Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Beslenme ve Metabolizma Ünitesi 2010- İZMİR

Kalıtsal metabolik hastalıklar Spesifik proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucunda; Primer protein yapısında değişiklik Sentezlenen protein miktarında değişiklik Proteinin fonksiyonel kapasitesinde ciddi etkilenme: Enzim Reseptör Transport proteini Membran Yapısal element

A B C D F X

İpuçları Annede gebelik sırasında HELLP sendromu, Akut karaciğer yağlanması, Fötüs LCHAD eksikliği Persistan emesis Akut karaciğer yağlanması Fötüs karnitin palmitoil transferaz I eks. Uzamış doğum eylemi Fötüs steroid sülfataz eksikliği Akraba evliliği Kardeş ölüm öyküsü Benzer semptomları olan kardeş ya da akrabalar

İpuçları Çoğu zaman beslenmenin başlamasından sonra semptomların ortaya çıkması Galaktozemi-laktoz MSUD-protein-dallı zincir aminoasitler (lösin, izolösin, valin) Herediter fruktoz intoleransı- ek gıda başlama zamanı! çay şekerisükroz, meyveler Doğumda var olan bulgular-enerji eksikliği tipi-mitokondrial hast. Uzamış açlık, enfeksiyon, travma, operasyon, aşılama sonrası bozulma-hayatın herhangi bir döneminde

İpuçları Semptomsuz dönemden sonra akut hastalık Konvulziyon ya da hipotoni geliştiren yenidoğan (özellikle durdurulamayan konvulziyon) Anormal koku varlığı Küf, fare idrarı, çiçek balı... Fenilketonüri Lahana... Tirozinemi tip I Akçaağaç şurubu, pastırma çemeni... MSUD Terli ayak... İzovalerik asidemi Glutarik asidüri tip II Kedi idrarı... 3-metikkrotonil CoA karboksilaz eksikliği, Multipl açil CoA karboksilaz eksikliği Yüzme havuzu... Hawkinsinuria

İpuçları-yenidoğan Doğumda bazı bulgular Konvulziyon/apne Ağır hipotoni Asit/hidrops fötalis Dismorfik bulgular Doğumdan sonra gelişen bulgular Ani ölüm Anormal koku, kusma, emmeme, uzamış sarılık Semptomsuz dönemi takiben deterioriasyon Akut karaciğer yetmezliği Asit-baz dengesi bozuklukları Açıklanamayan hipoglisemi

İpuçları Makulada Cherry Red Spot Tay-Sachs hastalığı Sandhoff hastalığı Niemann-Pick hastalığı GM1 gangliosidosis Mukolipidozis 1

İpuçları

İpuçları Cilt lezyonları, saç değişiklikleri, alopesi Menkes Hastalığı Pili torti Biotinidaz eksikliği

İpuçları Cilt lezyonları

İpuçları

İpuçları Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG)

Laboratuvar Kan şekeri Kan gazı Kanda veya idrarda keton Kan NH 3 İdrarda redüktan madde-dipstick değil! Benedict solusyonu BUN Laktat Tam kan sayımı Anyon gap (Na+K)-(Cl+HCO3) <15

Laboratuvar Stickle sadece glukoz saptanabilir Benedict testi ile indirgen tüm maddeler (glukoz, galaktoz, fruktoz) saptanır Benedict testi hangi şekerin olduğunu göstermez sadece varlığını gösterir, şeker kromotografisi ile şekerin-indirgen maddenin cinsi ayırdedilebilir. Sükroz benedict testi ile reaksiyon vermez. - + +++ ++++

Laboratuvar Sülfit testi (taze idrar)... Molibden kofaktör eksikliği DNPH testi (idrar)...msud Fe3Cl testi (idrar)... FKÜ Redüktan madde (idrar) Galaktoz Fruktoz 4-OH fenilpiruvat Homogentisik asit Ksiloz Glukoz Okzalik asit Salisilat, askorbik sit Ürik asit Hippurik asit Nitroprussit testi Sistin... Sistinüri, hiperrgininemi Homosistin... Homosistinüri,... Glutatyon... Gamaglutamil siklus boz. İlaçlar... N-asetilsistein, penisilamin, kaptopril, ampisillin

Laboratuvar Fe3Cl testi Nitroprussit testi

Laboratuvar Kantitatif aminoasit düzeyleri (plazma+idrar) * İdrar organik asitleri FFA ve keton cisimcikleri (serum) MCFA, VLCFA, fitanik asit (plazma) Açilkarnitin profili (kan) Karnitin (kan) Pürin ve pirimidinler (kan) Orotik asit (idrar) Oligosakkaritler (idrar) Transferrin izoelektrik fokuslama (plazma) Enzim analizi (lokosit, fibroblast kültürü-cilt biopsisi ile) (Hedef organdan) Moleküler genetik araştırmalar (Hedef organdan)

Laboratuvar Hastanın kan, idrar ve doku örneklerinin ayrılması ve uygun koşullarda saklanması Neden önemli? 1. Hasta kaybedilebilir= indeks vakanın kaybı aile için genetik danışma şansının kaybı 2. Tedavi ile bazı ip uçlarının kaybı-tanıda zorluk, gecikmeler 3. Otopsi bulguları spesifik değil!

