the source of natural light, the sun is good for many skin diseases, known and observed for thousands of years. Areas of the first use of light sources in dermatology clinics are phototherapy devices that emit UVA and UVB waves. Photosensitizer substances named as psoralens are known for a long time to increase the efficacy of the beam emitted from the devices on the skin, and now have been used successfully in dermatology clinics. With the increase of technology and knowledge over time, different wavelengths of light sources and photosensitizer substances have been used in the treatment of skin diseases. One of these therapies is photodynamic treatment. In this manuscript, we have chosen and wanted to present photodynamic therapy which is one of current forms of photochemotherapy. Anahtar Kelimeler: Fotodinamik tedavi, Işık duyarlandırıcılar Key Words: Photodynamic treatment, Photosensitizers Giriş Fotodinamik terapi (FDT), yerel ya da sistemik ajanlarla ışığa duyarlı hale getirilen hedef lezyonun uygun dalga boyundaki ışık kaynakları ile ışınlanarak ortadan kaldırılması prensibine dayanan bir fotokemoterapi yöntemi olarak tanımlanabilir (1). FDT konusundaki ilk deneysel gözlem 1900 yılında Oscar Raab isimli bir tıp öğrencisi tarafından yapılmıştır. Oscar Raab, akridin boyası ve ışığın paramecium isimli protozoonlar üzerindeki öldürücü etkilerini gözlemlemiştir. 1903 yılında Tappeiner ve Jesionek isimli araştırmacılar eozin ve beyaz ışığı kullanmak suretiyle deri tümörlerini tedavi etmeye çalışmışlardır. 1942 yılında Auler ve Banzer tarafından insan ve hayvanlarda sistemik hematoporfirin ve UV ile tümör tedavisi araştırılmıştır. Tümör tedavisinde ilk kez kullanımı ise 1978 yılında gerçekleşmiştir. 1990 yılında Avustralyalı Kennedy ve arkadaşları, ilk kez yerel amino levülinik asit (ALA) kullanmak suretiyle deri tümörlerini tedavi etmişlerdir. Tedavi yöntemi ilk kez 1995 yılında özefagus kanseri için FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) onayı almış, deri hastalıkları alanında ise ilk kez 1999 yılında aktinik keratozlar için FDA onayı verilmiştir (2, 3). FDT dermatolojide onkolojik ve non-onkolojik hastalıkların yanı sıra bazı bronkopulmoner, gastrointestinal (oral kavite (4), kolorektal (5)), genitoüriner (6) (endometrium, mesane) ve hatta serebral malignitelerde de kullanılmaktadır (7). En etkili olduğu ve yaygın olarak kullanıldığı endikasyonlar ise aktinik keratoz (8), Bowen hastalığı (9) ve yüzeyel bazal hücreli karsinomdur (10,11). Fotodinamik tedavide fotosensitizan (FS) maddeler hastaya verilerek kan yoluyla hedef hücrelerde biriken maddenin görünür ışıkla taranması sonucu doku yıkımının oluştuğu bir tedavi yöntemidir. FDT de sensitizan madde sistemik ya da yerel olarak uygulanabilir. FDT de kullanılacak ideal ajanın kimyasal olarak saf olması, ışık absorbsiyonunun yüksek oranda olması, yerel uygulama sonrası etkinliğini kaybetmemesi ve doku selektivitesi göstermesi beklenir. Optimal terapötik etki elde edebilmek için sensitizan maddenin konsantrasyonu yanı sıra ışığın dozu da önem taşımaktadır (12). Fotodinamik tedavinin avantajları, hedef dokuya özgün 391

olması, derin etki göstermemesi, bir seansta çok sayıda lezyon iyileştirmesi, hastalar tarafından iyi tolere edilmesi, tekrarlayan uygulamalarla birikim toksisitesi göstermemesi ve iyi kozmetik sonuçlar vermesidir (1). Uygulanan çeşitli fotosensitizanların her birinin absorbsiyon spektrumu farklıdır ve fotodinamik reaksiyonlar ışığın fotosensitizör moleküller tarafından emilimini takiben meydana gelir. Eğer kullanılan ışık kaynağının dalga boyu, FS ın emilim spektrumu içindeki tepe seviyeye ulaşırsa, oluşan reaksiyon daha da etkili olacaktır. FS ile ışınlama sonrası uygulama alanında oluşan eritem, yanma ve ağrı şiddeti azalmak üzere birkaç saat sürebilir. Tedavi gören alanda krut oluşumu sıktır ve birkaç günde kaybolur. 10-14 gün içinde genellikle kozmetik bir sonuç ile iyileşme meydana gelir. Selektif tümör dokusu geri alımı nedeniyle teşhis açısından da yaygın kullanım alanı bulmaktadır. FDT için gerekli tedavi unsurları fotosensitizan madde, ışık kaynağı ve tedavi bölgesinde moleküler oksijen varlığıdır (13). gelişen hücre membran kusurlarıdır. Fotosensitizan maddenin intrasellüler lokalizasyonuna bağlı olarak, mitokondri, lizozom, endoplazmik retikulum gibi subsellüler yapılar da hasar görür. Oysa DNA primer hedef değildir. Bu direkt etkiler muhtemelen yerel FDT de anahtar rol oynar, oysa fotosensitizan maddenin sistemik uygulanmasından sonra ortaya çıkan vasküler etkiler asıl mekanizmadır. Bu etkiler vazokonstriksiyon, kan stazı, tümörde iskemiye neden olan tümör damarlarının trombozu ve sonuçta gelişen nekrozdan oluşur (15). Son araştırmalar granüloma annulare (16), akne vulgaris (17), psoriazis vulgaris (18), kondilomata akküminata (19), lupus vulgaris, liken sklerozus et atrofikus (20), romatoid artrit, viral hastalıklar (21), ateroskleroz, epidermal eklerin hastalıkları, infeksiyoz hastalıklar gibi pekçok onkolojik olmayan hastalıklarda da başarılı sonuçlar alınabildiğini göstermektedir. Yine tümör dokularının seçici alımı nedeniyle tanı amacıyla da yaygın kullanım alanı bulmaktadır. Fotosensitizanlar 392 Etki Mekanizması FDT nin mekanizması basit olarak FS ın ışık ile aktivasyonu sonucu oluşan reaktif oksijen radikallerinin esansiyel hücre komponentlerini geri dönüşümsüz biçimde okside ederek doku hasarı ve nekrozu oluşturmasına dayanır. Bu olay şöyle gerçekleşir: ışık emilimini takiben FS daha yüksek üçlü enerji durumuna uyarılır ve bu uyarılma ile ya bir substrat ile reaksiyona girerek serbest radikaller oluşturur (tip 1 reaksiyon) veya enerjisini moleküler oksijene transfer ederek yüksek derecede reaktif olan tekil oksijen (¹O2) meydana getirir (tip 2 reaksiyon). Klinik FDT de daha çok hakim olan tip 2 reaksiyondur. Reaktif tekil oksijen (¹O2) hedef dokuda vasküler endoteli ve hücre membranlarını hasarlayarak doku yıkımına neden olur. Eksite olan oksijenin yaşam süresinin kısa olması nedeniyle hasar çok lokalizedir ve daha uzaktaki sağlıklı doku etkilenmez (1, 12). Reaktif tekil oksijen hedef dokuda apopitozis ve vasküler endotel hasarına neden olur. Hücre hasarı, lizozomal membran ve mitokondriyal kökenlidir (14). Hem in vivo hem in vitro çalışmalarda düşük oksijen konsantrasyonlarında FDT etkilerinin azaldığı veya kaybolduğu gösterilmiştir. Vaskülarizasyonun az olduğu hipoksik tümörlerin FDT direnci göstermesi, hem bu etkiye hem de sistemik uygulamalarda azalmış vaskülarizasyon nedeniyle FS ın tümör sahasına taşınma güçlüğüne dayanmaktadır. Ayrıca FDT sonrası IL-1β, IL-2, TNF-α gibi sitokinlerin üretildiği gösterilmiş ve klinik cevapta katkıları olabileceği düşünülmüştür. Yine bir çeşit programlanmış hücre ölümü olan apopitozun da FDT yi takiben oluşabileceği bildirilmiştir (2, 15). Biyolojik etkileri; primer hücresel, sekonder vasküler hasar olarak iki gruba ayrılabilir. Hematoporfirin türevleri yardımıyla erken görünür hasar, lipid peroksidasyonu sonucu olarak FDT de birçok fotosensitizan (FS) ajan kullanılmaktadır. Bunların bazıları halen araştırma aşamasında olup pratikte henüz kullanılmayan ajanlardır (Tablo 1). Bugüne kadar yapılan in vitro ve in vivo deneysel çalışmalara karşılık hala tam ideal olan bir FS bulunamamıştır. Tablo 1. Fotodinamik terapide kullanılan fotosensitizan ajanlar Porfirinler: Hematoporfirin deriveleri- HPD Porfimer sodyum (photofrin) Porfirin prekürsörler: 5-aminolevülinik asit (ALA) ALA esterleri: metil, propil, etil, pentilester Klorinler: N-aspartil klorin e6 (Npe6) Benzoporfirin derivesi- BPD Fitalosiyaninler: Choloroaluminumterasulfonphthalocyanine-CASPc Çinko fitalosiyanin Silikon naftalosiyanin (Pc4) Porfisinler: N-propil porfisin Diğer: Purpurinler:Tin etiopurpurin-snet2 Floreseinler, furokumarinler, klorofil deriveleri, metilen mavisi, Rose Bengal, verding, lutetium texapirin Ana gruplar porfirinler, klorinler, fitalosiyaninler ve porfisinlerdir. Dermatolojide kullanım görmüş olanlar hematoporfirin derivesi (HPD), porfimer sodyum (photofrin), 5-aminolevunilik asit (ALA), benzoporfirin derivesi (BPD, verteporfin), monoaspartil klorin e6 (NPe6) ve tin etiyopurpurin (SnET2) şeklinde sayılabilir (24).

