T.C. Sağlık Bakanlığı. Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Aile Hekimliği Kliniği. Şef. Uz. Dr. Đsmail Ekizoğlu

T.C. Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Kliniği Şef. Uz. Dr. Đsmail Ekizoğlu TĐP 1 VE TĐP 2 DĐABETES MELLĐTUSLU HASTALARDA A KSĐYETE DEPRESYO ORA I, ETKĐ EDE HASTALIK ÖZELLIKLERĐ, SOSYODEMOGRAFĐK ÖZELLiKLERE GÖRE FARKLILIKLARI VE HĐPOGLĐSEMĐK ATAĞI A KSĐYETE VE DEPRESYO ORA I ÜZERĐ E ETKĐSĐ (UZMA LIK TEZĐ) TEZ DA IŞMA I Klin. Şef. Yard. Uz. Dr. Rahime Özgür Dr.Tuğba Gülal Abacı Đstanbul-2009 1

ĐÇĐ DEKĐLER GĐRĐŞ AMAÇ..1 GENEL BĐLGĐLER.2 GEREÇ VE YÖNTEM 44 BULGULAR..46 TARTIŞMA...53 SONUÇ...56 KAYNAKLAR...59 2

Ö SÖZ Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde ki asistanlığım boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım hocam Klin. Şef. Uz. Dr. Đsmail Ekizoğlu na eğitimime bilgi ve deneyimleriyle katkıda bulunan ve her türlü desteği esirgemeyen; dahiliye rotasyonum süresince, klinik şefi muavini Uz. Dr. Rahime Özgür ve klinik şefi muavini Uz. Dr. Osman Maviş e ve diğer uzman doktorlara, Genel cerrahi rotasyonum boyunca; klinik şefi Doç. Dr. Alper Cihan ve diğer uzman doktorlara, Kadın doğum rotasyonum boyunca klinik şefi Uz. Dr. Yavuz Tahsin Ayanoğlu ve diğer uzman doktorlara, Çoçuk hastalıkları rotasyonum boyunca; klinik şefi Prof. Dr. Murat Elevli ve diğer uzman doktorlara, Psikiyatri rotasyonum boyunca; klinik şefi Doç. Emin Ceylan a ve diğer uzman doktorlara, Tezimin yapım aşamasında desteğinden ve katkılarından dolayı tez danışmanım Klin. Şef. muavini Uz. Dr. Rahime Özgür e Tüm rotasyonlarım boyunca yardımlarıyla iş ortamını güzelleştiren ve kolaylaştıran asistan arkadaşlarıma, çalışma ortamına destek ve katkılarından dolayı tüm hemşire, sağlık memuru, sekreter arkadaşlarıma ve tüm hastane personeline ve her türlü manevi desteğini esirgemeyen aileme, en içten teşekkürlerimi sunarım. 3

ÖZET: Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi diabet polikliniğine başvuran Tip 1 ve Tip 2 diyabet hastalarında depresyon ve anksiyete oranını, etki eden hastalık özelliklerini, sosyodemografik özelliklerine göre faklılıklarını ve tedaviye sekonder gelişen hipoglisemik atakla anksiyete ve depresyon arasındaki ilişkiyi saptamak amacıyla yapılan bu çalışmada; hastalarla yüz yüze görüşülerek ve HAD ölçegi uygulanmıştır. Elde edilen verilerin değerlendirilmesinde SPSS istatistik paket programı kullanılmıştır. Sonucunda çalışmamıza katılan diyabetik hastaların özelliklerine göre HAD ölçek puanlarına bakıldığında cinsiyetlere göre kadın ve erkekde HAD-D alt ölçeği ve HAD-A alt ölçeği arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. Araştırmamızdaki Diyabetes Mellitus lu hastaların yaşları ile HAD-D alt ölçeğindeki puanları karşılaştırıldığında, yaş büyüdükçe depresyon oranının arttığı izlendi ve istatistiksel olarakta anlamlı bulundu. Fakat hastaların yaşları ile HAD-A alt ölçeği arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı. Hastaların eğitim düzeylerine baktığımızda eğitim düzeyi düştükçe HAD-D alt ölçeğinde eşiküstü değerlerin arttığı gözlenmektedir. Fakat istatistiksel olarak anlamlı seviyede değildir. Aynı şekilde HAD-A alt ölçeğindede eğitim düzeyi düştükçe eşik üstü puan alan hastalar artmaktadır ama anlamlı bulunamamıştır. Hastaların hastalık süresi ile HAD-D alt ölçeği ve HAD-A alt ölçeği arasında istatistiksel olarak bakıldığında anlamlı bir ilişki bulundu. Hastaların hipoglisemik atakları göz önüne alındığında, yılda 3 veya 3 ten fazla, semptomatik olarak 60 ın altında KŞ ölçümü olan hastaların % 75,9 HAD-D Depresyon alt ölçeğinden eşik üstü değer alırken, hipoglisemik atak geçirmeyen hastaların %88 i eşik altı değer aldı. Bu ölçümlerin sonucunda hipoglisemik ataklarla HAD-D alt ölçeği arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki olduğu gösterildi. Aynı şekilde hipoglisemik atakla HAD-A alt ölçeği arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu. Çalışmamıza katılan diyabetik hastaların tedavi şekillerini HAD alt ölçeği ile karşılaştırdığımızda insülin kullanan hastalarda depresyon daha çok görülmekle birlikte istatistiksel olarak tedavi şekillerine göre HAD-D ve HAD-A alt ölçekleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Elde edilen tüm veriler yapılan yurt içi ve yurt dışı çalismalarla karşılaştırılmıştır, farklılıkların nedeni tartışılmış ve sonuçlara göre önerilerde bulunulmuştur. 4

