İntrakraniyal aterosklerotik hastalık tanı ve tedavisi Prof. Dr. İpek MİDİ Marmara Üniversitesi Pendik EAH Nöroloji Anabilim Dalı 60 Y/E, Sağ elli, Emekli Son on günde 3 kez olan 15 dk devam eden konuşma zorluğu, dilim dönmüyor, sol taraf güçsüzlüğü. Özgeçmiş: HT, KAH Geliş NM: intakt İlaçlar : ASA (düzenli) + anti HT. Vitaller: TA:137/81 mmhg, ateş 36.7, KŞ:167 mg/dl, EKG: NSR, Lab: wbc 6700, Hgb 13.4, kr 0.67, BBT: kanama yok DWI: akut dif kısıtlığı yok. 1
İntrakraniyal damarlar Adventisya media : ince Lamina elastika interna: kalın Lamina elastika eksterna: yok Çevresi BOS ile çevrili Man BL, Fu YP. World J Clin Cases 2014; 201 2015. İnmenin önemli nedenlerinden biri Rekürrens riski yüksek (%4 19/yıl) ciddi karotis darlıkları gibi Progresyon yaygın İzole olabilir Koroner arter hst Extrakraniyal arter st. Periferik arter hst Birlikte olabilir Brain and Behavior, 2015; 5(12), e00397, doi: 10.1002/brb3.397.. Fizik muayene ya da klinik anamnezde saptamak zor Sırası ile : MCA Bazilar arter Distal internal karotid arter İntrakranial VA PCA ACA Chang Woo Ryu et al. Neurointervention 2014:9;9 20 Qureshi AI, Caplan LR. Lancet 2014;383:984 98. 2
Asya, Afrika ve Hispanikpopülasyonda yaygın Asya: Tüm inmelerin %33 50 si (Özellike Çin, Japonya, Güney Kore de yaygın, Hindistan, Pakistan, Mısır ve bazı Arap ülkerinde de) Kuzey USA ve güney Avrupa: Tüm inmelerin %8 10. Dünya genelinde ICAD ile ilişkili inme 20 40/100.000 Otopsi serilerinde 60 69 yaş %43 70 79 yaş %65 80 yaşından yukarı %80 Stroke 1995;26:14 20. Int J Stroke 2006; 1:158 9 İntrakraniYal aterosklerotik hastalık Semptomatik ICAD Beyaz ırkta: 3/100.000 Hispaniklerde: 13/100.000 Siyak ırkta: 15/100.000 İskemi nedeni %9 %15 %17 Erkekler : daha eğilimli kadınlara göre daha erken yaşta Kadınlar: progresyonu daha hızlı 55 64 yaş arası: E/K: 1,25 85 ve yukarısında : E/K: 0.76 Neuroimaging.theclinics.com Extrakranial AS..beyaz ırkta Intrakranial AS sarı ve siyah ırkta Her ikisinin tutulumu yine Asyalılarda daha yaygın gözüküyor. (%10 %48) Man BL, Fu YP. World J Clin Cases 2014; 201 2015. 1 Risk faktörleri 2 Çevresel faktörler 3 Yaşam stili 4 Genetik lipid metabolizmasını etk yolaklar, homosistein glutathione S transferase omega 1 Asp/Asp genotip taşıyıcıları Japonlarda (Ring Finger Protein (RNF) 213 C 14576 G>A taşıyıcıları Man BL, Fu YP. World J Clin Cases 2014; 201 2015. 3
Major Risk faktörü: 1 hipertansiyon (sistolik KB >= 140 mm Hg)* 2 LDL K >= 100 mg/dl 3 diyabetes mellitus* 4 metabolik sendrom 5 ileri yaş* 6 sigara 7 sedanter yaşam İleri stenozu olanlarda bu risk fak leri daha yüksek. *Bağımsız risk faktörü Lancet Neurology 2013; 1106 1114 İnme tekrarlama riski Stenozun derecesi %70 stenozu olan hastalarda (%19) %50 69 darlığı olanlarda (%10) kolleteral dolaşımın varlığı /(4 kat azalmış risk) Ann Neurol 2011;69:963 74. Cerebrovascular Dis. 2012; 33:517 24 ICAD ile ilişkili inme mekanizmaları Uzun dönem prognoz kötü Rekürrens oranı yüksek (semptomatik stenozlu hastalarda %10 23) Diğer vasküler olaylar açısından da yüksek risk Holmstedt CA, et al. Lancet Neurology 2013; 1106 1114 Chimowitz MI, et al. NEJM 2005;352:1305 16. Stenozun progresyonu ile ilgili Biyo belirteçler Yüksek hscrp Yüksek Lipoprotein (a) Plazminojen aktivatör inh 1 (PAI 1) (+) ICAD ile ilişkili inme mekanizmaları Klinik tablo benzer özellik gösterse de, altta yatan mekanizmalar FARKLIDIR. Mekanizmaya bağlı da prognoz/rekürrens oranı/medikal ve endovasküler ted yanıtta farklıdır. 4