Burada dikkat çekilmesi gereken nokta, kullanılan ışık kaynağının dalga boyu açısından fotosensitizan maddenin absorbsiyon spektrumu ile örtüşecek şekilde seçilmesidir. İdeal bir fotosensitizanın taşıması gereken özellikler; saf kimyasal yapıda olması, yerel uygulama sonrası etkinliğini kaybetmemesi, tümör seçici olması, hızlı hedef doku birikimi ve hızlı atılım, yeterli patolojik doku hasarı potansiyeli taşıması ve düşük toksisite göstermesi olarak özetlenebilir. Ancak günümüzde tüm bu kriterleri karşılayan bir fotosensitizan madde yoktur. Optimal terapötik etki elde edebilmek için sensitizan maddenin konsantrasyonu yanı sıra ışığın dozu da önem taşımaktadır. Porfimer sodyum, HPD nin purifikasyonu ile elde edilir ve faz III/IV klinik deneyleri için bugüne kadar onay almış tek FS dır. I.V. olarak 0.5-2 mg/kg dozda uygulanır ve enjeksiyondan 24-72 saat sonra kırmızı ışık (ort.630 nm) ile tedavi sahası ışınlanır. Ancak kutan fotosensitivitenin 4-6 hafta hatta 6 aya varabilecek kadar uzun süreli oluşu, zorunlu olan I.V. kullanım, ilaç ve ışık aktivasyonu arasındaki 1-3 günlük bekleme süresi yeni FS ların araştırılmasına neden olmuştur (24). BPD, NPe6, SnET2, CASPc (kloroaliminyumtetrasulfoftalosiyanin) gibi 2. kuşak FS lar 660-690nm arasında ışık aktivasyonu, porfimer sodyuma göre daha fazla kırmızı ışık absorbsiyonu, kutan fotosensitivitenin sıklıkla bir haftadan az sürmesi gibi özelliklere sahiptirler. Bu nedenlerden dolayı ışık ile daha etkin doku penetrasyonu dolayısıyla daha etkili fotokimyasal aktivasyon ilaç infüzyonu ile genellikle aynı gün tedavinin yapılabilirliği nedeni ile üstün bulunmuşlardır. Bugün ise yerel ajanların kullanımı, sistemik ajanlarla oluşan yaygın fotosensitiviteyi meydana getirmediğinden tercih edilmektedir. Yerel uygulamalarda stratum korneumu daha kolay penetre edebilen küçük prodrug ların kullanımı düşünülmüştür. Bunlar penetrasyon sonrasında hücre içinde daha büyük fakat aktif moleküllere metabolize olurlar. Bunlardan biri porfirin prekürsörü olan ALA dır. Yerel fotodinamik tedavide günümüzde en yaygın olarak kullanılan fotosensitizan madde ALA dır. ALA nın kendisi doğrudan ışığa duyarlandırıcı değildir. Ekzojen ALA, heme biyosentez yoluna girerek asıl ışığa duyarlandırıcı etkiyi gösteren Protoporfirin 9 (PPIX) a dönüşmektedir. Desferrioksamin gibi demir şelatörlerinin kullanılması PPIX un, hem e dönüşümünü engelleyeceğinden fotodinamik tedavinin etkinliği artacaktır (1, 12). Porfirinler: En yaygın kullanılan fotosensitizan maddelerden birisidir. Porfimer sodyum ve hematoporfirin deriveleri (HPD) en önemli porfirinlerdir. İlk olarak 1993 yılında mesane kanseri tedavisi için Kanada da uygulanmıştır. Takip eden yıllarda değişik kanserler için denenmiştir. Porfirinin 3-5 mg/kg intravenöz uygulanımından 24-48 saat sonra maksimum tümör-normal hücre konsantrasyonuna ulaşır. Porfirinler uygulandıktan 4-6 saat sonraya kadar fotoprotektif önlemler alınması gereklidir (25). 5-aminolevunilik asit (ALA) suda eriyebilir. Mitokondride hem biyosentezi sırasında glisin ve suksinil-coa, ALA sentetaz yardımıyla ALA ya dönüşür. ALA, porfobilinojen, üro-koproprotoporfirinojen basamaklarından sonra protoporfirin IX (PPIX) a dönüşür. Etkin ışık duyarlandırıcı protoporfirin IX, hidrofilik porfirin ALA nın uygulanımından sonra endojen olarak oluşturulur. Bunu porfobilinojen (PBG) oluşum basamağı takip eder. Daha sonra 4 porfobilinojen molekülünün üroporfirinojen 1 e dönüşümü meydana gelir ve sonunda protoporfirin IX oluşumu gerçekleşir. PPIX, Fe²+ ile ferrokatalaz yardımıyla birleşince hem oluşur. Ancak hem, ALA sentetazı inhibe ederek negatif feedback ile endojen ALA üretimini kontrol eder. ALA nın yerel uygulanmasında bu sınırlama olmadığından, hücrelerde PPIX birikimi olur. Fotoaktif bir ajan olan PPIX ışık uyarımı ile tekil oksijen (1O2) üretimi sonucunda hücre hasarlanmasına neden olmaktadır. Bu hasar plazma membranlarında, lizozomal membranlarda ve mitokondride oluşur. Linuma ve arkadaşları, yaptıkları flöresan ölçümlerine göre, ALA ile indüklenen PPIX un çoğunun mitokondride biriktiğini belirlemişler ve bu nedenle FDT sonrası meydana gelen hücre ölümünün primer nedeninin mitokondriyal fototoksisite olduğunu vurgulamışlardır. PPIX un heme dönüşümü oldukça yavaş olduğundan, hücreler PPIX un fotoduyarlandırıcı konsantrasyonlarını fotoaktivasyona yetecek kadar muhafaza ederler (24, 25). Foto yaşlanmış deri, aktinik keratozlar, psoriasis, açık yaralar ve bazal hücreli karsinom (BHK) larda ve skuamöz hücreli karsinom (SHK) larda olduğu gibi anormal keratin tabakaları normal bir deriye göre artmış bir ALA penetrasyonu gösterirler. Ayrıca tümör hücreleri gibi hızlı bir döngüye sahip hücreler daha çok PPIX üretir. Normal derinin ALA ya göreceli duyarsızlığı ve tümör hücrelerinde ALA nın artmış döngüsü hasta dokunun seçicilik nedenleridir. FDT de ALA nın klinik kullanımı ilk kez 1990 yılında Kennedy ve arkadaşlarınca gerçekleştirilmiştir. Dermatolojide bildirilen klinik uygulamalarda yerel ALA %10-20 konsantrasyonlarda kullanılmış, 3-6 saat oklüzyon sonrasında ALA formulasyonu temizlenerek, alan PPIX un emilim spektrumunda tepe seviyeye uyan 630-635nm dalga boylu ışık ile ışınlanmıştır. Ayrıca PPIX irradyasyonu sonrasında 670 nm de maksimum emilim gösteren, PPIX gibi fotodinamik olarak aktif olan fotoprotoporfirin de meydana gelir (12). ALA nın ana avantajı yaygın kutanöz fotosensitizasyon yapmamasıdır. ALA dan türeyen porfirinlerin floresanları tümör hücrelerinin tanısında kullanılabilir, bu prosedüre fotodinamik tanı denmektedir. Lipofilik ALA ester türevleri daha güçlü porfirin floresan ve daha iyi tümör seçiciliği gösterir. ALA sistemik ve yerel olarak uygulanabilir. Normal şartlarda hem, ALA sentetazı inhibe ederek ALA üretimini sınırlar. Yerel uygulama da ise böyle bir sınırlama olmadığından hücre içerisinde PpIX birikimi olur. ALA yerel uygulandığında sadece epidermiste değil kıl folikülü ve sebase bez epitelinde de PPIX depolanması meydana gelir. İntravenoz uygulandığında bulantı, 393

kusma, basağrısı fotosensitivite görülebilir (25). Oral olarak 60 mg/kg altında, İ.V olarak ise 30 mg/kg altında uygulandığında nörotoksik semptomlar görülmediği saptanmıştır. ALA ile indüklenen PPIX vücuttan 24 saatte temizlenir. Yerel ALA nın ana avantajları hızlı temizlenmesi nedeniyle uzun süreli sistemik fotosensitivitesinin olmayışı, tedavinin tamamının yani FS ve ışınlamanın aynı günde tamamlanabilmesidir. Ancak ilaç penetrasyonunun çok yeterli olmaması nedeniyle, daha derine lokalize tümörler için etkinliğinin artırılmasına yönelik ALA nın kısa zincirli alkil içeren esterleri türetilmiştir. Metil, propil, etil esterleri gibi prodrug ların, ALA nın kendisine göre hücrelerde daha yüksek seviyede PPIX seviyesi oluşturduğu gösterilmiştir. 1998 de Kloek ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda ALA-pentil esterin, ester prodrug ları arasında en yüksek fluoresanı oluşturduğu tespit edilmiştir. Ayrıca ALA nın oral kullanımı da nodüler BHK gibi daha derin ilaç penetrasyonu istenilen durumlarda denenmiş ve 40 mg/ kg dozda uygulandığında tümör derinliğinin tamamını kapsayan floresan elde edilmiştir. Ancak bu kullanım şeklinde de karaciğer enzim seviyesinde yükselme, bulantı, kusma, baş ağrısı, dolaşım yetmezliği gibi yan etkiler gözlenmiştir. kullanılmaktadır. Orta derecede fotosensitivite görülebilir. Benzoporfirin türevi monoasit halka A: 690 nm de maksimum etki gösteren lipofilik bir bileşiktir. Dermatolojide bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom ana tedavi endikasyonlarını oluşturmaktadır. 0.2-0.5 mg/kg dozunda intravenöz olarak uygulandıktan 30-120 dakika sonra etkin tümörnormal doku oranlarına ulaşır. Dokulardan hızlı temizlenmesi nedeniyle uygulamadan sadece birkaç gün sonraya kadar fotosensitivite devam eder (24). Porfisinler: Sentetik porfirinoidler olup hücre kültürü çalışmalarında fotodinamik aktiviteleri porfiner sodyumdan daha iyi olduğu gösterilmiştir. Tin etiopurpurin: 660 nm de maksimum etki gösteren sentetik klorofil analoğudur. Bu maddenin 0,8-1,6 mg/kg dozunda infüzyonundan 24-72 saat sonra, ışınlama için optimal zamandır. Bu madde tedaviden birkaç gün sonra deriden temizlenir. Orta derecede foto duyarlanmaya yol açar. Deri reaksiyonları fotodinamik tedaviden sonra birkaç ay kadar sürebilir. Günümüzde BHK, bazal hücreli nevüs sendromu, Kaposi sarkomu ve deri metastazlarda cesaret verici sonuçlara varılmıştır (24). 