Primer Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Faktörler ve Klinik Bulgular Duygu ÖZOL*, Ertürk ERDİNÇ** * Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, ANKARA ** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR ÖZET Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), nadir görülen ve etyolojisi net olarak belirlenememiş bir hastalıktır. Hastalığın tanısı öncelikle diğer sebeplerin dışlanması ile konulmaktadır. Ciddi pulmoner hipertansiyon, fiziksel aktiviteyi kısıtlayan, beklenen yaşam süresini azaltan ve tedavisi oldukça zor olan bir hastalıktır. Bu derlemede, PPH nin klinik bulguları ve bu hastalığın gelişiminde rol oynayabilecek risk faktörleri ve ilişkili durumlar gözden geçirilmiştir. ANAHTAR KELİMELER: Primer pulmoner hipertansiyon, klinik, risk faktörleri SUMMARY CLINICAL FINDINGS AND ASSOCIATED CONDITIONS IN PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION Primary pulmonary hypertension is a rare disease with an unknown etiology. Diagnosis, depends on the exclusion of the other reasons. Severe pulmonary hypertension which the treatment is also difficult, limits the physical capacity and reduces life expectancy of the patient. Associated conditions with risk factors and clinical findings were discussed in this review. KEY WORDS: Primary pulmonary hypertension, clinical findings, risk factors Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün 1998 yılında Evian da yaptığı sempozyumda, Doppler ekokardiyografi (EKO) ile triküspit kapak kaçak hızı 3.0-3.5 m/saniyeye denk gelen sistolik pulmoner arter basıncının 40 mmhg nın üstünde olması pulmoner hipertansiyon olarak tanımlanmıştır (1). Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), etyolojisi net olarak bilinmeyen, tanısı diğer hastalıkların dışlanması ile konulan, oldukça nadir görülen bir hastalıktır. Kadınlarda, erkeklere göre iki kat daha fazla görülmektedir. Kadınlarda 20-30 yaşlar arasında, erkeklerde ise 30-40 yaş arasında pik yapmaktadır. Hamilelik sonrası, doğum sonrası ilk üç ayda görülme sıklığı 1.7 kat fazla bulunmuştur (2). Kronik pulmoner tromboemboliler, pulmoner venooklüziv hastalık ve pulmoner arteriyopatiler 1973 yılında DSÖ nün yaptığı toplantıda, sebebi bilinmeyen pulmoner hipertansiyon olarak gruplanmıştır (3). Aynı zamanda patolojik bulguların yerine göre daha ayrıntılı olarak üçe ayrılarak sınıflandırılabilmektedir (4). 158
Primer Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Faktörler ve Klinik Bulgular PPH Sınıflaması 1. Pulmoner prekapiller: Portapulmoner hipertansiyon (HT), diyete bağlı, ailevi. 2. Pulmoner venler: Pulmoner venooklüziv hastalık. 3. Pulmoner kapiller: Pulmoner kapiller hemanjiyomatozis. PPH ile İlgili Faktörler Uygun genetik zeminde, muhtemel potansiyel predispozan faktörlerin meydana getirdiği patolojik değişiklikler sonucu PPH oluştuğu düşünülmektedir. PPH ile ilişkili faktörler ve durumlar Tablo 1 de gösterilmiştir (1). A. Anorektik ilaçlar: Fenfluramin ve deksafenfluramin gibi obezite tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar monoklonal endotel proliferasyonuna yol açabilmektedir. Delcroix ve arkadaşlarının çalışmasında 73 PPH tanısı olan hastanın 15 inde anorektik ilaç kullanımı olduğu ve on hastada nefes darlığı ile ilaç kullanımı arasında yakın ilişki gösterilmiştir. Üç aydan daha uzun süre anorektik ilaç kullanan hastalar için PH gelişme riski 23 kat fazla bulunmuştur (5). Aynı zamanda fenfluramin kullanımı sekonder PH gelişimi riskini de arttırmaktadır. B. Kokain ve amfetamin: Gerek solunum yoluyla gerekse sistematik yolla bu ilaçların kronik kullanımının PH riskini 2.8 kat arttırdığı, 95 hastayı kapsayan bir araştırmada gösterilmiştir (6). C. L-triptofan: New Mexico da 1989 yılında miyalji, öksürük, nefes darlığı, eozinofili ve artmış pulmoner arter basıncı ile seyreden 1400 kadar olgu bildirilmiştir. Olguların uykusuzluk veya depresyon için L-triptofan kullandıkları, yakınmaların ilacın toksik bir yan ürününe veya kontaminasyonla ilişkili olabileceği düşünülmüştür (7). D. Toksik yağ sendromu: L-triptofan kullanımında olduğu gibi yaygın miyalji, progresif nöropati, vaskülit ve PH ile seyreden bu sendrom, İspanya da yasa dışı pazarlanan yemeklik sıvı yağ tüketimine bağlanmıştır (7). E. Genetik: PPH olgularının %6-10 kadarında ailevi yatkınlık tespit edilmiştir. Hastalığın tam olmayan penetrasyonla otozomal dominant geçtiği düşünülmektedir. İkinci kromozomun 2q33 lokusunda yerleşen PPH1 geni sonucunda, kemik morfojenik protein reseptör tip 2 de (BMPR2) fonksiyon kaybı olduğu düşünülmektedir. Ailevi PPH olan 19 olgunun dokuzunda bu mutasyon saptanmıştır (8). BMPR2 deki fonksiyon kaybı; bazı hücrelerde apoptozisi arttırarak, anormal endotel hücre büyümesi ve çoğalmasına yol açmaktadır. F. Portal hipertansiyon: Karaciğer hasarlanması sonucu serotonin gibi bazı vazoaktif maddelerin kandan yeterince temizlenememesi sonucu, pulmoner arter endoteli etkilenerek portopulmoner hipertansiyon oluşabilmektedir. Splenik dolaşım ile karaciğere uğramadan geçen vazakonstrüktör maddeler, direkt akciğere gelerek aynı mekanizma ile PH ye yol açabilmektedir. Siroz olan hastalarının %2-10 unda PH saptanması, bu bulguları desteklemektedir (9). G. HIV infeksiyonu: Vazoaktif aminler dışında virüsler de pulmoner arterde hasar yapabilmektedir. Tablo 1. PPH ye yol açtığı düşünülen durumlar. Kesin ilgili Çok ilgili İlgili olabilir İlgisiz İlaç ve toksinler Aminoreks Amfetamin Kokain Antidepresan Fenfluramin L-triptofan Kemoterapötikler Oral kontraseptif Deksafenfluramin Sigara Toksik yağ Demografik ve Cinsiyet Gebelik Obezite medikal durumlar Sistemik HT Hastalıklar HIV Portal HT Tiroid hastalıkları KBDH Konjenital PK şant KBDH: Kollajen bağ dokusu hastalıkları, PK: Pulmoner kardiyak, HT: Hipertansiyon. 159
Özol D, Erdinç E. HIV ile infekte hastalarda pleksiyojenik arteriyopati görünme oranı %0.5 bulunmuştur ve bu değer normal popülasyona göre daha yüksektir. Antiretroviral tedavi sonucu vücuttaki viral yükün azaltılması ile PH bulgularının gerilediğini destekleyen çalışmalar vardır (10). H. Endotel fonksiyon bozukluğu: Pulmoner arter düz kaslarındaki voltaj bağımlı potasyum kanallarında (Kv) fonksiyon bozukluğu, üzerinde durulan diğer bir risk faktörüdür. Hipoksi veya ilaçlara bağlı olarak Kv kanallarındaki inhibisyon vazokonstrüksiyona yol açmaktadır (1). İntrasitoplazmik serbest kalsiyum konsantrasyonunun artması, istirahat membran potansiyelinde değişiklik oluşturarak pulmoner vasküler tonusu arttırabilmektedir (1,11). Vazokonstrüktör maddeler ve vazodilatatör maddeler arasında dengesizlik (prostasiklinlere karşı tromboksan) pulmoner hipertansiyona yol açabilmektedir. Endotelin seviyesinde artış ve beraberinde nitrik oksit üretiminde azalış, serotonin, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (platelet derived growth factor), anjiyotensin gibi başka faktörlerde PH de rol oynamaktadır. Prostasiklin sentetaz enzim ekspresyonundaki kayıp, pulmoner prostasiklin üretimindeki kalıcı azalma ile beraber ciddi pulmoner hipertansiyon oluşturabilmektedir (1). I. Plazma koagülasyon profili: Pulmoner vasküler yatakta oluşan in situ trombozis PH ye yol açan faktörlerin başında gelmektedir. Onaltı PPH si olan ve 16 sağlıklı kontrol grubunda protein C, S, fibrinojen ve fibrin yıkım ürünleri, plazminojen seviyelerinin benzer olduğu, ancak aktive plazminojen inhibitor (PAI), von Willebrand faktör antijen (vwfag) in PPH li hastalarda anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuştur. Bu bulgular, pulmoner damar yatağında fibrinolizisdeki aksaklığı desteklemektedir (12). On sekiz PPH tanısı alan hastanın arter ve venöz kan örneklerinde vwfag anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (13). Kısa dönem prognozu belirlemede vwfag nin rolünü belirlemek için 40 PH tanısı olan hasta incelenmiş, yüksek vwfag seviyesi olan hastalarda yaşam süresi daha kısa bulunmuştur. Plazma vwfag kısa dönem prognozu tahmin etmede kullanılabilecek noninvaziv bir test gibi görünmektedir (14). Klinik Bulgular PPH ile ilgili en geniş kapsamlı