RANEKS 20 mg ENTERİK TABLET

RANEKS 20 mg ENTERİK TABLET FORMÜLÜ: Her enterik kaplı tablet, 20 mg rabeprazol sodyum içerir. Ayrıca boyar madde olarak titanyum dioksit (E171) ve sarı demir oksit (E172) içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ: Farmakodinamik Özellikleri: Etki mekanizması: Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H 2 reseptörü antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H + /K + -ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asiti salgısını baskılayan, salgıyı azaltıcı bileģikler sınıfından sübstitüye benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de uyarı tipinden bağımsız olarak uyarılmıģ asit sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalıģmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiģtir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonra hızla emilir ve paryetal hücrelerin asitik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sulfonamid formuna dönüģür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer. Salgıyı azaltıcı aktivite: Ağız yoluyla 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgıyı azaltıcı etki bir saat içinde baģlar, maksimum etkiye 2-4 saat içinde ulaģılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asit salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82 dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazol sodyumun asit salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve 3 gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaģır. Ġlaca son verildiğinde salgı 2-3 gün içerisinde normale döner. Helicobacter pylori duodenal ülser (DÜ) ve gastrik ülser (GÜ) dahil asit-peptik hastalıkları ile bağlantılıdır. Bu tür hastalarda gastrit ve ülser geliģiminde en önemli faktör H. pylori dir. Son bulgular gastrik karsinom ile H. pylori arasında da iliģki olduğunu göstermektedir. Rabeprazol ve antimikrobiyal kombinasyon tedavisi ile H. pylori eradikasyonu, mukozal lezyonların yüksek iyileģme hızının bir sonucudur. Kontrollü randomize klinik deneylerden elde edilen klinik tecrübeler, günde iki kez 20 mg rabeprazolün bir hafta süreyle uygun dozda iki antibiyotik ile (klaritromisin ve amoksisilin veya klaritromisin ve metronidazol) kullanılmasının gastroduodenal ülserli hastalarda %80 in üzerinde H. pylori eradikasyonu sağladığını göstermiģtir. Beklenildiği gibi, metronidazole baģtan dirençli izolatları olan hastalarda anlamlı derecede daha düģük eradikasyon oranları ve sekonder direnç geliģimine doğru bir eğilim görülmüģtür. Bu sebeple, H. pylori eradikasyon tedavisi için uygun kombinasyon rejiminin seçiminde direncin oluģmasına dair yerel bilgilere ve yerel terapötik rehberlere baģvurulmalıdır. Israrcı enfeksiyonu olan hastalarda yeni bir tedavi rejimi düģünülüyorsa, bir antibakteriyel ilaca karģı sekonder direnç (primer duyarlı suģları olan hastalarda) geliģme potansiyeli unutulmamalıdır. Serum gastrini üzerindeki etkileri: Klinik çalıģmalarda hastalar, günde bir kez 10 mg ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 43 aya kadar varan süreler ile tedavi edilmiģlerdir. Serum gastrin düzeyleri ilk 2-8 hafta süresince, asit sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükselmiģtir. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından sonra 1-2 hafta içinde Sayfa 1