394 ALA hidrofilik bir maddedir. ALA esterleri ise daha lipofilik olmaları nedeni ile keratinize doku ve nodüler lezyonlardan daha kolay penetre olmakta böylece daha yüksek seviyelerde PPIX oluşmaktadır (24, 1, 12). Porfinler: Işığa duyarlı tümörler ve normal dokular için yüksek ışık duyarlandırıcı etkiye sahip sentetik porfinlerdir. Porfinler hücre siklusunun mitotik fazının durmasına yol açar. Hidrofilik bileşik 630 nm ışıkla aktive olur. Klorinler: (Npe6, BPD) porfirin makrosiklusunun pirolik halkalarının birinden ve klorofilden türemişlerdir. BPD (verteporfin) redükte bir porfirin olup, 690 nm dalga boyunda (emilim piki) ışık aktivasyonu ile HPD, porfimersodyum ve ALA dan daha derin doku penetrasyonuna sahiptir. Çeşitli kütanöz malignitelerde etkili bir fotodinamik yöntemi olarak kullanılmaktadır. Farklı alt tipleri mevcuttur (25). Fitalosiyaninler: (CASPc, Zn, ftalosiyanin, Pc4) yine 2. kuşak FS lar olup diamagnetik metal iyon içerirler ve FDT de tümör regresyonunda porfimer sodyuma göre üstün bulunmuşlardır. Işık duyarlandırıcı etkisi ilk olarak 1985 de tarif edilmiştir. Kanserlerin farklı evrelerinde ümit verici tedavi etkileri göstermiştir. İntravenöz uygulanımdan 1-3 saat sonra yüksek tümör, doku konsantrasyonuna ulaşır. 650-700 nm dalga boyunda ışığı güçlü bir şekilde absorbe eder (12). N-Aspartil-klorin e6: Yüksek oranda suda çözülebilen 664 nm de maksimum absorpsiyonu olan ışık duyarlandırıcıdır. Optimal fotodinamik etki, bu maddenin 0.5-3 mg/kg dozunda uygulandıktan 4-8 saat sonra ışığın uygulanmasıyla elde edilir. Çeşitli kutanöz ve subkutanöz malignitelerin tedavisinde Lutetium texapirin: Malign lezyonlarda ve ateromatöz plaklarda lokalize olan suda eriyen bileşiklerdir. Yüksek flöresan boyadır ve 732 nm de güçlü absorbe olur. Bu madde 0.6-7.2 mg/ kg dozlarında sistemik olarak uygulanır. Neoplastik dokularda birikim ilaç uygulanımından 2-4 saate kadar, erken ışınlamaya olanak tanır. Birçok farklı kutanöz ve nonkutanöz malignitelerde başarıyla uygulanmaktadır. Belirgin kutanöz fototoksisitesinin yokluğu en önemli karakteristiğidir (24, 12). Diğer fotosensitizanlar: Porfinlerin sentetik elektronik izomerleri olan porfisinler tek elektronlu oksijenin etkili üreticisidir. Yüksek floresan özelliğe sahip olup, hematoporfirin türevleriyle karşılaştırıldığında 630 nm de ışık absorbsiyonunda 10 kat bir artış göstermektedir. Bir klorofil A türevi FS olan HPPH-23, 665 nm de maksimum absorbsiyona sahiptir ve normal dokudan hızlı temizlenir. Deri kanserlerinin tedavisinde etkili bir ışık duyarlandırıcıdır. Diğer etkili fotosensitizan bileşikler; bakterioklorinler, antrakinolonlar, katyonik porfirinler, hiperisin ve analogları, rodamin 123 ve ksantin boyalarıdır (25). Multipl fotosensitizanlarla fotodinamik tedavi: Çoklu ışık duyarlandırıcı bileşiklerin daha düşük ilaç konsantrasyonlarında uygulanımı fotodinamik tedavinin yan etkilerini azaltmak için bir yaklaşımdır. ALA nın 250 mg/kg terapotik dozlarda ve düşük dozlarda 1 mg/kg fotofrin ile birlikte uygulanımı yalnız başına 250 mg/kg ALA veya 5 mg/kg dozda fotofrinin uygulanmasından daha etkili bulunmuştur ve fotofrinin meydana getirdiği deri fotosensitivitesini minumuma indirir. Işık Dozimetresi Neoplastik hastalığın başarılı eradikasyonu ışık duyarlandırıcının

tümör içinde etkin konsantrasyonuna ve malign hücrelerde fotoaktif ışık mevcudiyetine gereksinim duyar. Tümör derinliği boyunca ışığın penetrasyonu, tedavi edilen dokunun özelliğine ve fotonların dalga boylarına bağlıdır. Fotodinamik tedavide kullanılan ışık doz rejimleri lezyonun histopatolojik tipine, lokalizasyon ve boyutuna bağlı olarak büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Fotofrin ve 630 nm lik ışıkla yüzey tedavisi 25 ile 300 J/cm2 lik bir ışık dozu gerektirir. ALA orijinli yerel ışınlamada lazer kaynağı kullanılarak 60-250 J/ cm2 lik bir ışık dozu uygulanır. Halbuki geleneksel, tutarsız ışık kaynakları tarafından 30-540 J/cm2 kadar geniş bir doz aralığı rapor edilmektedir. Geleneksel lambaların tersine lazerler, ışıkduyarlandırıcının absorbsiyon spektrumuyla uyumlu dalga boylarının tam bir seçiciliğini sağlar (1, 12). düşük olması, birden fazla absorbsiyon piki oluşturan fotosensitizanlar için avantajlı olması, oluşan ara fotoürünlerin fotoaktivasyonu ve uzun dalga boyları nedeniyle derin penetrasyon sağlaması gibi özellikleri nedeniyle daha avantajlı görünmektedir (1, 2). Tablo 2. Fotodinamik terapide kullanılan ışık kaynakları LAZER IŞIK KAYNAKLARI (MONOKROMATİK) Gold vapor lazer-628 nm Copper vapor dye lazer-630 nm Nd:YAG dye lazer-630 nm Argon iyon dye lazer-630 nm Tunable dye lazer-630-690 nm Diode lazer-630±5nm NONLAZER IŞIK KAYNAKLARI (POLİKROMATİK) Slide projektörler(400-650 nm) Xenon (600-660 nm) ve Halojen (600-800 nm) lambalar Akkor lambalar (örn:waldman PDT 1200) Light emitting diodes (LEDs) (630±5 nm) Geniş bant kaynakları (versalight) Bugüne kadar kullanımda olan değişik FS lar için standardize edilmiş bir radyasyon parametresi (ışık gücü mw/cm²) bulunamamıştır. Ancak lezyonların çoğunun tedavisinde 25-300 J/cm² arasında ışık dozları bildirilmiştir. Kullanılan ışık kaynakları karsinogeneze neden olmadığından daha önce radyoterapi ile tedavi edilen tümörlerde de kullanılabilir. Ayrıca geniş alana yerleşim gösteren pretibial bölge, burun, kulak ve göz kapağında yerleşim gösteren cerrahi girişimin güç olduğu bölgelerde de iyi sonuç elde edilir. FDT de belirlenmiş standart doz yoktur. Uygulanacak doz tümörün cinsine ve kullanılan fotosensitizan ajana göre değişiklik gösterir. Deri tümörleri ve aktinik keratoz tedavisinde 100-150 J/cm2 yeterli olup; inkoherent ışık kaynağı için uygulanması gereken süre yaklaşık 30 dakika olmaktadır. Psoriasis vulgaris gibi inflamatuar hastalıkların tedavisinde ise daha düşük dozlar yeterli olmaktadır (2). Işık Kaynakları Fotodinamik tedavide kullanılan ışık kaynakları monokromatik dalga boyundaki lazer ışık kaynakları ile geniş bant dalga boyuna sahip polikromatik lazer olmayan ışık kaynaklarıdır (Tablo 2). Kullanılan fotodinamik tedavi cihazları genel olarak bir uygulama probu, floresan ölçüm ve monitörizasyonunu sağlayan bir spektroskop ve verilerin kaydedildiği bilgisayar sisteminden oluşmaktadır. Resim 1: Işık Kaynaklarının Dalga Boyu Penetrasyonları 1. Lazer Lazerler aşağıda sıralanan nedenlerden dolayı FDT de kullanılmaktadır: 1. Işık aktarımında fiberoptik donanım sağlaması, 2. İlaç etkinliğini arttırmak için PS ın tepe emilim dalga boyuna uyacak monokromatik çıkışların olması, 3. Spesifik dalga boyuna ayarlanabilmeleriyle ışınım süresinin sınırlandırılabilmesi. FDT de kullanılan lazerler argon lazer, tunable boya lazer, altın buhar lazer, solid faz diod lazer şeklinde sıralanabilir. Pratikte kullanılan ışık kaynakları yaklaşık 3 mm lik bir penetrasyon derinliğine sahiptirler (Resim 1). Lazer ışık kaynaklarının ışık aktarımında fiberoptik donanım sağlaması, monokromatik dalga boyu nedeniyle ışınım süresinin sınırlandırılabilmesi gibi avantajları yanı sıra pahalı olması, eğitilmiş personel ve ekipman ihtiyacı göstermesi, çok sayıda ve geniş lezyonlar için elverişli olmaması gibi dezavantajları pratikte kullanımını oldukça sınırlı kılmaktadır. Buna karşılık lazer olmayan ışık kaynakları daha ucuz olması, çok sayıda ve büyük alanların ışınlanabilmesi, geniş dalga boyu spektrumu nedeniyle fotosensitizanla uyumsuzluk riskinin Argon lazerler; 450-530 nm. dalga boyunda devamlı mavi-yeşil bir ışık yayarlar. Argon lazerler, farklı ışık duyarlandırıcıların absorbsiyon özelliklerine uygun (350-700 nm) şekilde dalga boyları ayarlanabilen aletlerdir ve fotodinamik tedavide kullanılan en popüler lazer aletidir (12). Ayarlanabilir Boya Lazer: Çok yönlü dalga boyu seçimi mümkündür. Kullanılan FS a göre 630-690 nm arası kırmızı ışık seçilmektedir. Çünkü: a) Dalga boylarında Hb, melanin gibi doku kromoforları ve su tarafından ışık emilimi daha azdır. 395