Laboratuvar Hastanın kan, idrar ve doku örneklerinin ayrılması ve uygun koşullarda saklanması 5 ml heparinli kan: metabolik tetkikler için 10 ml EDTA lı tüpte tam kan: DNA için İdrar örneği (-20 C de dondur): ileri metabolik tetkik Kas, kalp ve karaciğer biyopsi örnekleri Deri, diyafragma, ve/veya akciğer biyopsisi: enzimatik veya DNA analizi için fibroblast hücre kültürü

Mitokondrial hastalıklar Maternal kalıtım, ancak! Tutulan organ, tutulum şiddeti aynı ailede büyük farklılık + Prenatal tanı, genetik danışma günümüzde mümkün değil Tanı için en çok etkilenen organdan alınan örnekler değerli

Hipoglisemi Ketozis+ (=hipoglisemiye yeterli yanıt) Hipoketozis Laktat Laktat N Serbest YA (=Hipoglisemide yeterli artış) Serbest YA (=Yetersiz reaksiyon) İnsülin Glukoneogenez bozuklukları GDH Fruktoz Ketotik hipoglisemi Endokrin bozukluklar (BH eks.) Yağ asit oksidasyonu ketogenez bozuklukları Hiperinsülnizm

Değişik metabolik hastalıklarda semptom başlama yaşları

Tedavi Dehidratasyonun düzeltilmesi Şok tedavisi Doku perfüzyonu ve hipoksinin düzeltilmesi, önlenmesi Katabolizmanın düzeltilmesi Endojen toksik metabolit birikiminin önlenmesi IV glukoz infüzyonu (6-11 mg/kg/dak) IV lipit infüzyonu (1g/kg/gün) Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi Spesifik tedavi

Tedavi Katabolizmanın düzeltilmesi-enerji desteği yüksek glikoz infüzyonu, gerekirse insülin verilmesi (kan laktat kontrolü ile) Elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi Toksik maddenin vücuttan uzaklaştırılması Exchange transfüzyon* Hemodializ* Periton diyalizi** Zorunlu diürez Na benzoat (Kan NH 3 >300 µg/dl) Vitamin desteği Kofaktör verilmesi Karnitin tedavisi Antibiotik tedavisi

Tedavi A B C D F Diyet tedavisi Kofaktör verilmesi Enzim inhibisyonu Enzim indüksiyonu Son ürünün verilmesi Feed-back inhibitörünün verilmesi Alternatif yol tedavisi Eliminasyonun arttırılması Organ transplantasyonu Somatik gen transplantasyonu X

Tedavi Bıçak sırtında...

Olgu 1 (E.Z) 4/365, erkek hasta Emmede azalma, solunum zorluğu 26 yaş sağlıklı anneden C/S ile 39 haftalık-3750g olarak doğuyor. Son 24 saatte gelişen inleme, emmede azalma nedeniyle postnatal 4.gününde sepsis ön tanısıyla BUÇH de yatırılıyor. Soygeçmişinde özellik yok. Fizik inceleme: VA: 3700 g (50-75p) KTA : 138/dk VB: 50 cm (25-50p) SS : 50/dk BÇ: 36 cm (50-75p) VS : 36.8 C Genel durumu kötü, dehidrate ve ikterik görünümde Yüzeyel solunum+ yenidoğan refleksleri azalmış, hipotonik

Olgu 1 Laboratuvar: Tam kan sayımı: Hb: 17,3 g/dl Plt:438.000/mm 3 BK: 12.500/mm 3 PY: %36 lenfosit, %15 monosit, %49 PNL CRP: 0,30 mg/dl PZ: 16.5, aptt:31 sn İdrar ketonu (-) KŞ: 73 mg/dl BUN: 2 mg/dl Cr: 0.9 mg/dl, Ürik asit: 4,4 mg/dl Na:150 meq/l K: 5,1 meq/l SGOT: 139 IU/L SGPT:40 IU/L T.bil: 14,5 mg/dl D.bil: 0,43 mg/dl T.protein:5,7g/dL Albumin: 3.3 g/dl TFT: normal İdrarda RM: negatif PA-AC grafisi: Normal Kranial ve batın USG: Normal Göz dibi bakısı: Papilla bilateral hafif soluk İşitme taraması: Normal Ekokardiografisi: PFO CRP normal ve genel durumu bozuluyor!