tedavi öncesi değerlere dönmüģtür. 8 haftalık süreye kadar rabeprazol ve kontrol ilacı uygulanan 500 den fazla hastadan alınan antrum ve fungusa ait mide biyopsisi örneklerinde, enterokromofin benzeri (ECL) hücrelerin histolojisi, gastrit derecesi, atrofik gastrit sıklığı, intestinal metaplazi ya da H. pylori enfeksiyonu dağılımında hiçbir değiģiklik gözlenmemiģtir. 36 ay sürekli tedavi gören 250 hastada hiçbir önemli bulguya rastlanmamıģtır. Diğer etkiler: Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiģtir. Ġki hafta süreyle 20 mg lık oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması ya da kanda dolaģan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıģtır. Farmakokinetik Özellikleri: Emilim: Rabeprazol sodyumun enterik kaplı (gastro-rezistan) tablet formülasyonudur. Enterik kaplı tablet formu, rabeprazolün asite dayanıksız olması nedeniyle gereklidir. Rabeprazolün absorbsiyonu da bu nedenle ancak tablet mideyi terk ettikten sonra baģlar. Absorbsiyon hızlıdır, 20 mg lık bir dozdan yaklaģık 3.5 saat sonra rabeprazolün doruk plazma düzeyleri oluģur. Rabeprazolün doruk plazma konsantrasyonları (C max ) ve eğri altında kalan alan (AUC), 10 mg ile 40 mg lık doz aralığında doğrusaldır. Ağız yoluyla 20 mg lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla ) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır. Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımın arttığı görülmemektedir. Sağlıklı kiģilerde plazma yarı ömrü, yaklaģık bir saattir (sınırlar 0.7-1.5 saat). Total vücut klerensinin 283 98 ml/dk olduğu hesaplanmıģtır. Ne besinler ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez. Dağılım: Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaģık %97 oranında bağlı halde bulunur. Metabolizma ve atılım: Ġnsanlarda tiyoeter (M1) ve karboksilik asit (M6), esas metabolitlerdir. Daha düģük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4) ve merkaptürik asit konjugatıdır (M5). Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgıyı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz. 14 C iģaretli, 20 mg lık tek doz ağız yolundan rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değiģmeden atılan ilaca rastlanmamıģtır. Uygulanan dozun yaklaģık %90 ı idrarda baģlıca iki metabolit halinde bulunmuģtur, merkaptürik asit konjugatı (M5) ve ve karboksilik asit (M6); ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıģtır. Cinsiyet: Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre ayarlandığında, 20 mg lık tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrelerde, cinsiyetler arasında önemli farklılıklar yoktur. Böbrek fonksiyon bozukluğu: Stabil, idame hemodiyaliz uygulaması gerektiren son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 5 ml/dk/1.73m 2 ) rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki AUC ve C max, sağlıklı gönüllülerde karģılık gelen parametrelerden %35 daha düģük bulunmuģtur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuģtur. Ġdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klerensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaģık iki katı bulunmuģtur. Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, AUC iki katına çıkmıģtır ve rabeprazol Sayfa 2

yarı ömründe, sağlıklı gönüllülerindekine kıyasla 2-3 kat artıģ gözlenmiģtir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra AUC yalnızca 1.5 kat ve C max yalnızca 1.2 kat artmıģ bulunmuģtur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12.3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2.1 saat bulunmuģtur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide ph kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır. Yaşlılık: Rabeprazolün eliminasyonu, yaģlılarda bir miktar azalmıģ bulunmuģtur. 