396 b) Görünür dalga boyları içinde dokulara en güçlü, en derin penetre olabilen kırmızı ışıktır. Psoriasis gibi ışığın deride penetrasyonu gerekmeyen deri hastalıklarında FDT de mavi ışık dalga boyu kullanılabilir. Boya lazerlerde boyayı lazer kavitesine pompalamak için gereken güç kaynağı pumping lazerler ile sağlanmakta ve boya molekülleri uyarılmaktadır. Bunlar arasında daimi ışık veren argonboya lazer, pulse ışık veren, KTP-boya lazer ve bakır buharlı boya lazer sayılabilir (24, 27). Altın Buhar Lazer: Argon-boya lazer ile FDT etkinliği eşdeğerdir. Ancak sabit dalga boyu (628 nm, kırmızı ışık) ışınımları nedeniyle birkaç FS (HPD, polfimer sodyum) ile kullanılabilirler (24). Solid Faz Diod Lazer: 780-850 nm (infrared) ışınım ile FDT de yeni kaynaklar arasında ümit verici bir gelişme olarak nitelendirilmektedir. Lazer sistemlerinin pahalı oluşu, eğitilmiş personele gereksinim duyulması, büyük multipl alanların tedavisi için elverişsiz oluşu gibi nedenlerden dolayı, dermatolojik FDT de lazer kullanımı sınırlı kalmıştır. Daha uzun dalga boyunda, daha etkili ve daha ucuz ışık kaynağıdır. Uygulanması planlanan dozun fraksiyone dozlar şeklinde uygulanması oluşacak protoporfrin düzeyini arttırdığından etkinlik artacaktır. Yukarıda bahsedilen lazer sistemleri pahalı, göreceli hareketsiz ve sık tamir gerektiren sistemlerdir. Yarı iletken diod lazerlerin geliştirilmesi bu dezavantajları bertaraf edici yeni bir yöntemdir. Galyum-alüminyum-arsenid lazer gibi taşınabilir diod lazerler birçok yeni fotosensitizan maddenin maksimum absorbsiyonuyla uyumlu ışık üretir (770-850 nm). Neodymium:YAG lazer 690-1100 nm. dalga boylarında kızıl ışığın uzak ve kızılötesinin yakın spektrumda maksimum absorpsiyon gösteren ikinci jenerasyon ışık duyarlandırıcılar tarafından aracılık edilen lazerlerdir (24, 1). 2- Nonlazer Işık Kaynakları: Koherent Olmayan Geniş-Bant Işık Kaynakları: FDT de kullanılan koherent olmayan geniş bant ışıklar; ark lambaları (ksenon ark solar stimülatörleri), akkor lambalar (slayd projektörleri), floresan tüpler sayılabilir. Bunlar uzun dalga boylu ışık yayarlar ve sıklıkla optik filtreler ile donatılmış olduklarından FS ı aktive edecek dalga boyu için seçim mümkün olur. Ayrıca lazerlere göre daha ucuz olup, kullanışları kolaydır ve büyük alanlar ışınlanabilir. FS ın birden çok absorbsiyon tepesi olduğundan veya ışık diğer dalga boylarında fotodinamik olarak aktif olan fotoürünler oluşturuyorsa, geniş bant ışık kaynaklarının FDT etkinlikleri, lazerlerden üstün olmaktadır (12). LED (Light Emitting Diodes) Küçük, düşük, güçlü, dar bant ışık kaynaklarıdır. Ancak multipl LED, birlikte benzersiz geniş bir ışınım ile güçlü bir radyasyon (ort. 150 mw/cm²) oluşturur. Adjuvan Tedavi Yöntemleri FDT nin etkinliği çeşitli adjuvanlarla arttırılabilir. Bu yöntemler; dimetilsülfoksit (DMSO) ve ethilendiaminetetraasetik asit (EDTA) gibi penetrasyon arttırıcılarının kullanılması, iyontoforez, desferrioksamin gibi demir şelatörlerinin kullanılması, nodüler lezyonlara küretaj uygulanması, ALA yı daha lipofilik hale getiren ester türevlerinin kullanılması, optimal inkübasyon süresinin sağlanması şeklinde özetlenebilir (12). EDTA (edetic acid=ethylene diamine tetra acetic acid): Porfirin sentezi indükleyici olup ferik iyonlarla şelasyon yapar. Böylece ALA ile birlikte PPIX birikimi arttırır. DMSO (dimethylsulfokside): Deri permeabilitesini ve ilaç penetrasyonunu sağlayan en iyi taşıyıcılardan biridir. %1-2 konsantrasyonlarda hücre diferensiyasyonunu indüklediği, hem biyosentezini ve endojen porfirin üretimini arttırdığı bildirilmiştir. Orenstein ve ark. %20 lik ALA ile %2 lik DMSO ve % 2 lik EDTA i kombine ederek hazırladıkları ALA krem ile epitelyomalarda PP birikimi floresan ölçümleriyle belirlemişler ve karışım kremin saf ALA kremine göre daha fazla floresan verdiği ve bu uygulama ile nodüler lezyonlarda FDT etkinliğinin % 77 ye çıktığını bildirmişlerdir (14, 1). Fotodinamik Terapi Endikasyonları FDT nin kullanıldığı dermatolojik endikasyonlar onkolojik ve onkolojik olmayan olarak ikiye ayrılabilir. En etkili olduğu endikasyonlar aktinik keratoz, Bowen hastalığı, skuamöz hücreli karsinom ve yüzeyel bazal hücreli karsinomlardır. Yine son yıllarda ALA nın kıl folikülerine afinite göstermesinin saptanmasından sonra hirsutizm, alopesi areata ve akne vulgaris gibi dermatozlarda da FDT ile ilgili çalışmalar başlatılmıştır (Tablo 3). Tablo 3. Fotodinamik terapinin dermatolojik endikasyonları ONKOLOJİK ONKOLOJİK OLMAYAN Aktinik keratoz Psoriasis Aktinik keilit Verruka vulgaris Lökoplaki ve eritroplaki Kondilomata Aküminata Bowen hastalığı Epidermodysplasia verrusiformis Bazal hücreli kanser Hipertrofik liken planus Nevoid BCC Geniş bant kaynakları (versalight) Skuamöz hücreli kanser Hirsutizm Kütanöz T hücreli lenfoma Alopesi areata Deri metastazları Akne vulgaris Extramammer Paget hst. Lokalize skleroderma Kaposi sarkomu Leishmaniazis Keratoakantoma Fotoyaşlı derinin fotokemo rejuvenasyonu

1- Onkolojik Endikasyonlar sonucu olabileceğini bildirmişlerdir. Aktinik Keratoz (AK) AK dermatolojik FDT için en iyi endikasyonlardan biridir. Çalışmaların çoğunda yerel % 20 ALA kullanılmış ve yüz ve baş yerleşiminde %71-100 oranlarında tam cevap alınmıştır. Bunlardan Kennedy %90, Wolf %100, Calzavaro-Pinton %84, Fijan %81, Szeimies %71, Fritsch %91-100 tam cevap oranları bildirmiştir. Jeffes ve arkadaşları, değişik ALA konsantrasyonlarında (%10, 20, 30) argon pompalı boya lazer ile 10-150 J/cm² total dozda, 40 hastada 240 AK lezyonunda, FDT uygulamışlar ve tek bir tedavi sonrası % 30 ALA ile yüz-baş lokalizasyonlu lezyonların %91 inde, gövde ve ekstremitedekilerin ise % 45 inde tam cevap alınmıştır. %10 ve 20 konsantrasyonlarda da klinik cevapta bariz bir farklılık olmadığı belirlenmiştir (8). Hiperkeratotik aktinik keratoz hariç (Evre 3), belirgin flöresan etki göstermemiştir. Grade 1 (kolayca görünen, hafif palpe edilen) ve grade 2 (iyi gelişmiş, kolay palpe edilen) keratozlar, %30 ALA ile maksimum iyileşme gösterdi. Yerel ALA-FDT noninvaziv ve mükemmel kozmetik sonuçlar bırakır. Çoğu aktinik keratoz birkaç haftalık iyileşme fazından sonra uygulanan tek veya tekrarlayan ışınlamayla tedavi edilebilir. AK da ALA-FDT nin ani ve uzun süreli etkisini araştırmayı hedef alan Fink-Puches ve arkadaşları tarafından, 28 hastadaki 251 AK lezyonuna yerel % 20 ALA ile farklı dalga boylarında polikromatik görünür ışık uygulanmıştır. 50 J/cm² ışık dozu uyguladıkları yüz-baş-boyun yerleşimli AK larda tam spektrum görünür ışıkla % 93, görünür ışığın filtre edilmiş değişik dalga boylarıyla % 91 oranında tam cevap almışlardır. Benzer sonuçlar pekçok araştırmacı tarafından porfimer sodyum ve 40-200 J/cm2 ADL ışık kullanılarak elde edilmiştir. Bowen lezyonları için en popüler tedavi rejimi olan likit nitrojen, 40 Bowen lezyonunu içeren randomize bir çalışmada ALA- FDT den daha az etkin bulunmuştur. Ayrıca ülserasyon, infeksiyon gibi kriyoterapinin tipik komplikasyonları FDT den sonra gözlemlenmiştir (27). FDT bugün için özellikle yaygın veya multipl ve özellikle büyük plak Bowen hastaları için birinci basamak tedavi seçeneklerindendir; hatta nüks olsa bile FDT ile tümör hacminin küçültülmesi, sonraki cerrahi eksizyonu kolaylaştıracak, kozmetik sonuç daha iyi olacaktır. Bazal Hücreli Karsinom Bazal hücreli karsinom FDT tarafından tedavi edilen en yaygın kutanöz malignitedir. Çoğunlukla sistemik porfirin türevli fotosensitizanlar kullanılarak yapılır. BHK tedavisinde FDT kullanımı konusunda pek çok yayın yapılmıştır. Ancak FS lar ışık kaynakları ve tedavi parametreleri farklı olduğu için, bu çalışmaları kıyaslamak zordur. Porfimer sodyum ile yapılan çalışmalarda 1mg/kg olmak üzere 200-215 J/cm² lik total dozun BHK da etkin olduğu ve %97 oranında tam cevap alındığı bildirilmektedir. Kısmi cevapların çoğu burun lokalizasyonlu morfeiform tip lezyonlardır (31). Yerel ALA %20 konsantrasyonda, değişik ışık kaynağı ve dozlarda kullanıldığında süperfisyel BHK larda %10-86 oranlarında değişen klinik cevaplar alınmıştır. Aktinik keilitli üç hastada yerel ALA ile slide projektörü kullanılarak 55 J/cm² ışık dozuyla uygulanan FDT ümit verici olup, 6-12 aylık takipte nüks görülmemiştir (28). Yüz lezyonlarının akral lezyonlardan daha duyarlı olması penetrasyonun daha iyi olması ile açıklanmaktadır. Şu an için aktinik keratozlar, FDA nin FDT ye onay verdiği tek dermatolojik endikasyondur. Bowen Hastalığı Bowen hastalığı sistemik FDT ye yüksek oranda cevap verir. Porfimer sodyum ile FDT de Jones ve arkadaşları, 1 mg/kg PS dozu, boya lazer ışık kaynağı (630 nm) ve 185-250 J/cm² total doz ile 6 hastanın 8 lezyonunda tam cevap almışlardır. Buna karşılık Fijan ve arkadaşları, 10 lezyonun % 50 sinde Fritsch ve arkadaşları, ise 8 lezyonun % 75 inde (3 kez uygulama) tam cevap almışlardır (29, 30). İnkoherent ışık kaynağı yerine lazer kullanımı ile daha başarılı olunduğu, tam olmayan cevapların eleve olmuş epitelyuma bağlı ALA penetrasyonunun azalması Pennigton, Wanner ve Knox, kilo başına 5mg. ve 30 J/cm2 uygulanan yüzeyel BHK lu 21 hastada %100 erken klinik cevap alınmıştır. Bununla birlikte histopatolojik değerlendirme karsinomların %50 sinde rezidüel tümör varlığını göstermiştir. Wilson, kilo başına 1mg porfimer sodyum ve farklı ışık dozları (72-288 J/cm2) uyguladığı 151 BHKolgusunda FDT den 1-3 ay sonra %88 lik kür oranı elde etmiştir. Kısmi cevap veren tümörler ikinci FDT seansı sonrası tam olarak iyileşmiştir. 29 aylık takip periyodunda lezyonların %16 sında nüks gözlenmiştir. Bu tümörlerin çoğunun sklerodermiform BHKolduğu bildirilmektedir (32). Rhodes ve arkadaşları, nodüler BHK u olan hastalarda FDT nin 5 yıllık etkinliğini araştırmışlardır. 50 hastada bulunan 53 BHK lezyonuna yerel metil aminolevulinatla yapılan FDT, arkasından 570-670 nm dalga boylarında kırmızı ışık uygulamışlar. Sonuçta 5 yıllık nüks oranı %14 olarak saptanmıştır (33). Tedaviye direnç ışığın melanin tarafından absorbe edilerek tümördeki etkinliğin azalmasına bağlanabilir. Nüks olgularda birden çok uygulamanın, başarı oranını arttırdığı bilinmektedir. 397

