Kalsinörin inhibitörü minimizasyon çalışmaları D R. Ü L K E M Ç A K I R A C I B A D E M Ü N İ V E R S İ T E S İ A C I B A D E M I N T E R N A T I O N A L H A S T A N E S İ
Tarihçe Siklosporinin nefrotoksik etkisini hafifletecek yöntemler bulana kadar, bu ilacı çok dikkatli ve sınırlı kullanmalıyız. Myers BD. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. NEJM 311:699, 1984
Kalsinörin inhibitörü (KNİ) minimizasyon stratejileri Primer olarak KNİ kullanmaktan kaçınılması Primer olarak KNİ minimizasyonu (düşük doz) Sekonder olarak KNİ dozunun azaltılması veya kesilmesi Sekonder olarak KNİ kullanımının başka bir immunsupresif ilaca dönüştürülmesi
Kalsinörin inhibitörü (KNİ) minimizasyon stratejileri Primer olarak KNİ kullanmaktan kaçınılması Steroid +Azatioprin veya Mikofenalat Steroid+Mikofen alat+mtor inhibitörleri Steroid+Mikofen alat+yeni ilaç (Belatacept)
Primer olarak KNİ kullanımından kaçınılması Azatioprin veya Mikofenalat monoterapisi 1980 lerde yapılan çalışmalarda greft kaybı açısından KNİ içeren rejimlerle aralarında fark olmadığı iddia edilmiş: KNİ tek başına veya steroid ile birlikte Ölüme bağlı olmayan greft kayıplarında akut rejeksiyon oranı KNİ içeren rejimlere göre daha fazla %56-100 Najarian JS. Ann Surg 201:142, 1985 Geith OA. Clin Exp Nephrol 11:151, 2007
Primer olarak KNİ kullanımından kaçınılması m-tor inhibitörleri+mikofenalat kombinasyonu SYMPHONY Greft kaybı açısından KNİ içeren rejimlere göre anlamlı şekilde artmış (p<0.01) Akut rejeksiyon oranı çok yüksek (%35) Yara yeri iyileşmesinde sorunlar İnsizyonel herni Lenfosel Tedavi uyumsuzluğu 2 kat artmış Posttransplant erken dönemde önerilmiyor. Ekberg H. NEJM 357:2562, 2007 Pengel LHM. Transpl Int 24:1216, 2011
Primer olarak KNİ kullanımından kaçınılması Belatacept+Mikofenalat kombinasyonu BENEFIT/BENEFIT-EXT Vincenti F. AJT 10:535, 2010 Durrbach A. AJT 10:547, 2010
Primer olarak KNİ kullanımından kaçınılması Belatacept+Mikofenalat kombinasyonu Nefrotoksik değil Antikor-aracılı rejeksiyon oranı yüksek Viral infeksiyon oranı yüksek Sabit dozda kullanılıyor, yarı-ömrü uzun Terapötik monitörizasyon yapılamıyor
Kalsinörin inhibitörü (KNİ) minimizasyon stratejileri Primer olarak KNİ minimizasyonu Düşük doz KNİ+Mikofenala t Düşük doz KNİ+mTOR inhibitörleri İndüksiyon ile birlikte KNİ başlanmasını geciktirme
Primer olarak KNİ minimizasyonu Mikofenalat bazlı Akut rejeksiyon veya kısa dönem greft sağkalımında azalma yok 3C Alemtuzumab+düşük doz takrolimus rejiminde; baziliksimab+standart doz takrolimus rejimine kıyasla akut rejeksiyon oranı daha düşük Düşük doz takrolimus, düşük doz veya standart doz siklosporin ile karşılaştırıldığında daha iyi renal fonksiyon sağlıyor. Lancet 384:1684, 2014 Hernandez D. Transplantation 84:706, 2007
Primer olarak KNİ minimizasyonu Everolimus bazlı Standart doz siklosporin+everolimus güvenli ve etkin, ancak standart doz siklosporin+mikofenalat rejimine göre GFR daha düşük Siklosporin ve everolimus birlikte kullanıldığında additif nefrotoksik etki yapıyorlar, o nedenle siklosporin dozu düşürülmeli Tedesco-Silva H. Transplant Int 20:27, 2007
Primer olarak KNİ minimizasyonu Everolimus bazlı A2306-A2307 Düşük doz siklosporin+everolimus (1.5 g/gün) akut rejeksiyon %25 Düşük doz siklosporin+everolimus (3 g/gün) akut rejeksiyon %15.2 Baziliksimab+düşük doz siklosporin+everolimus (1.5 g/gün) Akut rejeksiyon %13.7 Baziliksimab+düşük doz siklosporin+everolimus (3 g/gün) Akut rejeksiyon %15.1 Tedesco-Silva H. Transplant Int 20:27, 2007
Primer olarak KNİ minimizasyonu Everolimus bazlı 833 de novo hasta, 24 aylık izlem Düşük doz siklosporin+everolimus (3-8 ng/ml) Düşük doz siklosporin+everolimus (6-12 ng/ml) Standart doz siklosporin+mikofenalat Akut rejeksiyon veya greft kaybı açısından fark yok, ancak yan etkilere bağlı ilaç kesilmesi everolimus gruplarında iki kat yüksek Cibrik D. Transplant J 95:933, 2013