Kan gazı ph: 7.45 pco 2 : 23 mmhg po 2 : 134 mmhg HCO 3 : 20 mmol/l Amonyak: 1387 µg/dl Serum kantitatif amino asit analizi: Sitrüllin: 1292 µmol/l (0-40) Arginin : 15 µmol/l(10-70) Ornitin :10.5 µmol/l (30-285) Glutamin: 997 µmol/l(198-886) İdrarda sitrülin ve orotik asit düzeyi yüksek Sitrülinemi

Periton diyalizi Protein içermeyen, yüksek enerjili parenteral beslenme Na benzoat 250 mg/kg/gün ve L-arginin 500 mg/kg/gün NG yoluyla Üçüncü gün yüksek enerjili, 0.25g/kg/gün protein içeren enteral beslenme başlandı (anne sütü, basic-p, zeytinyağı, şeker) Periton diyalizi 4. günde kan NH 3 düzeyinin 1387 µg/dl den 33 µg/dl e gerilemesi üzerine sonlandırıldı 5. günde enteral daha sonra total oral beslenmeye geçildiğinde basic-p +UCD-1 +sıvı yağ+ şeker (150-180 kcal/kg/gün enerji ve 1.5 gr/kg/gün protein içeren UCD-1 ile diyet) karışımından oluşan özel formula ile beslenmesi sürdürüldü.

Olgu 1 in 6 aylıkken çekilen Beyin MR Spekroskopi bulguları: Tüm metabolitlerde kayıp İdame tedavisi: 150-180 kcal/kg/gün enerji ve 1.5 gr/kg/gün protein içeren UCD-1 ile diyet Arjinin 500 mg/kg/gün 3 dozda Carglumik asit (Carbaglu) 50mg/kg/gün 2 dozda FTR, göz, ped. nöroloji izlemi Bilateral oksipital bölgede daha fazla olmak üzere,frontal ve paryetal loblarda, kistik ensefalomalazi alanları, korpus kallosumda ileri derecede incelme

Hiperamonemi tedavisi 1. İntravenöz yeterli kalori, sıvı ve elektrolit (%10 glukoz ve 1g/kg/gün lipit) + 0.25g/kg/gün esansiyel amino asit Kan karışımı NH3 >350 (ilk 24 µg/dl saatte) ise; 2. Priming: Medikal tedavi Na benzoat veya Na fenilasetat 250mg/kg/doz ve Arjinin Kan hidroklorid NH3 > 700200-600mg/kg µg/dl ise; IV 20mL/kg %10 dekstrozla birlikte 1-2 saatte 1. Na benzoat IV veya NG den Periton 250-500mg/kg/gün diyalizi Hemodiyaliz 2. Na fenilasetat IV veya NG den 250-500mg/kg/gün sürekli + 3. Arjinin hidroklorid 200-600mg/kg/gün Medikal tedavi sürekli

Neden NH 3 birikiyor? Tedavinin mantığı nedir? Amonyağın böbrekten atılımı çok az. Na benzoat endojen glisinle hippuric acid oluşturur. 1 mol benzoat 1 mol amonyak temizler. Fenilasetat endojen glutaminle birleşerek fenilasetilglutamin oluşturarak idrarla atılımını sağlar, 1mol fenilasetat 2 mol amonyak temizler. Arjinin amonyak ile reaksiyona girerek daha az toksik maddelerin oluşumunu sağlar (arjijinaz eks. hariç). Ayrıca bazı üre siklus enzim bozukluklarında esansiyel hale de gelir. Carglumic acid: N-asetil-glutamatın yapısal analogu. Üre siklusundaki ilk enzim olan carbamoyl phosphate synthetase ın aktivatörü

Olgu 2 14 aylık kız hasta, letarji ve kusma ile getirildi. 1 gün önce, ateş, iştahsızlık ve 10 kez kusması olmuş. Uykulu, takipneik Rengi soluk Fizik inceleme: Görünüm: Uykulu/letarjik, Solunum: takipneik, retraksiyon yok Perfüzyon: Cilt soluk KTA 170/dk, SS 40, KB 80/40 mmhg, O 2 sat % 100, oda havasında Cildi sıcak ve soluk, deri turgoru hafif azalmış, KDZ uzamış, mükoz membranlar nemli Letarjik, yanıt kötü Hızlı glukoz 20 mg/dl

Genel izlenim Şok (kompanse) ve SSS/metabolik disfonksiyon Kusma, orta derecede dehidratasyon Hipoglisemi

Tedavi öncelikleri Kardiyopulmoner monitörizasyon Damar yolunun açılması Laboratuvar incelemeleri için kan ayırımı 5 ml/kg %10 Dekstroz IV 20 ml/kg SF ile sıvı resusitasyonuna başla

Tanısal Tetkikler Kan gazı, elektrolitler, glukoz, laktat, amonyak, idrar ketonu, tam kan sayımı Tedaviye başlamadan önce, özel tetkikler için kan-idrar örneği al ve dondur.

