BKV Nefropatisi Dr.Turgay Arınsoy Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

BK Virusun tanımı Epidemiyoloji Klinik bulgular Tanı Risk faktörleri Tedavi Prognoz Retransplantasyon Konuşma Planı

Human Polyoma Virus Papovaviridae virus ailesine mensup Küçük çift sarmal DNA virus İnsan,maymun,tavşan ve kuşlarda bulunur Yalnızca immün sistemi baskılanmış kişilerde hastalığa neden olur JC virus Progresif multifokal lökoensefalopati ( PML) BK virus Nefropati SV 40

Tarihçe BKV ilk kez 1971 de Renal Tx hastasında tanımlanmış 1995 (Purigalla va ark) BKVN tanımlamışlar

Epidemiyoloji Yetişkinlerde seropositif % 60-80 BKV ilk kez karşılaşma 3-4 yaş JCV ilk kez karşılaşma 10-14 yaş Bulaşma Fekal-oral Respiratuar Transplasental? Donor kaynaklı

Klinik Gidiş JCV ve BKV viremi sonrasında renal epitel ve üroepitele yerleşir ve sessiz kalır (Latent dönem) Sağlıklı kişilerde otopsi ve cerrahi bulgulara göre % 30-50 Virus (+) Organ Transplantasyonu gibi immünsupresyon virus reaktive olur ve viruri ve viremiye neden olur

BKV Klinik Bulgular Aseptomatik hematüri Hemorajik sistit Üreteral stenoz ve hidronefroz Serum kreatinin düzeyinde açıklanamayan yükselme İnterstisiyel nefrit ( nefropati )

Renal Txda BKV prevalansı Viruri %30 Viremi % 13 BK nefropati % 8 Hirsch.N Eng J Med 2002;347;488-96 1996-2004 yılları 1139 Renal Tx BK nefropati % 4.2 Hariharan. Kıdney International 2006;69:655-62

BKV Görülme Zamanı BK viremi (+) % 50 si ilk 3 ayda BK nefropatisi (+) %95 i ilk 2 yılda BK viruri veya Decoy hücresi 4 hafta BK viremi 4-8 hafta BKVN

BKVN TANI İdrar sitolojisi İdrarda BKV DNA (PCR) Plasmada BKV DNA ( RCR) Renal Biyopsi

TANI İdrar sitolojisinde DECOY Hücreleri Tarama testi Renal Tx %40-60 (+) Positif prediktif değeri % 20 Negatif prediktif değeri

BKVN TANI İdrarda BKV DNA tayini ( VİRURİ) Renal Tx % 30-40 (+) Tarama testi olarak yararlı Positif prediktive değeri % 40 Negatif prediktive değeri İdrar BKV DNA > 10 7 /ml anlamlı

BKV TANI Plasma BKV DNA tayini ( VİREMİ) Renal Tx %10-20 (+) İyi bir tarama testi Positif prediktive değeri % 60 Negatif prediktive değeri Plasma BKV DNA > 10 4 /ml anlamlı

Renal Histopatoloji Fokal interstisiyel mononukleer inflamatuar hücre infiltrasyonu Plasma hücrelerinin varlığı Tubuler epitelde nekroz ve inkluzyon cisimciğinin varlığı İntertisiyel inflamasyon Tubuler atrofi ve interstisiyel fibrozis İmmunohistokimyasal incelemede SV-40 antikoru ile pozitif boyanma

Renal Tubuluslarda BKV İnklüzyon Cisimcikleri

BKV nefropatisi Histolojisi

BKV Nefropatisinde SV-40 Boyanması

BKVN Tanı Algoritması İdrar sitolojisi Decoy hücresi (+) İdrar BKV DNA > 10 7 /ml İdrar BKV VP-1 mrna >6.5X 10 5 /ml Plasma BKV DNA > 10 4 /ml Renal Biyopsi

BKVN için Risk Faktörleri Alıcının seronegatif olması HLA uygunsuzluğu CNI+MMF+P kombinasyonu ( Tac >Cys) 50 yaş > Erkek Beyaz ırk ATN Rejeksiyon

BKVN için Risk Faktörleri Mengel. NDT 2003;18:1190

BKVN TEDAVİ Preemptif BKV taraması İmmunsupresif tedavinin azaltılması Antiviral tedavi

İmmunsupresif tedavinin azaltılması Genel yaklaşım Antimetabolitlerin kesilmesi ( MMF, Aza) CNI dozunun % 50 azaltılması

İmmunsupresif tedavide ayarlama I A) İlaç değiştirme Tac CsA ( 100-150ng/ml) MMF Aza ( 100 mg/gün) Tac Sirolimus ( < 6ng/ml) MMF Sirolimus ( < 6ng/ml) MMF Leflunomid American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S44 S58