ICAD ile ilişkili inme mekanizmaları 1 Hipoperfüzyon 2 Arterden artere emboli 3 Aterom Dal hastalığı (plağın küçük penetran arterin ağzına doğru genişlemesi) 4 In situ tromboembolizm 5 Miksed ICAD ile ilişkili infarktınpaterni 1 perforan patern 2 teritorial patern 3 borderzone patern 4 miksed patern Lancet Neurol 2013; 12: 1106 14 Lancet 2014;383:984 98. Journal of Stroke 2014: 27 33 ICAD ile ilişkili infarktınpaterni 1 perforan patern IK stenozun olduğu tarafta perforan arterlerin sulama alanında subkortikal infarkt Mekanizma: Perforan arterin ya da arterlerin orifislerinin tıkanması Posterior circulasyonda daha sık ICAD da inme de farklı mekanizmalar mevcuttur. ICAD ile ilişkili infarktınpaterni Dal okluzyonu (branch oclusive disease) 2 teritorial patern Stenotik damarın distal kısmında infarkt yer alır. (kortikal subkortikal ya da her ikisi) Mekanizma: Arterden artere ya da in situ trombotik oklüzyon Arterden artere emboli (non branch oclusive disease) 5
ICAD ile ilişkili infarktınpaterni 3 borderzone patern İnternal borderzone bölgesinde infarkt (corona radiata/centrum semiovale) veya kortikal borderzone bölgesi (MCA ACA veya MCA PCA) Mekanizma: Hipoperfüzyon Hemodinamik alanlarda : kollateral dol. yetersiz 4 mixed patern İK Stenoza yol açabilecek diğer durumlar Ateroskleroz vasküler lümenin Tromboemboli daralmasının %90 nedeni Vaskülit Vasospazm Diseksiyon Moya moya hastalığı, İnfeksiyon Rady ile ilişkili vaskülopati TANI TCD CT anjio MR anjio Quantitatif MRA (volümetrik flow rate) Yüksek rezolüsyonlu MRI (high resolution) 3D MR T1 FAT SAT (black blood) (3 tesla) Cone beam CTA (plak morfolojisinde) Konvansiyonel serebral anjiografi DSA * gold standart TANI TCD CT anjio MR anjio Quantitatif MRA (volümetrik flow rate) Yüksek rezolüsyonlu MRI (high resolution) 3D MR T1 FAT SAT (black blood) (3 tesla) Cone beam CTA (plak morfolojisinde) Konvansiyonel serebral anjiografi DSA * gold standart 6
%50 99 stenozu olanlarda ( )prediktif (+)prediktif TCD %86 %36 MRA (C ) %91 %59 TANI İntravasküler USG : yüksek riskli plak komponentini tanımlasa da invazif natürde olması rutin kullanımını olanaksız kılar. BTA %99.8 %93 TANI Yüksek rezolüsyonlu MRI (high resolution) Plak morfolojisi Plak komponenti İntraplak hemoraj ince ve rüptüre fibröz kap Yüksek lipid kor skoru TANI Plağın kontrast tutması Histoloji spesmenlerinde fibröz kap rüptürü Lümenin stenozundan ziyade plağın kompozisyonu önemli Fibroz kap varlığı ve durumu Plak içi hemoraj Lipid yüklü nekrotik kor Plak neovaskülarizasyonu Ülserasyon tekrarlayan inmenin öncülü olarak görülen belirteçler Brain and Behavior, 2015; 5(12), e00397, doi: 10.1002/brb3.397. 7