Özel tanısal tetkikler Plazma aminoasitleri Karnitin düzeyleri Açilkarnitin profili İdrar organik asitleri İdrarda redüktan madde

Olgunun seyri Na 135, K 3.4, Cl 98, HCO 3 20 Glukoz: 20 mg/dl Özel tetkikler için kan alındı ve donduruldu. İdrar ketonu: Negatif IV glukoz infüzyonundan sonraki kan glukozu: 95 mg/dl

Hipoglisemi İdrar keton (++/+++) İdrar keton (0/+) İdrar organik asitler Serum insülin Normal Hepatomegali Patolojik Organik asidemiler Normal karaciğer Yüksek Hiperinsülinemi Baskılı Yağ Asit oksidasyon bozukluğu Glikojen depo hastalığı İdiyopatik ketotik hipoglisemi BH/kortizol eksikliği Glikojensentetaz eksikliği

Olgu Seyri Kuşkulu yağ asidi oksidasyon bozukluğu nonketotik hipoglisemiye dayanır (çoğu hipoglisemiler ketotiktir). Metabolik/genetik uzmanı ile konsülte et Katabolik durumdan kaçın

Olgu 3 (N.D) 5 yaşında kız hasta Bir haftadır, şiddeti gittikçe artan karın ağrısı, kusma, başvurusundan bir gün önce yakınmalarına eklenen ateş ve bilinç bulanıklığı, 1 haftada 2 kg kilo kaybı Benzer yakınmalarla, bir yaşından beri, dört kez başka merkezlerde yatırılarak aseptik menenjit, ensefalit ve en son altı ay önce ensefalit, salmonellozis tanısı ile izlem Özgeçmişinde yenidoğan döneminde G6PD eksikliği tanısı Motor-mental gelişimi normal Soygeçmişinde, anne ve baba arasında birinci derece kuzen evliliği iki sağlıklı kardeşi var babanın kardeşlerinde bebeklik döneminde ölümler

Fizik inceleme: Vücut ağırlığı < 5 p, boyu 25-50p VS: 38.7 C Hipotonik, bilinci kapalı, menings irritasyon bulguları + Laboratuvar: Tam kan sayımı: Hb: 11.9 g/dl, lokosit sayısı: 4200/mm³ (N: 5500-15 500), trombosit sayısı: 193x10³/mm³ eritrosit sayısı: 4.2X106 /mm³ (N: 4-5.2x10 6 ) Periferik yaymasında hemoliz bulgusu yok İdrar tetkiki: keton ve glukoz pozitif Sedimantasyon: 19 mm/sa (N: 0-20) Protrombin zamanı: 15 sn (N: 11-15) Kan ph: 7.34 HCO 3 : 7.8 mmol/l (22-29) Kan şekeri: 186/332/134/95 mg/dl AST:72 U/L, ALT: 59 U/L Ürik asit: 12.8 mg/dl (N: 2.2-6.6), diğer BFT, KcFT ve lipit profili normal. Anyon gap: 30.6 meq/l (N: 7-16) Kan amonyak düzeyi: 96.5 (N: 20-120) µg/dl, laktik asit: 20.4 µg/dl (N: 8.1-15.3), piruvik asit: 0.88 µg/dl (0.3-0.9) Kan ve idrar amino asit kromotografisi: Normal BOS incelemesi:normal BOS da laktik asit: 31.9 µg/dl (N: 9.19.8) EEG: Ensefalopati ile uyumlu Beyin MRI: Normal

İzleminin 2. gününde ishal, saçlarda ve tüm vücutta ani ve çok miktarda dökülme (total alopesi) ve pansitopeni (periferik kanda lokosit sayısı 1600/mm³, absolü nötrofil sayısı 306/mm³, eritrosit sayısı 2.9x10 6, trombosit sayısı 140x10³/mm³) gelişti. öyküde ataklar halinde ensefalopati tablosu + pansitopeni + idrarda değişik koku (terli ayak kokusu) organik asidemi şüphesi? intravenöz sıvı replasmanı hiperürisemi tedavisi için ksantin oksidaz inhibitörü protein alımının 0.5 g/kg/gün ile kısıtlanması 5. günde bilincinin açılmaya başladığı, yer, zaman ve kişi oryantasyonunun düzeldiği gözlendi.

İdrarda organik asit profilinde, artmış izovalerilglisin (2600 mmol/molkre, İnternal standart: 130 mmol/molkre), artmış 3-hidroksiizovalerik asit (650 mmol/molkre, İnternal standart: 130 mmol/molkre), artmış 3-hidroksibütirik asit (5430mmol/molkre) İZOVALERİK ASİDEMİ

Tedavi 100 mg/kg/gün L-karnitin, 250 mg/kg/gün glisin ve 2g/kg/gün protein içeren lösinden kısıtlı, özel tıbbi formula (Leu 2) ile desteklenmiş diyet tedavisi Ailesine hastalık hakkında ayrıntılı bilgi ve genetik danışma

Maple syrup urine hastalığı (MSUD) Hayatın ilk haftasında semptom ve bulgu verir. Apne, beslenme güçlüğü, idrar ve terde maple syrup (yanmış şeker, pastırma çemeni) kokusu, tiz sesle ağlama, koma, zaman zaman hipertonisite, konvulziyonlar, pedal çevirir ya da boks yapar tarzda ekstremite hareketleri Ara şekilleri

MSUD de laboratuvar Kan ve idrarda valin, lösin, izolösin artışı İdrarda keton reaksiyonu pozitifliği İdrarda 2,4 dinitrofenilhidrazin ve alfaketoasitlerde artış Lokosit veya fibroblastlarda dallı zincir alfa-ketoasit dehidrogenaz enzim aktivitesi ölçümü