araştırma, 1981-1987 arası Ulusal Sağlık Enstitüsü [National Institutes of Health (NIH)] tarafından yapılmıştır. Çalışmada, PPH tanısı alan 194 hasta takip edilmiş ve hastaların yaş ortalaması 36 ± 15 (1-81) yıl olarak bulunmuştur. Hastaların %12.3 ü zenci, %63 ü bayan olarak bulunmuş ve etnik fark saptanmamıştır (15). Mayo klinik tarafından 120 PPH tanısı olan hasta retrospektif incelenmiş ve yaş ortalaması 34 (3-64) yıl ve %75 i bayan olarak bulunmuştur (16). Semptomların başlamasından tanı konuncaya kadar geçen süre ortalama iki yıl olarak tespit edilmiştir. %10 kadar hastada ise bu süre üç yılı bulabilmektedir (15). PPH nin erken dönemde ortaya çıkan bulguları genelde nonspesifiktir ve çoğu zaman hem hasta hem de doktor tarafından ihmal edilir. Hastalığın tanısının konabilmesi için öncelikle bu tanının akılda tutulması, şüphelenilmesi gereklidir. Hasta, şikayetlerini net olarak ortaya koyamayabilir veya doktor tarafından yanlışlıkla psikolojik yorgunluk sendromu ya da fiziksel formsuzluk olarak değerlendirilebilir. Yakınmaların başında egzersizle belirginleşen solunum zorluğu gelir. Dispnenin varlığı pulmoner hipertansiyonun ciddiyetini gösterebilir. Hastaya, egzersizle beraber olan göğüs ağrısı ya da göğüste basınç hissi sorulursa, genelde bu bulguların eşlik ettiği tespit edilir. Göğüs ağrısı, sağ ventrikül iskemisine bağlıdır ve egzersizle belirginleşir. Halsizlik, çabuk yorulma ve kuru, nonprodüktif öksürük sık olarak izlenir. Sık olarak ifade edilen bir diğer yakınma da eğilerek yapılan bazı işlerde (ayakkabı bağcıklarını bağlamak gibi) zorlanmadır. Bazı hastalarda, özellikle daha genç olanlarda egzersizle oluşan bayılma (senkop) görülebilir. Ani ölümler, PPH nin ilk bulgusu olabilir ve bazen otopsi ile bu tanı konulabilir. Dilate pulmoner arterin sol larengeal sinire bası yapması ile paralizi oluşması nadir de olsa görülebilen bir durumdur ve Ortner sendromu olarak isimlendirilmiştir (2). Hastaların yakınmalarının başlangıçtaki ve uzmanlaşmış merkezlere başvuru sırasındaki sıklıkları farklı olabilmektedir (Tablo 2) (2). Hastalığın ilerlemesi ile fizik muayene bulguları oluşur. Başlangıçta kişinin genel durumu iyidir ancak çok ileri dönemde kas atrofisi görülebilir. Oksijen satürasyonu normal olsa da dudaklarda siyanoz sıktır. Her onbeş hastanın birinde harita dil (dil dış kısmında beyazımsı çizgilerin izlenmesi) beraber bu- 160
Primer Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Faktörler ve Klinik Bulgular Tablo 2. PPH ye ait yakınmalar ve sıklıkları. Yakınmalar Başlangıç bulgusu* Uzman kliniklerde** Efor dispnesi %60 %98 Halsizlik %20 %73 Göğüs ağrısı %7 %47 Senkop %12 %41 Bacakta ödem %3 %37 Çarpıntı %5 %33 Raynaud sendromu %10 * Yakınmaların başlangıçtaki sıklığı, ** Pulmoner hipertansiyon sebebi ile uzman kliniğe başvuru sırasında yakınmaların sıklığı. lunabilir. Ağız mukozası bunun dışında normaldir. Göğüste ve üst kol ekstensör yüzlerde akne benzeri kızarıklıklar rölatif olarak sık izlenir. Özellikle bayan hastaların ellerinde, Raynauld sendromunu düşündüren soğukluk saptanabilir. Çoğunlukla bu hastaların antinükleer antikorları da pozitiftir. Ciltte spesifik başka bulgular (telanjektazi, subkütanöz kalsifikasyon, sklerodaktili) saptanırsa, karaciğer veya kollajen bağ dokusu hastalıkları düşünülmeli ve PPH tanısından uzaklaşılmalıdır. Fizik muayene bulguları, özellikle sekonder PHT sebeplerini dışlamada yardımcı olur. Kardiyak muayenede kalpte ikinci kalp sesinin P 2 komponentinde belirginleşme %93 oranında, triküspit ve pulmoner kapakta yetmezlik bulguları (Graham Stell üfürümü) %40 oranında, periferik ödem %32 oranında bulunabilir. Boyunda jugüler a dalgası, karotis arter akım dolgunluğunda azalma diğer bulgulardan bazılarıdır. Düşük hacimle beraber taşikardi ve santral siyanoz görülebilir (17). Siyanoz geç dönemde ortaya çıkar. Sistemik vazokonstrüksiyon ile beraber azalmış kardiyak debi ve ventilasyon/perfüzyon uyumsuzluğu sonucu hastaların ortalama arteriyel oksijen basıncı 72 ± 16 mmhg olarak bulunur (2). Ödem, sağ ventrikül fonksiyon kaybına bağlı ciddi PH de görülür. PPH de yapılan akciğer muayenesi genellikle normaldir. Eğer ince raller tespit edilirse, bu daha çok interstisyel akciğer hastalığını veya kalp yetmezliğini düşündürür. Batın muayenesi de genelde normaldir. Meteorizm ve bazı ilerlemiş olgularda asit, hepatosplenomegali ve karaciğerde pulsasyon bulunabilir. Tedavi edilmezse ciddi PH de beklenen yaşam süresi ortalama 2.8 yıldır (2). İkiyüzyirmiüç PPH li olgunun beş yıllık takibi sonucu, bir yıldan az yaşayanlar ile bir yıldan uzun yaşayanlar kıyaslandığında pulmoner arter basıncı, sağ atrium basıncı, kardiyak debi ve arteriyel kan gazındaki karbondioksit basıncındaki yükseklik mortalite ile ilişkili parametreler olarak bulunmuştur (18). Sağkalımı göstermede yardımcı olan klinik ve laboratuvar bulguları (19); 1. Pulmoner vasküler basınç ve direnç yüksekliği, 2. Sağ atrium basıncında artma, 3. Kardiyak outputta (< 2 L/dakika m 2 ) artma, 4. Pulmoner arter oksijen satürasyonu < %63, 5. Altı dakikalık yürüme testidir. PPH tanısı koymadan önce mutlaka ayrıntılı bir öykü alınmalı ve detaylı fizik muayene yapılmalıdır. Diğer sebepler klinik ve laboratuvar olarak dışlandıktan sonra, yukarıda bahsedilen eşlik edebilecek koşullar ve risk faktörleri gözden geçirilmeli ve tedaviye başlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Primary Pulmonary Hypertension: Executive Summary from the World Symposium 1998 (http://www.who.int/ncd/cvd/pph.htlm). 2. Olschewski H, Seeger W. Pulmonary hypertension. UNI- MED Science 2002, Germany. P: 52. 3. Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine. 3 rd ed. Philadelphia: WB Saunders Co., 2000. 4. Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. In: Fishman AP, ed. Pulmonary diseases and disorders. 3 rd ed. Mc Graw-Hill Book Co., 1998;1261-96. 161
Özol D, Erdinç E. 5. Delcroix M, Kurz X, Walckiers D. High incidence of primary pulmonary hypertension associated with appetite suppressants in Belgium. Eur Respir J 1998;12:271. 6. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al for the Primary Pulmonary Hypertension Study Group. Appetite-suppressant drugs and risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;335:609. 7. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104:236-50. 8. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (Gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-2 gene. Am J Hum Genet 2000;67:737. 9. Mandell MS, Groves BM. Pulmonary hypertension in chronic liver disease. Clin Chest Med 1996;17:17. 10. Mesa RA, Edell ES, Dunn WF, Edwards WD. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: Two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998;73:37. 11. Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension: A vascular biology and translation research work in progress. Circulation 2000;102:2781-91. 12. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation profiles in patients with severe primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998;12:1446-9. 13. Collados MT, Sandoval J, Lopez S, et al. Characterization of von Willebrand factor in primary pulmonary hypertension. Heart Vessels 1999;14:246-52. 14. Lopes AA, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of short term prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998;114:1276-82. 15. Rich S, Dantzer DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987;107:216-23. 16. Hassell KL. Altered hemostasis in pulmonary hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:107-17. 17. Jones A, Evans T. Comprehensive respiratory medicine. UK: Mosby, 1999;51-3. 18. Okada O, Tanabe N, Yasuda J, et al. Prediction of life expectancy in patients with primary pulmonary hypertension. A retrospective nationwide survey from 1980-1990. Intern Med 1999;38:1-2. 19. D Alonzo GE. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1991;115:343-9. Yazışma Adresi Duygu ÖZOL Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniği 06510, Emek/ANKARA e-mail: dozol@hotmail.com 162