İmmunsupresif tedavide ayarlama II B) Doz azaltılması Tac < 6 ng/ml MMF 1 g/gün CsA 100-150 mg/ml C) İlaç Kesilmesi Tac veya MMF,Aza American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S44 S58

İmmunsupresif Tedavide Ayarlamaya Yanıt Vireminin azalmaya başlaması 4-10 hafta Vireminin temizlenmesi 7-20 hafta sürer DİKKAT! 4 hafta içinde viral yükde azalma yoksa İmmunsupresif ilaçlarda doz yeniden azaltılmalı veya kesilme yapılmalı, ya da Antiviral tedavi planlanmalıdır.

BKVN de Antiviral Tedavi Cidofovir Leflunomide Florokinolonlar IVIG Antiviral tedavinin etkinliği kesin olarak kanıtlanamamıştır.

Cidofovir CMV inf etkili bir antiviral ajan Nefrotoksik (proteinüri, İnterstisiyel nefrit) BKVN de doz azaltılır 0.25-1 mg/kgiv 2-3 haftada bir (Ort:4 doz)

Retrospektif 21 hasta, izlem süresi 25 ay 8 hastada İmmsup, cidofovir düşük doz 13 hastada yalnızca İmmsup Cidofovir alan grupda graft kaybı yok Cidofovir almayan 13 hastanın 9 da graft kaybı olmuş

Cidofovir Randomize Prospektif kontrollü çalışma yok. Viral yükün azaldığı olgularda birlikte immsup ilaç dozu da azaltıldığından etkinliğine ait kesin kanıt yok Pahalı bir ilaç BKVN de immsup. ted düzenlemesine yanıt alınamazsa cidofovir önerilir

Leflunomide Romatoid artrit ve psöriatrik artirit tedavisi için kullanılan bir immunosupresifdir. İnvitro olarak CMV ve polyoma virusa etkili BKVN de Doz: 20-40 mg/gün 26 hastalık bir seride(takip süresi 15 ay) Tac 4-6 ng/ml, MMF kesilmiş ve Leflunomide 50-100mµg/ml ilaç düzeyi olacak şekilde başlanmış 9 hastaya ek olarak düşük doz Cidofovir verilmiş 26 hastanın 23 de stabil böbrek fonk sağlanmış Josephson. Transplantation 2006;81:704

IVIG BKVN de etkinliğine ait sınırlı bilgi var 8 hastalık bir seride izlem süresi 15 ay IVIG 2g/kg 2-5 gün İmmunsupresyon % 50 azaltılmış 7 Hastada ( % 88) graft fonksiyonu korunmuş Sener.Transplantation 2006;81:117 BKVN ile Akut rejeksiyonun ayrımında zorluk yaşandığı durumlarda IVIG tedavisi yararlı olabilir. UpToDate 2009

Kinolonlar BKV karşı etkili olabilirler Sınırlı sayıda çalışma var BKVN tedavisinde etkinliği? Kemik iliği nakli yapılan hastalarda üriner BKV yükünü önemli derecede azalttığı gösterilmiş Leung.Clin İnfect Dis2005;40:528

BKVN de Prognoz Graft kaybı 19/48 %39 Hariharan. Kıdney International 2006;69:655-62

PROGNOZ Graft yetmezliği 1990-2000 % 30-60 Preemptif yaklaşımla bu oran son yıllarda azalmıştır 1 yıllık graft sağkalımı % 94.8 3 yıllık graft sağkalımı % 68.4 5 yıllık graft sağkalımı % 57.6 Medipalli.Am J Transplant 2007;7(supp 2):150 İmmunsupresif tedavide değişiklik sırasında Akut rejeksiyon riski % 10-15

RETRANSPLANTASYON Yapılabilir ABD de 5 merkezden 10 hastaya retransplantasyon yapılmış,iki yıllık izlem İmmunsupresif tedavi ilk transplantın aynı BKVN nüks oranı % 10 Ramos.Transplantation 2004;77:131-133 Retransp öncesinde Viremi olmamalı Nefrektomi? Yoğun immunsupresyondan kaçınılmalı Nüks oranı % 12

BKVN: KDIGO Önerileri 13.1.1. Serum BKV DNA takibi İlk 3-6 ayda aylık Bir yıla kadar 3 ayda bir Serum Cr açıklanamayan durumlarında Akut rejeksiyon tedavisinden sonra 13.1.2 Serum BKV DNA>10000 (10 4 ) copy/ml İmmsupp. Tedavi azaltılması önerilir