7 gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, AUC yaklaģık iki katına çıkmıģ, C max %60 oranında ve t 1/2 yaklaģık %30 artmıģtır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur. CYP2C19 polimorfizmi: günde 20 mg, 7 günlük rabeprazol uygulamasını izleyerek, CYP2C19 yavaģ metabolize edicilerde AUC ve t 1/2 yoğun metabolize edicilerdeki değerlerin sırasıyla 1.9 ve 1.6 katı Ģeklinde bulunmuģ; ancak C max yalnızca % 40 oranında artmıģtır. ENDİKASYONLARI: RANEKS tablet aģağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir: Aktif duodenal ülser, Aktif benign mide ülseri, Semptomatik eroziv ya da ülseratif gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH), Gastro-özofajiyal reflü hastalığının uzun dönemli tedavisi (GÖRH idame), Gastro-özofajiyal reflü hastalığının semptomatik tedavisi (Semptomatik GÖRH), Zollinger Ellison Sendromu. Uygun antibakteriyel tedavilerle beraber, Peptik ülser veya kronik gastrit hastalarında Helicobacter pylori eradikasyonu H. pylori ye bağlı ülseri olan hastalarda peptik ülser tedavisi ve nüksünün önlenmesi KONTRENDİKASYONLARI: Raneks, rabeprazol sodyum, sübstitüye benzimidazoller ya da formülasyondaki herhangi bir bileģene karģı aģırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Raneks gebelik ve emzirme dönemlerinde kullanılmamalıdır. UYARILAR/ÖNLEMLER: Rabeprazol sodyum tedavisine semptomatik yanıt alınması, gastrik veya özofajiyal malignite yokluğunu göstermez. Bu nedenle Raneks tedavisine baģlamadan önce, malignite olasılığı gözden geçirilmelidir. Hafif ya da orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda yapılan bir çalıģmada, yaģ ve cinsiyet olarak uyumlu kontrollere göre, ilaca bağlı önemli güvenlik sorunları ile karģılaģılmamıģtır. Ancak Ģiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastaların tedavisinde rabeprazol kullanımına iliģkin klinik veri bulunmadığından, bu hastalarda rabeprazol tedavisi ilk kez baģlatıldığında, hekimlerin dikkatli olmaları önerilir. Hamilelik ve emzirme döneminde kullanım: Gebelik kategorisi: B Rabeprazolün gebe kadınlardaki emniyetine iliģkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavģanlarda yürütülen üreme çalıģmalarında, sıçanlarda düģük düzeyde feto-plasental geçiģ Sayfa 3

olmakla birlikte, rabeprazol sodyum nedeniyle fertilitede bozulma ya da fötusda zararlı etkiler yönünde hiçbir veri bulunmamıģtır. Rabeprazol gebelik süresince kontrendikedir. Rabeprazol sodyumun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme dönemindeki kadınlarda çalıģma yapılmamıģtır. Ancak sıçanlarda rabeprazol sodyum meme sekresyonu ile atılır. Bu nedenle emzirme döneminde rabeprazol kullanılmamalıdır. Araç ve makine kullanmaya etkisi: Farmakodinamik özellikleri ve advers etki profili temelinde rabeprazolün araba kullanma performansında bozulmaya yol açması ya da makine kullanma becerisini azaltması beklenmemektedir. Bununla birlikte, somnolans nedeniyle dikkati canlı tutma yetisinde azalma görülürse, araba ve kompleks makineleri kullanmaktan kaçınılması önerilir. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER: Rabeprazol klinik çalıģmalarda genellikle iyi tolere edilmiģtir. Gözlenen istenmeyen yan etkiler, yapısal olarak genellikle hafif/orta derecede ve geçici olmuģtur. Klinik çalıģmalarda en sık rastlanan advers etkiler (sıklığı >%5) baģ ağrısı, diyare ve bulantı olmuģtur. Diğer advers etkiler (sıklığı <%5 ve %2) rinit, karın ağrısı, asteni, flatulans, farenjit, kusma, spesifiye edilmemiģ ağrılar/sırt ağrısı, sersemlik, grip benzeri sendrom, enfeksiyon, öksürük, kabızlık ve uykusuzluk olarak bildirilmiģtir. Daha az rastlanan advers etkiler ise (sıklığı %1) döküntü, miyalji, göğüs ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, sinirlilik, somnolans, bronģit, sinüzit, titremeler, geğirme, bacakta kramplar, üriner sistem enfeksiyonu, artralji ve ateģtir. Ġzole olgular halinde anoreksi, gastrit, kilo alma, depresyon, pruritus, görme ve tat duyusu bozuklukları, stomatit, terleme ve lökositoz gözlenmiģtir. Ancak yalnızca baģ ağrısı, diyare, karın ağrısı, asteni, flatulans, döküntüler ve ağız kuruluğu rabeprazol kullanımına bağlı bulunmuģtur. Rabeprazol kullanıma sunulduktan sonra, rabeprazol tedavisi gören hastalarda eritem ve nadiren bül reaksiyonları rapor edilmiģ ancak tedavinin kesilmesinden sonra bu bulgular ortadan kalkmıģtır. Ender olarak trombositopeni, nötropeni ve lökopeni rapor edilmiģtir. Karaciğer enzimlerinde artıģ görülmüģtür. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER: Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörü (PPI) sınıfındaki diğer bileģikler gibi, sitokrom P450 (CYP450) hepatik ilaç metabolizma sistemi yoluyla metabolize edilir. Sağlıklı kiģilerde yürütülen çalıģmalarda rabeprazol sodyumun varfarin, fenitoin, teofilin ya da diazepam da dahil, CYP450 sistemi tarafından metabolize edilen amoksisilin ve diğer ilaçlar ile klinikte önem taģıyacak bir etkileģimi olmadığı gösterilmiģtir. Rabeprazol sodyum, mide asiti salgısında derin ve uzun süreli bir inhibisyon oluģturur. Emilimi ph ya bağlı bileģiklere bir etkileģme olabileceği için, bu türden bir etkileģim potansiyeli araģtırılmıģtır. Normal kiģilerde birlikte rabeprazol sodyum uygulanması, ketokonazol düzeylerinde %33 lük bir azalma, taban digoksin düzeylerinde ise %22 oranında bir artıģla sonuçlanır. Bu nedenle, bu gibi ilaçlar rabeprazolle birlikte alındığında, doz ayarlamasının gerekip gerekmediğinin kontrolü için hastanın izlenmesi gerekebilir. Beraber kullanıldıklarında, rabeprazol plazma ve klaritromisin aktif metabolit konsantrasyonları sırasıyla, %24 ve %50 yükselmiģtir ki bu H. pylori eradikasyonu tedavisinde yararlı bir etkileģimdir. Klinik çalıģmalarda rabeprazol tedavisi ile birlikte antasitler de Sayfa 4

kullanılmıģtır. Ayrıca aralarındaki etkileģimi belirlemek için tasarlanmıģ özel bir çalıģmada, likid antasitler ile herhangi bir etkileģim tespit edilmemiģtir. Besinlerle klinik olarak anlamlı bir etkileģimi bulunmamaktadır. Ġnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalıģmalar, rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) tarafından metabolize olduğunu göstermiģtir. Bu çalıģmalarda, beklenen insan plazma konsantrasyonlarındaki rabeprazol, CYP3A4 ü ne indüklemiģ ne de inhibe etmiģtir. In vitro çalıģmalar her zaman in vivo durumu belirlemeyebilse de, bu bulgular, rabeprazol ile siklosporin arasında herhangi bir etkileģim beklenmediğini göstermektedir. Alkolle birlikte alınmamalıdır. Yağlı gıdalar emilimini geciktirir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU: EriĢkinler / YaĢlılar Aktif Duodenal Ülser ve Aktif Benign Gastrik Ülser: Hem aktif duodenal ülser hem de aktif benign gastrik ülserde ağız yoluyla uygulanması önerilen doz, günde bir kez sabahları alınmak üzere 20 mg dır. Aktif duodenal ülseri olan hastaların çoğu dört hafta içinde iyileģirler. Bununla birlikte, az sayıdaki hastada iyileģmenin sağlanabilmesi için ikinci bir dört haftalık tedavi gerekebilir. Aktif benign gastrik ülseri olan hastaların çoğu altı haftada iyileģirler. Bununla birlikte, yine az sayıdaki hastada iyileģmenin sağlanması için ikinci bir