MSUD de tedavi Akut bulgularla gelen hastalarda hemodiyaliz, periton diyalizi, exchange transfüzyon Hidrasyonun sağlanması Enerji açığının kapatılması Dallı zincir aminoasitlerden kısıtlı diyet

MSUD de prognoz Hayatın ilk 14 günü içinde tanı konduğunda prognoz çok iyidir. Zeka seviyeleri normal olmaktadır. Özenli diyet tedavisi, enfeksiyonlardan korunma, ketoasidoz ataklarını önleme normal zeka yaşı ve nörolojik sekellerin önlenmesi açısından esastır. Diyet tedavisi sırasında hastaların büyümeleri, izolösin yetersizliği (akrodermatit benzeri lezyonlar) açısından yakından izlenmelidir. Kan lösin düzeyleri 300 mmol/l altında tutulmaya çalışılmalıdır.

MSUD de tarama Topuk kanında lösin artışını gösteren mikrobiyolojik inhibisyon yöntemi

Biotinidaz eksikliği (1) Biotin suda eriyen bir vitamin (vitamin H) Piruvat karboksilaz Propiyonil-CoA karboksilaz Beta-metilkrotonil-CoA karboksilaz Asetil-CoA karboksilaz Bu dört karboksilaza Kovalan bağlarla bağlanarak onları işlevsel hale getirir. Biotinidaz eksikliğinde bu enzimlerin ilgili olduğu yağ asidi sentezi, aminoasit katabolizması ve glukoneogenez basamakları çalışmaz.

Biotinidaz eksikliği (2) Eksikliğin derecesine göre semptomların çıkış zamanı ve ağırlığı değişir. Santral sinir sistemi, deri, immun sistem ve görme ile ilgili semptom ve bulgularla karakterizedir. Ani bebek ölümü, durdurulamayan konvulziyonlar, asidoz, döküntü, alopesi, deride soyulmalar, büyüme geriliği, laringeal stridor, optik sinir atrofisi, kronik fungal enfeksiyonlar Beyin MR da beyin ödemi, beyaz cevherde sinyal azlığı, atrofi, bazal ganglionlarda kalsifikasyon EEG de düzensizlikler

Biotinidaz eksikliği (3) Sıklığı dünyada 1/60 089 ülkemizde 1/11 763 Geni 3p25 Laboratuvar Metabolik asidoz İdrar ve kanda alanin artışı Kan NH3, laktat ve piruvat artışı Kanda biyotinidaz aktivitesi düşüklüğü İdrar gaz kromotografi-kütle spektrometrisinde idrarda laktat, 3-OH izovalerat, 3- metilkrotonilglisin, 3-OH propiyonat, metilsitratta artış

Biotinidaz eksikliği (4) Tarama: Topuk kanından gutrie kartlarına alınan örnekte kolorimetrik test ile yapılır. Mor renk aktivite olduğu anlamına gelir. Tedavi: 10 mg/gün oral Biotin Prognoz: Erken teşhis edilen vakalarda prognoz iyidir.

İzovalerik asidemi (1) Kusma, dehidratasyon, ciddi metabolik asidoz atakları ile karakterize dallı-zincir amino asit metabolizma bozukluğudur. İzovaleril-CoA dehidrogenaz enzimini kodlayan gen 15q14-q15 tedir. Vücutta biriken izovalerik asit ve metabolitleri (izovalerilglisin, 3- hidroksiizovalerik asit) toksik etki yapar ve hastalığın metabolik ve nörolojik belirtileri ortaya çıkar.

İzovalerik asidemi (2) Yenidoğan dönemini atlatabilenlerde genellikle enfeksiyon ve cerrahi girişimlerle ortaya çıkan kusma, asidoz ve ataksi atakları Yaşla birlikte atak sayısı azalır Terli ayak kokusu Yenidoğan döneminden başlayarak konvulziyonlar, letarji, koma ve mental retardasyon görülebilir.

İzovalerik asidemi (3) Proteinden zengin beslenmeye karşı isteksizlik Lökopeni, trombositopeni, hipoplastik kemik iliği Koma Laboratuvar bulguları: Kanda glisin artışı Hiperamonemi Pansitopeni İdrarda izovalerilglisin artışı, izovalerik asit ve 3-OH izovalerik asit artışı

İzovalerik asidemi (4) Tedavi: Exchange transfüzyon, periton diyalizi, hemodiyaliz Dehidratasyon, metabolik asidoz ve elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi Protein alımı kısıtlanır (1-2 g/kg/gün) IV glukoz verilerek enerji alımı arttırılır. Oral glisin ve karnitin tedavisi (vücutta biriken izovalerilglisini uzaklaştırmak için) Diyet tedavisinin amacı lösin alımını kısıtlayarak izovalerik asit oluşumunu azaltmaktır. Akut krizlerde protein alımı durdurulur, kh larla enerji desteği verilir.