Tedavi stratejileri açısından da önemli plağın lokalizasyonu genişlemesi (büyümesi) plağın stabilitiesi Unstable büyük plak non BOD (Koroner plaklardaki gibi) Plak progresyonu komşu perforan arterlerin ağızlarını tıkar 3D MR T1 FAT SAT (black blood) 3T TR/TE 350/20 Süre : 6 dk 14 sn Arter duvarının morfolojik özelliğine göre ayırıcı tanı yapılır. Vertebral arter stenozunda plak kompenentinin High resolution MRI ile görüntüsü Kontrast sonrası T1 T2 ağırlıklı aksiyel görüntüler (A D) Açık gri: intakt fibroz kap *Lipid core Kontrast sonrası T1 T2 ağırlıklı aksiyel görüntüler (E H) Açık gri: rüptüre fibröz kap * Lipid core (kontrast tutuyor) Plak rüptürünü de gösteriyor. Dıştaki beyaz daire: damar duvarını İçteki çizgili beyaz daire: lümeni göstermekte. Lancet Neurol 2013 8
9
10
TEDAVİ Çalışmanın Adı Tedavi protokolu TEDAVİ WARSS Warfarin XASA Fark yok WASID Warfarin *XASA Rekürren inme, ölüm, major kanama Kanama oranı warfarin gr da yüksek Semptomatik ICAD olanlarda kombine antiplatelet ted daha iyi bir strateji sağlar gözükmekte. CLAIR CHANCE Clopidogrel +ASA İle ASA Clopidogrel *+ASA İle ASA Kombine gr mikroembolik sinyaller daha az Kombine gr inme riskinde azalma Özellikle de rekürrens riskinin yüksek olduğu erken evrede. TOSS I Cilastazol*+ASA ile ASA Kombine gr. Darlığın derecesinde progresyonda azalma (regresyon) TOSS II Cilastazol+ASA ile Clopidogrel+ASA Cilastazol gr. Daha az progresyon, daha fazla regresyon Warfarin ile yapılan çalışmalarda kanama oranı yüksek geldi Ancak NOAC larla yapılmış bu konuda klinik bir çalışma yok. COMPASS çalışması Xeralto 2x2.5 mg + ASA?? DİĞER ALTERNATİF ANTİPLATELET AJANLAR 11
Farklı mekanizmalar üzerinden işleyen antiplt ajanların kombinasyonu platelet aktivasyonunda daha etkin inhibisyon yapar, ancak kanama riski de artar. 12
SAMMPRIS, 2011 Prospektif Randomize NEJM 2011, 365:993 1003 451 HASTA (%70 99 ICAS) <30 gün inme veya TİA N= 227 N= 224 Agresif medikal tedavi Dual antiplatelet ( ilk 3 ay 325 mg ASA + 75 mg Clop idamede 325 mg ASA /gün) Agresif medikal tedavi + anjioplasti ve stent percutaneus transluminal anjioplasti sistolik KB < 140 mmhg (DM < 130 mmhg) ve LDL kol < 1.81 mmol/l (antiht, antihl) Yaşam stili değişimi Çalışmanın Adı SAMPPRISS VISSIT CASSISS WAEVE TEDAVİ Tedavi protokolu BMT x BMT+ stent Agresif medikal X Stent Rekürren inme, ölüm, major kanama Medikal ted daha üstün. Medikal ted. daha üstün Stentleme sonuçları ilk 100 hastada anlamlı geldi. Uygun hasta seçiminin ve deneyimli girişimciler tarafından yapılırsa başarılı 1. Grup İlk 30 günlük süre içinde inme + ölüm: %5.8 1. yılın sonunda primer sonlanım: %12.2 WASID STENT KOLUNDA BEKLENENDEN DAHA KÖTÜ SONUÇLAR İlk 30 günlük süre içinde inme + ölüm: %10.7 1. yılın sonunda primer sonlanım: %25 2. Grup İlk 30 günlük süre içinde inme + ölüm: %14.7 (p=0.002) 1. yılın sonunda primer sonlanım: %20 (p=0.009) WİNGSPAN stent için daha önceki kayıtlar : 4.4% ve 9.6% 13