Primer olarak KNİ minimizasyonu KNİ geciktirilmesi Posttransplant 1. haftadan sonra başlanıyor. Greft kaybını azaltmak anlamında gösterilebilen olumlu etkisi yok. Sharif A. JASN 22:2107, 2011
Kalsinörin inhibitörü (KNİ) minimizasyon stratejileri Sekonder olarak KNİ dozunun azaltılması veya kesilmesi Stabil renal fonksiyonda Bozulan renal fonksiyonda
Sekonder olarak KNİ dozunun azaltılması veya kesilmesi Stabil renal fonksiyonda Posttransplant 1. yıl sonunda standart/düşük doz siklosporin Kanser az, ama akut rejeksiyon yüksek Posttransplant 3. aydan sonra siklosporin kesilen grupla kesilmeyen grubun 1.-2.5.-5. yıllardaki durumu karşılaştırılmış: Akut rejeksiyon ve greft kaybı ilaç kesilen grupta yüksek Abramowicz D. Transplantation 74:1725, 2002
Sekonder olarak KNİ dozunun azaltılması veya kesilmesi Stabil renal fonksiyonda Posttransplant 3. aydan sonra siklosporin/mikofenalat kesilmesi Antikor-aracılı rejeksiyon siklosporin kesilen grupta yüksek CEASAR Daklizumab+steroid+mikofenalat+standart doz siklosporin Daklizumab+steroid+mikofenalat+düşük doz siklosporin Daklizumab+steroid+mikofenalat+düşük doz siklosporin (6. ayda stop) Akut rejeksiyon ve greft kaybı ilaç kesilen grupta yüksek Hazzan M. JASN 16:2509, 2005 Eckberg H. AJT 7:560, 2007
Sekonder olarak KNİ dozunun azaltılması veya kesilmesi Bozulan renal fonksiyonda Kronik allogreft disfonksiyonunda neden KNİ toksisitesi ise ilacın kesilmesi veya doz azaltılması yararlı olacaktır. REFERENCE Posttransplant ortalama 6-7. yıllarda yapılan çalışmalar bu grup hastada, mikofenalat varlığında KNİ kesilmesinin akut rejeksiyon riskini arttırmadan renal fonksiyonu iyileştirdiğini göstermiştir. Frimat L. AJT 6:2725, 2006 Frimat L. J Transplant 2010:11, 2010
Kalsinörin inhibitörü (KNİ) minimizasyon stratejileri Sekonder olarak KNİ kullanımının başka bir immunsupresif ilaca dönüştürülmesi Erken konversiyon Geç konversiyon Kanserli hastalar
Sekonder olarak KNİ kullanımının başka bir immunsupresif ilaca dönüştürülmesi Erken konversiyon: KNİ mtor inhibitörleri Akut rejeksiyon oranları belirgin yüksek Yeni donör spesifik antikor (DSA) oluşumu Antikor-aracılı rejeksiyon Liefeld L. AJT 12:1192, 2012 Lim WH. AJT 14:2106, 2014
Sekonder olarak KNİ kullanımının başka bir immunsupresif ilaca dönüştürülmesi Geç konversiyon: KNİ mtor inhibitörleri KNİ Belatacept Akut rejeksiyon oranları mtor konversiyonunda artmamış Belatacept konversiyonunda artmış Rostaing L. CJASN 6:430, 2010 Lim WH. AJT 14:2106, 2014
KNİ kullanımının başka bir immunsupresif ilaca dönüştürülmesi Kanserli hastalar: KNİ mtor inhibitörleri Akut rejeksiyon oranları artmadan koruyucu Hoogendijk-van den Akker JM. J Clin Oncol 31:1317, 2013 Campbell SB. AJT 12:1146, 2012
KNİ minimizasyonu-global sonuçlar Metaanaliz 56 randomize klinik çalışma 11337 renal transplantlı hasta Akut rejeksiyon riski KNİ kullanılmayan rejimlerde, özellikle Azatiyoprin veya mikofenalat monoterapilerinde daha yüksek OR: 2.34 (1.40-3.91), p=0.001 Greft kaybı riski KNİ minimizasyonu yapılanlarla yapılmayanlar arasında fark yok Sharif A. JASN 22:2107, 2011
Tartışma Renal transplantasyonda uzun dönem greft sağkalımını KNİ nefrotoksik etkileri nedeniyle azaltabilir, ancak greft kaybını belirleyen en önemli faktör antikor-aracılı rejeksiyondur. KNİ minimizasyon çalışmalarının, uzun dönem greft sağkalımını arttıramamalarının altında yatan neden: Yetersiz immunsupresyon de novo DSA oluşumu Antikor-aracılı rejeksiyon KNİ dışı ilaç kullanımının yan etkiler nedeniyle sekteye uğraması
Tartışma Renal transplantasyonda uzun dönem greft sağkalımında terapötik ilaç ve DSA monitörizasyonu önem taşır. KNİ minimizasyon kararı çok dikkatli verilmeli: Aşırı immunsupresyon Enfeksiyon Kanser gelişimi KNİ renal transplantasyonda immunsupresif tedavinin temel taşlarıdır.