Homosistinüri (1) Sistatiyonin β-sentetaz eksikliği Görülme sıklığı 1/344 000 Geni 21q22.3. En yaygın mutasyon: 127T Homosistein birikimi sonucu göz, kasiskelet, santral sinir sistemive vasküler semptom ve bulgularla karakterize bir metiyonin metabolizma bozuklukları

Homosistinüri (2) Lens subluksasyonu (aşağı içe)-ani ağrılı glokom Görme keskinliğinin azalması, miyopiye bağlı görme bulanıklığı, katarakt, optik atrofi Fenotipleri Marfan sendromuna benzer. İnce uzun beden (dolikostenomeli) Araknodaktili Pektus karinatum ya da ekskavatum Yüksek damak Kifoskolyoz Dişlerde kalabalık görünüm MI, MVP İnguinal herni, pankreatit, kc de yağlanma Mental retardasyon, CVO Tromboembolism B6 vitaminine yanıt (vakaların yarısı)

Homosistinüri (3) Laboratuvar: Serumda metionin ve homosistein artmış, sistein azalmıştır İdrarda homosistein artmıştır Trombositlerin adezivitesi artmıtır İdrarda siyanit-nitroprussit testi pozitif

Homosistinüri (4) İskelet grafilerinde osteoporoz, skolyoz, kifoskolyoz, bikonkav vertebralar gözlenir. Kc, deri fibroblast kültürü veya fitohemaglutinin ile uyarılmış lenfositlerde sistatiyonin β-sentetaz aktivitesinin ölçümü Tedavi: Sistatiyonin β-sentetaz enziminin kofaktörü olan B6 vitamini (200-1000 mg/gün) (%40 yanıt) Mental fonksiyonları korur, tromboembolik olayları azaltır. Folat desteği (1-5 mg/gün) Betain tedavisi Antikagulanlar Metionin alımı kısıtlanmalı (özellikle betain almıyorsa) Tarama Kromatografi, bakteriyolojik inhibisyon ile

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG)

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) Disorder Gene Enzyme Key Features CDG Ia PMM 2 Phosphomannomutase II CDG Ib MPI Phosphomannose Isomerase CDG Ic ALG6 Glucosyltransferase I Dol-P-Glc: Man9GlcNAc2-PPDol Glucosyltransferase Developmental delay, hypotonia, esotropia, lipodystrophy,cerebellar hypoplasia, stroke like episodes, seizures Hepatic fibrosis, protein losing enteropathy, coagulopathy,hypoglycemia Moderate developmental delay, hypotonia, esotropia, epilepsy

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) Disorder Gene Enzyme Key Features CDG Id ALG3 Dol-P-Man: Man5GlcNAc2-PPDol- Mannosyltransferase Profound psychomotor delay, optic atrophy, acquired microcephaly, iris colobomas; hypsarrhythmia CDG Ie CDG If DPM 1 Dol-P-Man Synthase I GDP-Man: Dol-P Mannosyltransferase MPDU 1 MPDU1/Lec35 Profound psychomotor delay, severe developmental delay, optic atrophy, acquired microcephaly, epilepsy, hypotonia, mild dysmorphism, coagulopathy Short stature, icthyosis, psychomotor retardation, pigmentary retinopathy

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) Disorder Gene Enzyme Key Features CDG Ig ALG12 Dol-P-Man: Man7GlcNAc2PPDol Mannosyltransferase 607143 CDG Ih ALG8 Dol-P-Glc: Glc1Man9GlcNAc2-PP-Dol Glucosyltransferase Hypotonia, facial dysmorphism, psychomotor retardation, acquired microcephaly. Frequent infections Hepatomegaly, protein-losing enteropathy, renal failure, hypoalbuminemia, edema, ascites CDG Ii ALG2 Mannosyltransferase IIGDP- Man: Man1GlcNAc2-PPDol Mannosyltransferase Normal at birth; developmental delay, hypomyelination, intractable seizures, iris colobomas, hepatomegaly, coagulopathy

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) Disorder Gene Enzyme Key Features CDG Ij DPAGT1 UDP-GlcNAc: dolichol Phosphate N-acetylglucosamine 1- phosphate transferase CDG Ik ALG1 Mannosyltransferase I GDP-Man: GlcNAc2-PP- Dol Mannosyltransferase CDG IL ALG9 Mannosyltransferase Dol-P-Man: Man6 and 8GlcNAc2-PP-Dol Mannosyltransferase Severe developmental delay, hypotonia, seizures, microcephaly, exotropia Severe psychomotor retardation, hypotonia, acquired microcephaly, intractable seizures, fever, coagulopathy, nephrotic syndrome, early death Severe microcephaly, hypotonia, seizures, hepatomegaly

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) Disorder Gene Enzyme Key Features CDG II a MGAT2 GlcNAc-Transferase 2 (GnT II) developmental delay, dysmorphism, stereotypies, seizure CDG II b GLS1 Glucosdase I Dysmorphism, hypotonia, seizures, hepatomegaly, hepatic fiborsis (death at 2.5 months) CDGIIc SLC35 C1/FUC T1 GDP-Fucose Transporter Recurrent infections, persistent neutrophilia, developmental delay, microcephaly, hypotonia (normal Tf)

Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) Disorder Gene Enzyme Key Features CDGIId B4GALT1 b1,4 galactosyltransferase Hypotonia (myopathy), spontaneous hemorrhage, Dandy-Walker malformation CDGIIe COG7 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 7 Fatal in early infancy ; dysmorphism, hypotonia, intractable seizures, hepatomegaly, progressive jaundice, recurrent infections, cardiac failure. CDGIIf SLC35A1 CMP-Sialic acid transporter Thrombocytopenia, no neurologic symptoms, normal Tf, abnormal platelet glycoproteins

Fenilketonüri Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Beslenme ve Metabolizma Ünitesi 2008- İZMİR

Fenilketonüri Otozomal resesif Fenilalanin hidroksilaz (PAH) eksikliği Mutant homozigot fenotip ise; metabolik (Kanda fenilalanin yüksekliği-hpa) klinik (Kognitif gelişim ve fonksiyonda gerilik) Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45

Fenilketonüri (PKU;MIM# 261600) İlk kez 1934 yılında Asbjorn Fölling tarafından Norveçli bir ailenin iki çocuğunda phenylpiruvic oligophrenia Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45

Fenilketonüri 1953 te Jervis, hepatik fenilalanin hidroksilaz (PAH) aktivitesindeki eksikliği 1954-55 te Bickel, Woolf, Armostrong ve Tyler, diyette fenilalanin kısıtlamasının zeka geriliğini önlediği 1963 te Gutrie ve Susi tarafından Gutrie testi yenidoğan tarama programı Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45

Fenilketonüri (PKU;MIM# 261600) 1980 lerde PAH geninin cdna sı klonlandı 1990 larda PAH Mutasyon Analiz Konsorsiyumu PAHdb online database PAH ın yapısı 2-A o rezolüsyonda tanımlandı Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45

Fenilketonüri (PKU;MIM# 261600) 21. yüzyılın ilk 10 yılı için basit mendelian fenotipin bir prototipi kompleks bir hastalık Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45

Gıdalardan gelen protein Kaslardan gelen protein FENİLALANİN Fenilalanin hidroksilaz TİROZİN 6-OH-Oksopropil tetrahidropiterin 6-Laktoil tetrahidropterin BH 4 BH 2 GTP Feniletilamin Fenilpiruvat 6-piruvoil tetrahidropiterin Dihidroneopiterin trifosfat Neopiterin (idrar) Fenillaktat Fenilasetat Glutamin 4-OH-fenilasetat Fenilasetilglutamin

Hiperfenilalaninemi nedenleri Kalıtsal Klasik fenilketonüri (FKÜ) Hafif hiperfenilalaninemiler Tetrahidrobiyopterine yanıt veren hiperfenilalaninemiler Tetrahidrobiyopterin (BH 4 ) metabolizması bozuklukları Akkiz Sirkadian ritm Kwashiorkor Obezite Yanıklar (vücut yüzeyinin %20 sini kapsayan yanıklarda 0-7 gün sonra) Enfeksiyonlar (fenilalanin/tirozin oranı artar) Karaciğer hastalıkları Böbrek yetmezliği Metotreksat tedavisi (fenilalanin/tirozin oranı artar) Yenidoğanlarda geçici tirozinemi ile birlikte Prematürelerde geçici olarak

Metabolik fenotipleri Klasik fenilketonüri (FKÜ) Plazma FA düzeyi: >20 mg/dl İdrarda fenilketonlar (fenilpiruvat, fenilasetat) Hiperfenilalanineminin hafif formları, Non-PKU HPA Plazma FA düzeyi: 2-20 mg/dl İdrarda fenilketonlar - Kofaktör BH4 eksikliğine bağlı hiperfenilalaninemiler Guanozin trifosfat siklohidrolaz eksikliği 6-piruvoiltetrahidropiterin sentaz eksikliği Dihidropiteridin redüktaz eksikliği Karbinolamin dehidrataz eksikliği HPA nın eşlik etmediği tetrahidrobiopterin bozuklukları

Klasik Fenilketonüri Görülme sıklığı; dünyada 1:10 000, Ülkemizde 1:4500 Her yıl ülkemizde 250-300 çocuk bu hastalıkla doğmakta, her 20-25 kişiden biri taşıyıcı Ülkemizde en sık tanımlanan mutasyon IVS10nt546 Prenatal tanısı mümkün

Klasik Fenilketonüri-klinik Doğumda normal Kusma Nörolojik bulgular: Yavaş gelişen mental retardasyon, çevreye ilgisizlik Hiperaktif derin tendon refleksleri ile beraber hipertonisite Hiperaktivite, amaçsız hareketler, ritmik sallanma ve atetoz %25 inde nöbet, %50 sinden fazlasında EEG anormallikleri Mikrosefali