Ayrıca daha derin tümörlerin (nodüler BHKgibi) yüzeyel olanlara göre yerel ALA ile FDT ye daha az cevap verdiği görülmektedir. Böyle olgularda PPIX akümülasyonunun, dolayısıyla etkinliğin arttırılması için yerel ALA uygulama süresinin arttırılması, yerel % 3 desferrioksamine eklenmesi ya da % 2 DMSO + % 2 EDTA eklenmesi veya ALA nın sistemik olarak kullanımı ( ıv veya oral) önerilmektedir (12). FDT medikal nedenlerden dolayı cerrahi uygulanamayan veya önceden radyasyon tedavisi almış hastalara uygulanabilecek alternatif bir yöntemdir. Multipl ve yaygın BHK tedavisinde cerrahi tedavi kozmetik ve fonksiyonel açıdan bozulmalara yol açabileceğinden FDT çok yararlı olabilir. Bazal hücreli nevüs sendromu (Gorlin sendromu) mevcut hastalarda HDP, porfimer sodyum ve ALA ile FDT yi takiben multipl, BHK larda kısmi ve tam cevaplar bildirilmiştir. Bu hastalarda FDT potansiyel bir tedavi seçeneği haline gelebilir, çünkü konvansiyonel cerrahi tekniklere göre daha kolay ve ağrısız olarak, pek çok lezyon aynı zamanda tedavi edilebilir (34). Skuamöz Hücreli Karsinom Kilo başına 2 mg porfimer sodyum ve 50-130 J/cm2 lik 630 nm ışıkla yüzeysel ve nodüler Kaposi sarkomlu 5 hastada uygulanan sistemik FDT de tam iyileşme, ihmal edilebilir yan etkiler ve mükemmel kozmetik sonuçlar alınmıştır. Hebeda, kilogram başına 2 mg porfimer sodyum ve 630 nm ışıkta 70-120 J/cm2 lik FDT de %100 e yakın başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Mikozis fungoides Wolf ve arkadaşları, histopatolojik olarak %20 lik ALA nın ve 40 J/cm2 lik ışıkla 4-5 seans FDT nin MF plaklarını tam iyileştirdiğini rapor etmişlerdir. Recio ve arkadaşları, yaptıkları çalışmada, FDT nin yama, plak evre ve tek lezyonlu MF tedavisinde başarıyla kullanılabileceğini bildirmiştir. Yine multipl MF plaklara, Nd:YAG-pompalı boya lazerle, tekrarlayan yerel ALA- FDT uygulanan olguda benzer sonuçlar rapor edilmiştir. Bu cesaret verici sonuçları doğrulamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (36). Uygulanan tedavi yeni lezyon oluşumunu etkilemediğinden mikozis fungoideste tercih edilen bir tedavi şekli değildir. Yeni ışık kaynaklarının geliştirilmesi ile ileride FDT nin mikozis fungoides tedavisinde başarı ile kullanılabileceği düşünülmektedir (12). 398 Skuamöz Hücreli karsinom (SHK) da FDT kullanımı ile ilgili çalışmalar daha azdır. Pennigton ve arkadaşlarının, 5 mg/kg HPD ile ve total ışık dozu düşük (30 J/cm²) olmak üzere % 81 oranında tam cevap elde ettikleri, ancak olguların yarısından fazlasının altı ay içinde nüks ettiği bildirilmiştir. Porfimer sodyum ile baş-boyun yerleşimli SHK larda başarılı sonuçlar alınmış, fakat az sayıda bildiri olduğu için bu PS kullanımı ile optimal parametreleri belirlemek zordur. ALA ile yapılan çalışmalar daha çoktur. Yüzeyel SHK larda % 60-100, nodüler SHK larda %0-50 oranlarında tam cevap bildirilmiştir. Hepsinde % 20 konsantrasyonlarda yerel ALA kullanılmıştır (1). Calzavara ve arkadaşları, histolojik olarak Bowen hastalığı veya SHK olduğu kanıtlanan 112 lezyona FDT uygulamışlar. 3 aylık kontrol süresi sonunda tam iyileşme oranı %73.2, 2. yılın sonunda %53.6 olarak saptanmıştır. Mikroinvaziv SHK da FDT nin sonuçları iyiyken, yüzeysel tip SHK larda fotodinamik tedaviden kaçınılmalıdır (9). Kaposi Sarkomu Kaposi sarkomu tedavisinde radyoterapi etkili bir tedavi şeklidir. FDT nin mukokutanoz kaposi sarkomunda palyatif ya da küratif etki göstereceği düşünülmüş; Schweitzer ve arkadaşları tarafından AIDS e sekonder gelişen oral Kaposi sarkomunda fotodinamik tedavi etkinliği araştırılmıştır. Tam remisyon tedaviden 8 hafta sonra lezyonların tamamen gerilemesi veya ilerleme göstermeden lezyonların düzleşmesi; kısmi iyileşme ise lezyonların %50 gerilemesi olarak kabul edilmiş. 7 hastanın 4 ünde tam iyileşme görülürken; 3 hastada kısmi iyileşme saptanmıştır. Özellikle immunsupresif hastalarda daha fazla immunsupresyona neden olmadığından FDT tercih edilebilecek bir tedavi şekli olarak kabul edilmektedir (35). Deri Metastazları Deri metastazlarında FDT nin rolü genelde palyatiftir. Özellikle meme kanseri metastazlarında sistemik FS lar için kullanılmıştır. Ancak ışık ile metastatik tümör penetrasyonu tam olamadığından başarı az, nüks sık bulunmuştur. Lowdell ve arkadaşları, HPD nin kilo başına 1,5-2 mg ve bakır buhar boya lazerle akciğerin skuamöz hücreli karsinomu ve memenin adenokarsinomuna sekonder 50 kutanöz ve subkutanöz tümörün tedavisinde %81 tam cevap elde edildiği bildirilmiştir (25). Malign melanoma Malign melanoma (MM) lezyonları boyunca ışığın penetrasyonu onların melanin içerikleri nedeniyle belirgin ölçüde azalmıştır. Hafif pigmente melanoma tümörleri porfirin içerikli FDT de daha iyi sonuçlar göstermektedir. Malign melanoma lezyonlarında porfimer sodyum veya HPD kullanılarak uygulanan sistemik FDT de önemli sonuçlar elde edilmiştir, fakat kısa süreli cevaplardır. Mevcut bilgiler ışığında FDT nin, MM un alternatif tedavi yöntemleri kadar etkili olmadığı söylenebilir. FDT amelanotik metastatik lezyonların tedavisinde faydalı olabilmesine rağmen, primer deri melanomu için uygun bir tedavi şekli değildir (25). Diğer malign ve prekanseröz deri hastalıkları Petrelli ve arkadaşları, geleneksel tedaviye dirençli perianal memedışı Paget hastalığı için HPD ve 630 nm argon pompalı boya lazer kullanarak uyguladıkları FDT sonucunda başarılı sonuçlar bildirmişlerdir. Stender ve Wulf, aktinik keilitli 3

hastaya uyguladıkları yerel %20 ALA ve slayt projector tedavisinde %100 tam cevap elde ettiler. Aktinik keilit tedavisinde FDT, kriyoterapi, CO2 lazer, 5-flurourasil ve retinoidler gibi tedavi yöntemlerine göre (hepsi etkisizdi) belirgin üstünlük göstermiştir. Benzer sonuçlar ALA aracılı FDT nin keratoakontomlarda uygulanmasıyla 24-36 aylık takip boyunca hiç nüks görülmemesiyle elde edilmiştir (25). 2- Onkolojik Olmayan Endikasyonlar Psoriasis Vulgaris Psoriasis tedavisinde sistemik hematoporfrin ile birlikte ultraviyole kullanımı ilk kez 1937 yılında gerçekleşmiştir. Tüm vücut ışınlamasında kullanılacak kırmızı ışık kaynağının bulunmaması günümüzde psoriasis tedavisinde kullanımı kısıtlamaktadır. Pres, Meffert ve Sonnichsen, palmoplanter psoriasisli 17 hastada yerel HPD-FDT ye başarılı cevap alındığını bildirmişlerdir. Buna ilaveten sistemik protoporfirin ve UVA nın birlikte uygulanımı psoriatik plaklarda ümit verici sonuçlar göstermektedir. Son zamanlarda yerel ALA-FDT, psoriasis tedavisinde artan bir ilgi kazanmaktadır. ALA nın %10-%20 lik konsantrasyonlarında, UVA ile birlikte uygulanması psoriatik lezyonlarda kısmi ve tam cevaplar vermiştir. Boehncke, Sterry ve Kaufmann, %10 luk ALA ve tekrarlayan dozlarda 600-700 nm ışığı kronik psoriatik plaklara uygulamasıyla dithranolde edilen başarıya eşit başarı oranları elde etmişlerdir. Direkt keratinosit sitotoksisitesi ve immünmodülatör etki önemli bir rol oynar. FDT interlökin-1, tümör nekroze faktör ve interlökin 6 salınımını azaltarak, PUVA da gözlemlenen antiinflamatuar sonuçlara benzer etki gösterir (25). Yerel ALA-FDT uygulamasında tam cevap alınamamasının nedeni FS nın psoriatik plaklarda heterojen dağılımıdır. Psoriasisde PPIX birikiminin yoğunluğunu flöresan ölçümleriyle belirleyen Collins ve arkadaşları, hastalar arasında hatta aynı hastada değişik plaklar arasında farklılık olduğunu bildirmiş ve bu nedenle 22 hastanın % 35 inde, tedaviye alınan plakların bazılarında lezyonların temizlendiğini vurgulamıştır. Etkinliğin, sabit PPIX seviyelerinin elde edilmesi veya multipl uygulamalarda sağlanabileceği tekrarlanmıştır (18). Psoriasisde