Tüm çalışmalarda medikal tedavi ile karşılaştırıldığında girişimsel işlemlerin üstün olmadığı gösterildi!!! Stentleme işlemini takiben gelişen İskemik inme nedenleri 1 stentte işlem sırasından trombus (antikoagulan veya antiplatelet inf ile çözümlenir), 2 İntraprocedural vasospazm..calsium kanal bl. 3 semptomatik hematom cerrahi 4 intraprocedural embolizm..t pa 5 diseksiyon (%23) TEDAVİ ALTERNATİFLERİ 1 Dual antiplatelet tedavi (Agresif medikal ted) 2 Risk faktörlerinin yoğun kontrolü 3 Endovasküler tedavi Tüm çalışmalarda medikal tedavi ile karşılaştırıldığında girişimsel işlemlerin üstün olmadığı gösterildi!!! Holmstedt CA, et al. Lancet Neurology 2013; 1106 1114 İşlem sırası komlikasyonlar 1 stentte işlem sırasından trombus (antikoagulan veya antiplatelet inf ile çözümlenir), 2 İntraprocedural vasospazm..calsium kanal bl. 3 semptomatik hematom cerrahi 4 intraprocedural embolizm..t pa 5 diseksiyon (%23) TEDAVİ ALTERNATİFLERİ agresif medikal tedavinin > stent tedavisinden Ancak agresif medikal tedaviye rağmen strok açısından yüksek risk taşıyan bir grup hastada tedavi planı? 14
YENİ TEDAVİ ALTERNATİFLERİ 1 Anjioplasti 2 Cerrahi: Direk / İndirekt by pass cerrahisi Direkt: EC IC bypass cerrahisi (1980 lerde) Ensefaloduraarteriosinangiosis Moyamoya hst kullanılan yöntem. Donör arterler ile yüzeyel beyin arteleri arasında kolleteral network oluşuyor Neurology 2012; 79: 1853 61 NEJM 1985;313: 1191 200. Alternatif enovasküler tedavi tek bir çalışmanın sonuçlarına göre red edilemez. İyi seçilmiş hasta olmalı Bireysel riskler SONUÇ 1 YENİ TEDAVİ ALTERNATİFLERİ 3 İskemik preconditioning: (Meng ve ark.) 4 Yeni oral antikoagulanlar (Direkt trombin inhibitörleri veya Xa inhibitörleri ile ASA karşılaştırmalı çalışma ) SONUÇ 2 Stenozun derecesi kolleteral dolaşımın durumu, hemodinamik bozuklukların varlığı Holmstedt CA, et al. Lancet Neurology 2013; 1106 1114 Semptomatik intrakranial arterial stenoz SONUÇ 2 <%70 stenoz ve 30 günden daha önce TİA veya inme 325 mg/gün Aspirin + risk faktörlerinin sıkı kontrolü İskemik semp anjioplasti +/ stent %70 99 stenoz ve 30 gün süre içinde TİA veya inme 325 mg/gün Aspirin + 75 mg/gün clopidogrel + risk föktörlerinin sıkı kontrolü 90 gün boyunca 2 li Antiplatelet, 90 günden sonra kanama riski yüksek Risk faktörlerinin kontrol altına alınması ciddi stenozlarda bile regresyon oluşmasına neden olabilir Girişimsel bir uygulama düşünülecekse bazal stenozun derecesi burada yol gösterici olmamalıdır. J Atheroscler and Thromb 2014;21: 605 617 komplikasyon 15
16
Hastaya 2 li antiagregan tedavi (Aspirin +Klopidogrel) başlandı ve risk faktörlerinin kontrolü yapıldı Dual antiplatelet ted. altında TİA sı tekrar etti, tedaviye clexane eklenmesine rağmen, minor inme gelişti. Yatışının 3. gününde çekilen diff MR da lezyon izlendi. Yeni NM: konuşma dizartrik, sol ÜE ve AE 4/5 Agresif medikal tedaviye rağmen hastanın hem klinik hem de radyolojik olarak kötüleşmesi izlendi. Hemodinamik ve düşük kollateral dolaşımı olanlarda stent uygun Arterden arter embolide: Agresif medikal + risk fak kontrolü + yaşam stili değişikliği Perforatörlerde uygun olmayabilir çünkü yapılacak stentleme işlemi ile işleme bağlı perforatörleirn ağızlarının ek tıkaması mümkün. 17
Stentleme işleminde Kullanılan stent Allta yatan mekanizma Yapan kişinin bu konudaki tecrübesi Hangi zamanda yapılmalı (10 günden sonra 3 hafta içinde ) Stentleme işleminde % 70 99 stenoz medikal tedaviye yanıt vermeyen 2 veya daha fazla iskemik SVO modifiye Rankin Skalası 3 veya daha düşük 7 gün geçmiş olması 18