Klasik Fenilketonüri-klinik Deri ve deri ekleri Kardeşlerine göre daha açık renkli Bazen seboreik veya ekzematoid, skleroderma benzeri deri döküntüleri Küf kokusu Geniş aralıklı dişlerle birlikte belirgin maksilla Dişlerde mine hipoplazisi Büyüme geriliği Hafif HPA, Non-PKU HPA-klinik Asemptomatik kalabilirler ancak yaşla ilerleyen beyin hasarı gelişebilir

Fenilketonüri- yenidoğanda tarama Gutrie testi (duyarlılığı >%90, yalancı pozitiflik oranı <%1) Florometrik Enzimatik Kağıt veya ince tabaka kromotografisi HPLC Ardışık kütle spektrometrisi

Türkiye de fenilketonüri tarama programı 1983 HÜTF - TÜBİTAK Türkiye de FKÜ insidansı-pilot çalışma 1987 36 ilde, 1993-2006 yenidoğan FKÜ tarama programı Sağlık Bakanlığı, Hacettepe, Dokuz Eylül, İstanbul, Cumhuriyet Üniversiteleri işbirliği ile 25.12.2006.. neonatal tarama programı Sağlık Bakanlığı

Taramada pozitif sonuç 2-4 mg/dl Klasik fenilketonüri Kalıcı HPA ler Geçici HPA ler Yalancı pozitiflik

Tarama Hangi yaşta olursa olsun, mental retarde veya nedeni bilinmeyen hiperaktivite, agresyon, kendine dönük yıkıcı davranışları olan, pikası bulunan vakalarda FKÜ akılda bulundurulmalıdır.

Klasik Fenilketonüri-tanı Demir-3-klorür (FeCl 3 ) testi idrarda fenilpiruvat atılımı Kanda fenilalanin artışı Florometrik, enzimatik, yüksek basınçlı sıvı kromotografisi Sık görülen mutasyonların bakılması

Fenilketonüri tedavisi Ömür boyu, hassasiyetle sürdürülen, programlı, multidisipliner bir yaklaşım Amaç kan FA düzeyini düşürmek veya normale indirmek Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006

Fenilketonüri tedavisi Düşük fenilalanin içeren diyetle tedavi Büyük nötral amino asitlerle (LNAAs) tedavi BH 4 ile tedavi Enzim tedavisi Gen tedavisi Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45 Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006

Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi Daha erken, daha agresif, daha uzun-ömür boyu Kan fenilalanin düzeyi >10mg/dL olan her vaka tedavi edilmelidir

Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi Fenilalanin içermeyen formulalar, tıbbi besinler Günlük fenilalanin ihtiyacı için doğal besinler diyete eklenir Hedeflenen kan FA düzeyi: yenidoğan-12 yaş = 2-6 mg/dl 12 yaş üzeri =2-15 mg/dl Hedef günlük tirozin alımı 100-120 mg/kg/gün

Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi Diyet tedavisi almakta olan hastada yüksek FA düzeylerinin nedenleri; Enfeksiyonlar, travmalar, cerrahi girişimler sonucu artmış katabolizma Diğer esansiyel amino asitlerin ve/veya enerjinin yetersiz alınması Büyüme hızının yavaşlaması sonucu azalmış FA gereksinimi Tedaviye uyumun iyi olmaması Normalden düşük FA düzeylerinin nedenleri; Büyümenin hızlanmasına bağlı FA gereksiniminde artış Enfeksiyonları izleyen anabolik dönem Diyetin iyi anlaşılamaması veya bebeğin verilen besinleri reddetmesi sonucu yetersiz alım

Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi Diyet tedavisi sırasında gelişen ciddi FA eksikliğinin semptom ve bulguları Büyüme geriliği PEM Deri döküntüleri Megaloblastik anemi, kemik iliği prekürsör hücrelerinde vakuolizasyon Osteolitik lezyonlar Konvulziyon İshal Saç dökülmesi Ölüm

Tedavi süresi Ömür boyu Tedavi erken kesilirse: kognitif fonksiyonlarda bozulma konsantrasyon süresinde kısalma, unutkanlık depresyon, anksiyete, agorafobi, benlik saygısında azalma ani gelişen dismiyelinizasyonla karakterize nörolojik tablolar NIH consensus, Pediatrics 2001;108:972-82 Hanley et al, Am J Med 2004;590-95

Büyük nötral amino asitlerle (LNAAs) tedavi tirozin, izolösin, lösin, valin, triptofan, metiyonin, histidin Fenilalanini parankim hücrelerinin içine taşıyan sistemin (L-tip taşıyıcı-na + bağımsız) ortak kullanımı-yarışma Bu taşıma sistemi kan- beyin bariyeri için de geçerli FA den kısıtlı diyet ile birlikte LNAA verilmesi güvenli ve etkin (HPA yi %50 ) Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45 Hanley et al, Am J med 2004;590-95.

BH 4 ile tedavi (6-R-erythro-5,6,7 tetrahydrobiopterin) Sentetik BH 4 preparatı: Sapropterin-Kuvan FA den kısıtlı diyetle birlikte veya tek başına sentetik BH 4 preparatı BH 4 yükleme testine cevap veren, PAH geninde belirli mutasyonları olan Hafif HPA ve FKÜ vakalarında Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45 Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006