FDT etki mekanizması çok açık değildir. Ancak neovaskülarizasyonu, epidermisi ve/veya T-hücre infiltrasyonunu hedefleyebilir. Başka bir deyişle keratinosit ve endotelyal hücre toksisitesi yanı sıra inflamatuvar sitokinlerin üretimini baskılayabilir. Sonuç olarak psoriasis tedavisinde FDT ile yapılan klinik araştırmalar, özellikle PUVA gibi karsinojenik olmadığı dikkate alındığında cesaret vericidir (25, 12). Viral Hastalıklar Zarflı virüsler Felber ve arkadaşları, tekrarlayıcı HSV1 ve HSV2 li 32 hastada çift kör, plasebo karşılaştırılmalı bir çalışmada; nötral kırmızı ve ışık kombinasyonu kullanarak lezyonların daha kısa sürede iyileştiği, belirgin olarak ağrının azaldığı ve nüks oranlarının düştüğünü bildirmişlerdir (25). Human Papilloma Virüs Porfimer sodyum ile FDT, HPV ye sekonder laringeal papillomatozis tedavisinde başarıyla kullanılmıştır. Buna karşılık Kennedy ve arkadaşları, yerel ALA uygulaması sonrasında verrukaların fotosensitize olmadığını belirtmiştir. Yine bir pilot çalışmada inatçı verrukalara yerel %20 ALA slayt projektörü ile yapılan FDT de 6 hastanın sadece birinde tam cevap alınmıştır. Son sıralarda yapılan çalışmalar ise FDT lehinedir. Abramson ve arkadaşları, porfimer sodyum kullanarak larenks papillomlarında yüksek oranda başarı elde etmişlerdir. HPD- FDT de 4 yıllık takip periyodunda larenks papillomlarında %95 oranında tam iyileşme elde edilmiştir. Böbrek nakilli multipl verruka vulgarisli bir hastada 120 J lük kırmızı ışık ve DMSO kombinasyonuyla birlikte yerel ALA-FDT den sonra belirgin düzelme görülmüştür (25). Plantar verruka tedavisinde (yerel %20 ALA- 5 saat süre ile oklüzyon- 400-700 nm tungsten lamba) haftada bir seans olmak üzere maksimum 3 seans tedavi sonrasında Procaccini ve arkadaşları tarafından %80 başarı elde edildiği bildirilmektedir (37). Kondiloma aküminata tedavisinde ise ALA-PDT uygulamasının iyi sonuç verdiği; %20 ALA- 150 mw, 100 J/cm2 dozda -argon lazer ile Frank ve aradaşları tarafından yapılan uygulamada 7 hastanın 4 ünde lezyonların tamamen gerilediği saptanmıştır (21). Giomi ve arkadaşları, tedaviye dirençli 15 kondiloma aküminatalı hastaya 5 seans ALA-PDT uygulamasından sonra 9 hastada tam iyileşme elde ettiklerini bildirmişlerdir (22). Nucci ve arkadaşları, kondüloma akkümünatalı 14 hastaya %16-20 lik yerel 5-ALA jel ve beraberinde 100-150 J/cm2 lik kırmızı ışıklı PDT uygulamış ve 1-2 seans sonunda 13 hastada tam iyileşme olduğunu bildirmişlerdir (23). Sonuç olarak özellikle verrukalarda olmak üzere ALA-FDT nin bazı viral infeksiyonların tedavisinde etkin olabileceğini bildirmişlerdir. Ross ve arkadaşları, kondilomalarda PDT etkinliğini araştırmak üzere kondiloma aküminata ve komşu normal deride yerel ALA uygulaması sonrası PPIX dağılımının floresan ölçümleriyle belirlemişlerdir. 25 kondilomanın 17 sinde komşu deriye kıyasla bariz biçimde fazla floresan tespit etmişler ve lezyondaki PPIX oluşumunun daha fazla olmasını, artan stratum korneum permeabilitesine bağlamışlardır (25, 12). Port-Wine Stain (Şarap Lekesi) Endotel hücre hasarına neden olması nedeni ile Lin-Xiao ve 399

arkadaşları tarafından şarap lekesi tedavisinde kullanılmıstır. FDT uygulanan 130 hasta tedavi sonrasında etkinlik açısından değerlendirildiğinde; hastalara (4-7 mg/kg dozda- intravenoz olarak (PsD 007) ile 578 nm dalga boyunda bakır buharlı lazer ile 40-90 mw/cm2 dozda tedavi uygulanmış ve en az 6 ay süre ile takip edilmiş; takip edilen 118 hastada tek seans tedavi sonrasında %98.3 oranında tedaviye yanıt gözlenmiştir. FDT lazerden tamamen farklı etki mekanizması ve tatmin edici sonuç elde edilmesi nedeni ile şarap lekesi tedavisinde umut vaad etmektedir (38). Akne Vulgaris: ve daha etkilidir (40, 42). 13 Japon hastada yapılan diğer bir çalışmada, % 20 lik ALA in su içinde yağ emülsiyonu ile 4 saatlik oklüzyon uygulanmıştır. Daha sonra 600-700 nm arası polikromatik görünür ışık uygulanmıştır. Işık tedavisinden sonra 3 gün %0.1 betametazon valerat krem uygulanmıştır. Tedaviden 10 gün sonra tam iyileşme elde edilmiştir. Ancak 6 ay sonra yeni akne çıkışı görülür ve daha önce azalan sebum miktarı normale dönüşür. Bu yazara göre penetre olmayan ışıklar lazere göre daha ucuz, daha geniş alanlara etkili ve daha üstündür. Yan etkiler ağrı, yanma, kaşıntı ve hiperpigmentasyondur (43). 400 Porfrin uygulaması sonrasında sebase bez epitelinde floresans oluştuğu gösterilmiştir. ALA-FDT tedavisinin normal deri üzerine etkileri albino farelerde kanıtlanmıştır. PPIX birikimi floresans olarak ölçülmüştür. PPIX en çok sebase bezlerde, daha az da kıl foliküllerinde ve epidermiste birikmiştir (1). Bu nedenle akne vulgaris tedavisinde ALA-FDT uygulaması gündeme gelmiştir. Steegman ve arkadaşları, (%10 ALA- mor renkli ışık, 10 saat süre ile uygulama haftada 2 kez, 5 hafta süre ile) uygulama sonrasında iyi sonuç almadıklarını bildirmişlerdir. Tek seansta sebase bezlerin hasara uğradığı insanda da gösterilmiştir. Fakat bu hasar geçicidir. İyileşmeden sonra eskiye oranla daha az sebase bez, kıl yeniden oluşmaktadır. 13 seansta nevüs sebaseus lezyonunu iyileştirdiğini bildiren yazarlar bulunmaktadır (39, 40). FDT hücresel düzeyde mitokondri, çekirdek ve hücre zarında hasara yol açar. Özellikle pilosebase üniteye etki eder ve hasar oluşturur. P. Acnes i öldürürken, çevre dokuya zarar vermez. Yazarların görüşlerine göre: 1- P. Acnes in fotodinamik yolla öldürülmesi sebase üniteyi sterilize eder, 2- Sebase ünitenin direkt hasarı ile sebum üretimi önlenir, 3- Keratinosit dökülmesi ve hiperkeratoz üzerine etkileriyle foliküler tıkanma açılır. P. acnes in floresansına bakılan çalışmalarda ALA-FDT tedavisinden sonra P. acnes sayısı azalmış bulunurken, direkt P. acnes sayısının ölçüldüğü çalışmada tedaviden sonra bu bakterinin sayısında azalma saptanmamıştır (41). Itoh, 13 akneli hastanın yüzünü 600-700 nm halojen lamba ile tek seansta iyileştirmiştir. Fakat 3-6 ay sonra sebore ve inflamatuar akne lezyonları şiddetlenmiştir. Polikromatik halojen lamba lazere göre üstündür. Çünkü ucuzdur, hızlıdır ve daha iyi ışık dağılımı sağlamaktadır. Lazerde ısı ile hasar oluşurken, ALA-FDT tedavisinde muhtemelen apoptozis benzeri bir hücre ölümü söz konusudur. Yeni ALA esterleri lipidde daha fazla erimektedir Hirsutizm ve Epilasyon: Epilasyon amaçlı fotodinamik tedavinin temeli yerel uygulama ile pilosebase ünitelerde yoğunlaşma eğiliminde olan 5-ALA nın kıl foliküllerinde selektif fotokimyasal destrüksiyon oluşturucu etkisine dayanmaktadır. Bu etki deri tipi, kıl rengi ve kıl büyüme siklusundan bağımsızdır. Han ve arkadaşları, fotodinamik tedavi uygulanan sıçanlarda, pilosebase ünitelerde protoporfirin IX ekspresyonunu inceledikleri çalışmalarında, kıl siklusu süresince kıl folikülü içinde PPIX ekspresyon düzeyinin belirgin değişiklikler gösterdiğini, ancak sebase bezlerde ekspresyonun tüm siklus boyunca sabit ve yoğun olduğunu tespit etmişlerdir. Araştırmacılar, araştırma sonunda kıl foliküllerinde siklusa bağlı ekspresyon farklılıkları olmakla birlikte fotodinamik tedavinin siklusun her döneminde pilosebase ünitelerde ve epidermisde destrüksiyon nedeniyle depilasyon sonrası kıl indüksiyonunun inhibe olduğu sonucuna varmışlardır (44). Fotodinamik epilasyon konusunda henüz yeterli kapsam ve sayıda çalışma bulunmamaktadır. Grosmman ve arkadaşları, 1995 yılında, fotodinamik epilasyon uygulanan 11 olgu bildirilmişlerdir. Bu olgularda daha önce mekanik epilasyonla kılların uzaklaştırıldığı bu bölgeye yerel olarak %20 ALA sürülmüş, bundan 3 saat sonra 100-200 J/cm² akım hızlı, 630 nm dalga boyunda, argon boya lazer uygulanmıştır. Tedaviden sonra alınan biyopsilerde epidermis ve kıl foliküllerine lokalize olan bir destrüksiyon saptanmış ancak dermisin korunduğu dikkati çekmiştir. Klinik olarak tedaviden 1 ay sonra 100 J/cm² uygulama yapılan alanda %45, 200 J/cm² uygulama yapılan alanlarda %30 yeni kıl çıkışı gözlenmiştir. Tedavinin üçüncü ayında ise bu oranların sırasıyla %90 ve %50 olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmaların verileri ışığında FDT nin epidermis ve kıl foliküllerinde seçici hasar oluşturduğu, bu etkinin düşük dozlarda (100 J/cm²) kıl uzamasında gecikme, yüksek dozlarda (200 J/cm²) ise kalıcı kıl kaybına neden olduğu sonucuna varılmıştır (1, 45). Fotodinamik epilasyon konusunda henüz yeterli veri olmamasına rağmen tüm deri tiplerinde ve tüm kıl renklerinde etkin olabilmesi ve uygun protokollerde uygulandığında kalıcı epilasyon sağlayabilmesi nedeniyle avantajlı bir yöntem olarak görülmektedir.