altı haftalık tedaviye ihtiyaç duyulabilir. Erozif ya da Ülseratif Gastro-Özofajiyal Reflü Hastalığı (GÖRH): Bu hastalıkta ağız yoluyla alınması önerilen doz, dört ila sekiz hafta boyunca günde bir kez 20mg dır. Gastro-Özofajiyal Reflü Hastalığının Uzun Dönem Tedavisi (GÖRH idame): Uzun dönemli tedavide, hastanın yanıtına göre günde bir adet 10 mg veya 20 mg idame dozu kullanılabilir. Gastro-Özofajiyal Reflü Hastalığının Semptomatik Tedavisi (semptomatik GÖRH): Özofajitsiz hastalarda günde bir defa 10 mg veya 20 mg önerilir. Eğer dört hafta sonunda semptom kontrolü sağlanamazsa, hastanın yeniden muayenesi ve değerlendirilmesi gerekir. Zollinger-Ellison Sendromu: Önerilen baģlangıç dozu günde bir kez 60 mg dır. Hastanın ihtiyacına göre doz 120 mg a kadar yükseltilebilir. 100 mg/gün e kadar dozlar tek doz halinde uygulanabilir. Ancak 120 mg/gün doz ikiye bölünmeli ve günde iki kez 60 mg Ģeklinde uygulanmalıdır. Tedaviye klinik gereksinim sürdüğü sürece devam edilmelidir. H. pylori Eradikasyonu: H. pylori enfeksiyonuna bağlı gastro-duodenal ülser veya kronik gastrit hastaları uygun antibiyotiklerle beraber eradikasyon tedavisine tabi tutulmalıdır. 7 gün için aģağıdaki kombinasyonlardan biri tavsiye edilir: Günde iki kez rabeprazol 20 mg + günde iki kez 500 mg klaritromisin + günde iki kez 1 g amoksisilin veya, Günde iki kez rabeprazol 20 mg + günde iki kez 500 mg klaritromisin + günde iki kez 400 mg metronidazol. %90 ı aģan en iyi tedavi sonuçları rabeprazol, klaritromisin ve amoksisilinle beraber kullanıldığında elde edilmiģtir. Bu kombinasyonlardan biri ile H. pylori tedavisi, devamlı ülser tedavisine gerek kalmadan duodenal veya gastrik ülserlerin iyileģmesi ile sonuçlanmıģtır. Günde tek doz tedavi gerektiren endikasyonlar için Raneks tablet sabahları, bir Ģey yemeden önce alınmalıdır. Ne gün içindeki zamanın ne de besinlerin rabeprazol sodyum aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisinin varlığı gösterilmemiģ olmakla birlikte, bu rejim tedaviye uyumu Sayfa 5

kolaylaģtıracaktır. H. pylori eradikasyonu için uygulanan kombinasyon tedavilerinde, Raneks iki uygun antibiyotikle beraber günde iki kez alınmalıdır. Hastalar Raneks tabletin çiğnenmeden ve kırılmadan bir bütün halinde yutulması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Böbrek ve karaciğer bozukluğu: Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. ġiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda Raneks kullanımı için Uyarılar / Önlemler bölümüne bakınız. Çocuklar: Bu yaģ grubunda kullanıma iliģkin deneyimler olmadığı için, Raneks in çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. DOZ AŞIMI: Bugüne kadar, herhangi bir aģırı doz alımı deneyimi bulunmamaktadır. Günde 80 mg a kadar olan dozlar iyi tolere edilmiģtir. Spesifik bir antidotu bilinmemektedir. Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun Ģekilde bağlanır ve bu nedenle kolayca diyalize olmaz. Herhangi bir dozaģımı durumunda, tedavi semptomatik olmalı ve genel destek önlemleri kullanılmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C nin altında, oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, eriģemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI: 28 tablet içeren Al/Al blister ambalajda prospektüs ile karton kutuda. Doktora danıģmadan kullanılmamalıdır. REÇETE ĠLE SATILIR. Ruhsat Numarası: 03.06.2009-219/41 Ruhsat Sahibi: BĠLĠM ĠLAÇ SAN. ve TĠC. A.ġ. 34398 Maslak ĠSTANBUL Üretici: BĠLĠM ĠLAÇ SAN. ve TĠC. A.ġ. GOSB 41480 Gebze / KOCAELĠ Prospektüs Onay Tarihi: 11.06.2009 Sayfa 6