Lenfomatoid Papulosis Beier ve arkadaşları, 38 yaşında bayan hastaya (4 saat süre ile 5-ALA oklüzyon, 150 J/cm2 koherent olmayan ışık kaynağı, 20 dakika süre ile) yaptıkları uygulama sonrasında 5 hafta içinde koldaki papülonekrotik lezyonların tamamen gerilediğini ve 3 yıl içerisinde nüks göstermediğini bildirmişlerdir (46). Diğer Endikasyonlar Hipertrikozun, porfiria kutanea tardanın klasik bir belirtisi oluşu nedeniyle, bazı önemli yazarlar FDT nin kıl folikülü üzerine etkisini araştırmışlardır. Monfrecola ve arkadaşları, iki alopesi areata hastasında yerel HPD ve 360-365 nm UVA ile haftada 3 kez uygulama yapmışlar ve 8-10 hafta sonra alopesik plakların kaybolduğunu belirtmişlerdir. Aloepesia areatada FDT nin etkinliği bu tedavinin immunosupressif etkilerine bağlanabilir (25, 12). El parmaklarında ortası göbekli plak tarzı granülom annularesi olan 25 yaşında bayan hastaya, 630 nm ışıkla, %20 lik yerel ALA uygulamasının 4. seansından sonra lezyonlarda belirgin düzelme olduğu bildirilmiştir (9). Vulvada liken sklerozu olan 12 bayan hastaya 635 nm lik argon lazer ve %20 lik 5-aminolevulinik asit uygulanımından 6-8 hafta sonra 12 kadının 10 unun şikayetlerinde belirgin düzelme olduğu kaydedilmiştir (20). Yan Etkiler ve Komplikasyonlar FDT nin beklenen ve beklenmeyen yan etkileri kullanılan fotosensitizan madde ve ışık kaynağının cinsine göre değişiklik gösterir. Ancak süre, farklı fotosensitizanlar için değişken olup porfimer sodyum için ortalama 4-6 hafta, BPD için 2-6 gün, diğer 2. kuşak FS lar için bir haftadan az ve sistemik ALA kullanımında ise 24 saatten azdır. Kimyasal güneş koruyucular yeterli koruma sağlayamaz (1, 2). Işık maruziyeti esnasında hasta, ışınlanan alanda ağrı, batma, yanma ve kaşıntı hissedebilir. Bu şikayetler uygulamanın ilk birkaç dakikası içinde görülebilir ve birkaç saat kadar devam edebilir. Tedavi alanında eritem ve hafif ödem yaygın yan etkilerdir. Aşırı doz ışık tedavisi bül oluşumu, ülserasyon ve nekroz gibi şiddetli reaksiyonlara neden olabilir. Selektif deri nekrozu etkin bir kanser tedavisi için gerekliyse de, psoriasis gibi benign inflamatuvar dermatozlarda istenmeyen bir etkidir. Yine tedavi sahasında hipo-hiperpigmentasyon veya skatris gibi yan etkiler görülebilir (24). bir dereceye kadar koruma sağlayabilirler; fakat en iyi seçenek tüm deri düzeyinin siyah sıkı dokunmuş bir giysiyle örtülmesidir. Eğer ihmal edilirse ödem, eritem ve bazen bül oluşumuyla karakterize şiddetli bir fototoksik reaksiyon gelişebilir. Böyle bir kutanöz fototoksik reaksiyon deri tipi III-VI olan hastalarda persistan olabilen fotodinamik bir bronzluk oluşturabilir. Ayrıca parlak spot ışıkları, fotokopi makinaları, fotoğraf flaşları, solaryum gibi yapay ultraviole kaynakları, tıbbi muayene aleti ışıkları gibi ışık kaynaklarından da korunmak gerekir. Sistemik fotosensitizan madde uygulandıktan sonra oküler korunma özellikle önemlidir. Sistemik fotosensitizan madde alan bikaç hasta, fotofobiden yakınmışlardır; tipik olarak bu şikayet kutanöz fotosensitiviteden daha kısa sürmektedir. Sistemik ALA ya bağlı gelişen fototoksik reaksiyonlarda, 48-72 saat sonra deskuamasyon görülebilir. Porfimere bağlı fototoksik reaksiyonlar çok hızlı başlar; fakat daha geç iyileşirler. Yerel fotosensitizan uygulaması, generalize bir reaksiyona izin verecek kadar yeterli absorpsiyon sağlamaz. Hatta yerel uygulamayla lokal fotosensitivite çok nadirdir. Fotodinamik tedavinin; lupus gibi fotosensitizan bir hastalığı aktive ettiği bildirilmiştir (1). Ağrı Bu çok görülen FDT yan etkisi hafif bir yanmadan şiddetli bir ağrıya kadar değişebilir. Ağrı şiddeti hastaya, lezyonun büyüklüğüne ve anatomik lokalizasyona göre değişir. Yerel fotosensitizan maddenin geniş alanlara uygulanması şiddetli ağrıya neden olur. Işınlama sırasındaki bu rahatsızlık; hava soğutma sistemleri, buz jelleri, analjezikler, intradermal anestetik enjeksiyonu ile azaltılabilir (1, 2). Bünyesel Semptomlar Sistemik FDT sırasında veya sonrasında bildirilen diğer yan etkiler; bulantı, kusma, baş ağrısı ve grip benzeri semptomlardır. Karaciğer toksisitesi HPD ile görülebilir. ALA nın aşırı oral dozları, hepatik enzimlerde ve biluribin seviyelerinde geçici bir yükselmeye sebep olabilir. ALA nın oral uygulanmasından sonra kalıcı karaciğer hasarlarına dair herhangi bir kanıt bildirilmemiştir. Sistemik ALA-FDT uygulanan porfirik hastalarda ALA kan-beyin bariyerini geçebilir ve akut intermittan porfirinin nörolojik semptomlarından sorumlu olabilir. Abramson, Alvi ve Mullooly, larenks papillomalı bir hastaya geniş dalga boylu HPD-FDT uygulamış ve SLE lezyonlarının arttığını bildirmişlerdir (1, 12). Lokal Reaksiyonlar Kutanöz Fotosensitivite ve Fotofobi Sistemik FDT yi sınırlandıran en büyük etken, uzamış generalize kutanöz fotosensitivitedir. Bu süre porfimer sodyum için 2-3 ay kadar uzun olabilir. Fototoksitenin etki spektrumu elektromagnetik alanın görünen kısmı (mavi, yeşil ve kırmızı) içinde yer alır. Hastaların ultravioleyi bloke eden gün örtülerinin etkili koruma sağlamadığını anlamaları gerekir. Fiziksel güneş koruyucular, Işığın uygulanmasından hemen sonra ödem gelişir, birkaç gün sürebilir; eğer tedavi alanı yüz bölgesinde yer alıyorsa daha da uzun olabilir. Eğer gerekirse, şiddetli ödem sistemik kortikosteroid uygulanmasıyla daha çabuk gerileyebilir. Yerel FDT de kabuklanma ve nadiren kabarcık oluşumu görülebilir. Sistemik FDT de krutlanma olursa nekroz, ülser ve sikatris gelişecektir. Ülserler yaranın derinliğine ve yara bakımına bağlı olarak 2-8 hafta içerisinde iyileşirler. Yerel ya da sistemik FDT den sonra 401

tedavi bölgesinde kaşıntı yaygın bir şikayettir. Postinflamatuar hiperpigentasyon büyük ölçüde Fitzpatrick deri tipiyle ilintilidir. Eğer ülser gelişirse, tipik olarak hipopigmentasyon ve bir dereceye kadar sikatris ile iyileşir. Kalıcı alopesi tedavi alanlarında gelişebilir (1, 2). Alerjik Kontak Dermatit Tek bir alerjik kontak dermatit vakası, yerel ALA dan sonra bildirilmiştir; fakat diğer yerel fotosensitizan maddelerle bildirilmiş bir vaka yoktur. HPD infüzyonu sırasında bildirilmiş bir tane de geçici ürtiker vakası vardır (1). Mutajenik Potansiyel Görünür ışık herhangi bir kutanöz karsinogenez riski taşımadığı halde FDT nin uyardığı oksijen serbest radikallerinin potansiyel genotoksisitesine dikkat çekilmiştir. Yerel ALA-FDT ile saçlı deride, çıplak alanda mevcut olan 28 AK ve 3 süperfisyel SHK için 7 seans tedavi gören bir hastada, 6 ay sonraki kontrollerde AK lara komşu bir alanda (4 kez FDT seansı uygulanan kısımda) malign melanom (eksizyon sonucu Clark II, Breslow 0.4mm) izlenmiştir. FDT nin DNA yı direkt olarak hasarlamadığı, dolayısıyla mutajenik olmadığı bilinmekle beraber, immunosupresif etkileriyle karsinogeneze katkısı olabileceği düşünülmüştür. Ayrıca tekrarlanan FDT uygulamalarının bariz inflamasyona neden olduğu, ısrarlı inflamasyonun tümör uyarıcı etkisine dikkat çekilmiştir. Özet olarak FDT nin direkt tümör başlatıcı olmasa da klinik olarak görülmeyen, fakat önceden mevcut olan malign melanositik hücreleri uyararak hızlı tümör formasyonuna neden olduğu sonucuna varılmış ve yerel ALA-FDT ile özellikle kronik güneş hasarı olabilecek bölgelerde tekrarlayan uygulamalar yapıldığında, düzenli klinik takibin yapılması önerilmiştir (1, 47). ve 20 gün sonra nüks gözlendiği bildirilmiştir. Hipertermi FDT nin etkisini artıracak önemli bir faktördür. Tek başına FDT uygulanan hastalara göre daha başarılı sonuçlar alınmıştır (1, 24). Sonuç Fotodinamik terapi, temel ve klinik konularda çalışan bilim adamları ile biyoteknik şirketlerinin birlikte çalışmalarını gerektirir. Biyoteknoloji endüstrisi, ALA-FDT nin FDA onayından beri FDT ye çok daha fazla önem vermektedir. FDT nin belirgin özelliklerinden biri invaziv bir girişim olmaması ve tek bir seansta multipl lezyonları tedavi edebilmesidir. Karsinojenite riski çok azdır. Hafif derecede yaygın toksisite yapabilir. Ayrıca FDT tümör tesbiti için ümit verici bir yöntem olarak değerlendirilmektedir. Daha etkili fotosensizitan maddelerin ve ışık kaynaklarının gelişmesi FDT nin etkinliği için önemlidir. Dokularda ışık yayılımının daha iyi anlaşılması ışık dozunun ayarlanmasına katkıda bulunacaktır. Psoriasis gibi onkojenik olmayan deri lezyonlarının tedavisinde, FDT ümit verici görünmektedir. Klinik çalışmalar yeni endikasyonlarda FDA onayı sağlayacaktır. Böylece FDT dermatolojide deri kanserleri ve birçok neoplastik olmayan deri hastalıkları için ümit verici bir geleceğe sahiptir. Kaynaklar 1. Tope WD, Shaffer JJ. Photodynamic Therapy. Dermatology de. Ed. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. 2. Baskı. Philadelphia: Elsevier, 2003; 2127-2141. 2. Hönigsmann H, Szeimies RM, Knobler R. Photochemotherapy and Photodynamic Therapy. Fitzpatrick s Dermatology in General Medicine de. Ed. Wolf K, Goldsmith L, Gilchrest B, Paller A, Leffell D. 7. Baskı. New York: Mc Graw Hill, 2008; 2249-2262. FDT ve Cerrahi Tümörün makroskopik olarak radikal çıkarılmasından sonra tümör yatağında kalabilecek ve kanserin nüksüne yol açabilecek rezidüel neoplastik hücreler için FDT uygulanması kanser hücrelerinin eradikasyonu için önemli bir yöntemdir. Baş ve boyun bölgesinin ileri infiltratif karsinomlarının iyileşme oranlarının tümör rezeksiyonundan sonra uygulanan FDT ile arttığı bildirilmiştir. Boyunda SHK nın sık nüksü intraoperatif FDT uygulanan 10 hastaya, 40 aylık takipte sadece birinde nüks görüldüğü ve yüksek oranda cevap alındığı bildirilmiştir (24, 48). 3. Calzavara PG. Photodynamic therapy: The present and the future. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 2 (Suppl 2):71. 4. Dilkes MG, DeJode ML, Rowntree-Taylor A, McGilligan JA, Kenyon GS, McKelvie P. M-THPS photodynamic therapy for head and neck cancer. Lasers Med Sci. 1996; 11: 23-29. 5. Wang JB, Liu LX. Use of photodynamic therapy in malignant lesions of stomach, bile duct, pancreas, colon and rectum. Hepatogastroenterology. 2007; 54(75): 718-724. 6. Denzinger S, Burger M. Photodynamic diagnostics of bladder tumors. Curr Urol Rep. 2008; 9(2): 101-105. 402 Diğer İlaçlar ve Kemoterapötik Bileşiklerle Birlikte FDT Meme karsinomundan gelişen metastazlara fotofrin ve mitomisin-c nin birlikte uygulanımı nüks oranlarını azalttığı bildirilmiştir. Fitalosiyaninli FDT ve metaklopramid hidroklorid, benzamid türevlerinin birlikte uygulanımı, radyoterapi ve kemoterapi esnasında tümör ablasyonunu arttırdığı, %100 başarı sağlandığı ve 150 günlük takipte tümörün nüks etmediği, buna karşın sadece FDT uygulanan hastalarda %80-%90 başarı 7. Varma S, Wilson H, Kurwa HA, Gambles B, Charman C, Pearse AD ve ark. Bowen s disease, solar keratoses and superficial basal cell carcinomas treated by photodynamic therapy using a large-field incoherent light source. Br J Dermatol. 2001; 144(3): 567-574. 8. Jeffes EW, McCullough JL, Weinstein GD, Fergin PE, Nelson JS. Photodynamic therapy of actinic keratosis with topical 5-aminolevulinic acid. Arch Dermatol 1997; 133: 727-732. 9. Calzavara-Pinton PG, Venturini M, Sala R, Capezzera R, Parrinello

G, Specchia C, Zane C. Methylaminolaevulinate-based photodynamic therapy of Bowen s disease and squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2008; 159(1): 137-144. 10. Gold MH, Goldman MP. 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy: Where we have been and where we are going. Dermatol surg. 2004; 30: 1077-1083. 11. Zelickson BD, Goldman MP. Mechanism of action topical aminolevulinic acid. Photodynamic therapy, Philadelphia; Elsevier Saunders. 2005; 1: 1-11. 12. Gold MH. Lasers, Photodynamic therapy and the treatment of medical dermatologic conditions. Laser Dermatology de. Ed. Goldberg DJ. 1. Baskı, Berlin: Springer, 2005; 99-121. 13. Ceylan C. Dermatolojide fotodinamik terapi. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1(48): 12-15. 14. Babilas P, Karrer S, Sidoroff A, Landthaler M, Szeimies RM. Photodynamic therapy in dermatology--an update. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2005; 21(3): 142-149. 15. Tsoukas MM, Gonzalez S, Flotte TJ, Anderson RR, Sherwood ME, Kollias N. Wavelength and fluence effect on vascular damage with photodynamic therapy on skin. J Invest Dermatol 2000; 114: 303-308. 24. Bissonnette R, Lui H. Current status of photodynamic therapy in dermatology. Dermatol Clin. 1997; 15: 507-519. 25. Kalka K, Merk H, Mukhtar H. Photodynamic therapy in dermatology. J.Am Acad Dermatol. 2000; 42: 389-413. 26. Van Vloten WA, Guikers CLH, Van Weelden H, Grujil FR. Photodynamic therapy: Which wavelength and what about DNA damage. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999; 2 (Suppl 2): 72. 27. Morton CA, Brown SB, Collins S; et al. Guidelines for topical photodynamic therapy: report of a workshop of the British Photodermatology Group. Br J Dermatol. 2002; 146(4): 552-567. 28. Hauschild A, Lischner S, Lange-Asschenfeldt B, Egberts F. Treatment of actinic cheilitis using photodynamic therapy with methyl aminolevulinate: report of three cases. Dermatol Surg.2005; 31(10): 1344-7. 29. Fijan S, Honigsmann H, Ortel B. Photodynamic therapy of epithelial skin tumours using delta-aminolaevulinic acid and desferrioxamine. Br J Dermatol. 1995; 133: 282-288. 30. Fritsch C, Batz J, Bolsen K, Schulte KW, Zumdick M, Ruzicka T ve ark. Ex vivo application of -aminolevulinic acid induces high and specific porphyrin levels in human skin tumors: Possible basis for selective photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1997; 66: 114-8. 16. Kim YJ, Kang HY, Lee ES, Kim YC. Successful treatment of granuloma annulare with topical 5-aminoluvulinic acid photodynamic therapy. J Dermatol 2006; 33: 642-643. 17. Wiegell SR, Wulf HC. Photodynamic therapy of acne vulgaris using 5-aminolevulinic acid versus methyl aminolevulinate. J Am Acad Dermatol. 2006; 54(4): 647-651. 18. Collins P, Robinson DJ, Stringer MR, Stables GI, Sheehan-Dare RA. The variable response of plaque psoriasis after a single treatment with topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy. Br J Dermatol 1997; 137: 743-9. 31. Siddiqui MA, Perry CM, Scott LJ. Topical methyl aminolevulinate. Am J Clin Dermatol. 2004; 5(2): 127-37. 32. Wilson BD, Mang TS, Stoll H, Jones C, Cooper M, Dougherty TJ. Photodynamic therapy for the treatment of basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 1992; 128(12): 1631-1636. 33. Rhodes LE, de Rie MA, Leifsdottir R, Yu RC, Bachmann I, Goulden V, Wong GA, Richard MA, Anstey A, Wolf P. Five-year follow-up of a randomized, prospective trial of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy vs surgery for nodular basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2007; 143(9): 1131-1136. 19. Chen K, Chang BZ, Ju M, Zhang XH, Gu H. Comparative study of photodynamic therapy vs CO2 laser vaporization in treatment of condylomata acuminata: a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2007; 156(3): 516-520. 34. Madan V, Loncaster JA, Allan D, Lear JT, Sheridan L, Leach C, Allan E. Nodular basal cell carcinoma in Gorlin s syndrome treated with systemic photodynamic therapy and interstitial optical fiber diffuser laser. J Am Acad Dermatol. 2006; 55(5): 86-9. 20. Hillemanns P, Untch M, Pröve F, Baumgartner R, Hillemanns M, Korell M. Photodynamic therapy of vulvar lichen sclerosus with 5- aminolevulinic acid. Obstet Gynecol.1999; 93: 71-74. 35. Schweitzer VG, Visscher D. Photodynamic therapy for treatment of AIDS-related oral Kaposi s sarcoma. Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 102: 639-48. 21. Frank RG, Bos JD: Photodynamic therapy for condylomata acuminata with local application of 5-aminolevulinic acid. Genitourin Med 1996; 72: 70-71. 22. Giomi B, Pagnini F, Cappuccini A, Bianchi B, Tiradritti L, Zuccati G. Immunological activity of photodynamic therapy for genital warts. Br J Dermatol. 2011; 164(2): 448-451. 36. Recio ED, Zambrano B, Alonso ML, de Eusebio E, Martín M, Cuevas J, Jaén P. Topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for the treatment of unilesional mycosis fungoides: a report of two cases and review of the literature.int J Dermatol 2008; 47(4): 410-413. 37. Procaccini EM, Monfrecola G. PDT for inflammatory and infective skin diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 2 (Suppl 2):73. 23. Nucci V, Torchia D, Cappugi P. Treatment of anogenital condylomata acuminata with topical photodynamic therapy: report of 14 cases and review. Int J Infect Dis. 2010; 14 Suppl 3: e280-2. Epub 2010 Mar 25. 38. Xiao-xi L, Wei W, Shuo-fan W, Chuan Y, Ti-Sheng C. Treatment of capillary vascular malformation (port-wine stains) with photochemotherapy. Plast Recons Surg. 1997; 99: 1826-30. 403

39. Itoh Y, Ninomiya Y, Tajina S, Ishibashi A. Photodynamic therapy of acne vulgaris with topical 5-aminolevulinic acid and incoherent light in Japenese patients. Br J Dermatol 2001; 144: 575-579. 40. Itoh Y, Niromiya Y,Tajima S, Ishibashi A. Photodynamic therapy for acne vulgaris with topical 5-aminolevulinic acid. Arch Dermatol 2000; 136: 1093-1095. 44. Han I, Jun MS, Kim SK, Kim M, Kim JC. Expression pattern and intensity of protoporphyrin IX induced by liposomal 5-aminolevulinic acid in rat pilosebaceous unit throughout hair cycle. Arch Dermatol Res 2005; 297: 210-217. 45. Grossman MC, Wimberly J, Dwyer P, Flotte TJ, Anderson RR. PDT for hirsutism. Lasers Surg Med 1995; 7 (suppl): 44. 41. Hörfelt C, Funk J, Frohm-Nilsson M, Wiegleb Edström D, Wennberg AM. Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy for treatment of facial acne vulgaris: results of a randomized, controlled study. Br J Dermatol. 2006; 155(3): 608-613. 42. Pollock B, Turna D, Stringer MR et al. Topical aminolevulinic acidphotodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris: a study of clinical efficacy and mechanism of action. Br J Dermatol 2004; 151: 616-622. 43. Gupta AK, Ryder JE. Photodynamic therapy and topical aminolevulinic acid. An overview. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 699-708. 46. Beier C, Kaufmann R. Lymphomatoid papulosis- successful treatment with photodynamic therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 2 (Suppl 2): 311. 47. Wolf P, Fink-Puches R, Reimann-Weber A, Kerl H: Development of malignant melanoma after repeated topical photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid at the exposed site. Dermatology 1997; 194: 53-54. 48. Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and present clinical experience. J Photochem Photobiol B. 1990; 6: 143-148. 404