GĐRĐŞ VE AMAÇ: Diabetes mellitus çeşitli etyolojik nedenlerle pankreastan insülin salınımının mutlak veya relatif yetersizliği veya insülin etkisinin azalması sonucu ortaya çıkan hiperglisemi ile belirlenen kompleks bir hastalıktır(1). Diabetes Mellitus un ekonomik açıdan refaha ulaşmış, besin sıkıntısı çekmeyen toplumlarda prevalansı artmaktadır. Tip 1 Diabetes Mellitus çocukluk gençlik ve orta yaşlara kadar kendini belli eder. Tedavisinde insülin kullanma zorunluluğu vardır. Tip 1 Diabetes Mellitus un prevalansında artış yoktur. Etyopatogenezinde genetik ve otoimmun faktörler söz konusudur. Buna karşın Tip 2 Diabetes Mellitus orta yaşlardan itibaren kendini belli eder. Tip 2 Diabetes Mellitus genetik predispozisyon obezite ve sedanter yaşam ile ilgilidir. Fizik aktivitenin azalması, aşırı beslenme sonucunda giderek artan bir prevalans göstermektedir. Dünyada çeşitli ülkelerde % 5 10 arasında bir prevalans gösteren Tip 2 Diabetes Mellitus Türkiye de % 7,2 civarında görülür(2). Diabetes Mellitus (DM), kronik fiziksel bir hastalık olmanın yanı sıra hasta açısından ruhsal, duygusal, sosyal, psikoseksüel bir dizi sorun ve çatışmanın gündeme gelmesine yol açabilen bir durumdur(3).yapılan çalışmalar, diabetes mellitusta (DM) özellikle duygudurum ve anksiyete bozuklukları olmak üzere psikiyatrik bozuklukların sık görüldüğünü ortaya koymuş, major depresyonun yaşam boyu yaygınlığı için %24-29 a ulaşan oranlar bildirilmiştir(4,5,6,7). Ülkemizde yapılan çalışmalarda, major depresyon için %6-11 arasında değişen oranlar verilmektedir(8,9). Diabetik hastalarda gelişen depresyon birincil olarak serum glukoz düzeyleriyle ilişkili iken, serebrovasküler hastalığın sonucu olarak da ortaya çıkabilir. Bunun dışında obesite, egzersiz alışkanlığı ve ilaç kullanımı gibi kendileri de depresyon riskini arttırabilen etmenlere bağlı olabilir. Kan şekeri ve düzensizlikleri doğrudan beyni ve ruhsal işlevleri etkilemektedir. Tersine kan şekeride ruhsal ve duygusal değişimlerden etkilenir(4,6). Diyabet tedavisinde kullanılan oral antidiyabetik ilaçların ve insülinin en sık görülen yan etkisi hipoglisemidir. Hipoglisemiye sekonder olarak nöronal ve yapısal hasar oluşması, akut hipoglisemi belirtileriyle çevresel olaylar arasında klasik koşullama tarzında bağlantı kurulması, diabetin gidişine psikolojik tepki ya da psikolojik ve fiziksel etmenlerin bileşimi; DM ta sık görülen bir diğer bozukluk olan anksiyetenin etyolojisine ilişkin ileri sürülmüş olan görüşlerdir(7). Diabete eşlik eden depresyon, 1

hastanın uyumunu, yaşam kalitesini, tedaviye yanıtını, prognozunu, diyabetin gidişini, mortalite ve morbitideyi olumsuz etkilemekte; diyabetin kontrol altına alınmasını güçleştirmektedir. Depresyon belirtileri ve diabet belirtileri birbirini arttırıcı etki etmektedir(3,10). Diabetin kontrolünde ise temel amaç, hastalığın acil ve uzun süreli komplikasyonlarından kaçınmak ve hastanın iyi bir yaşam sürdürebilmesidir. Bunu sağlayabilmenin en önemli yolu düzenli takip ve kan şekeri regülasyonudur(11). Bu tez çalışmasında amaç, diyabet polikliniğine başvuran hastalarda hastane anksiyete ve depresyon alt ölçeği kullanılarak hipoglisemik atakların anksiyete ve depresyon düzeyinin artışı üzerindeki etkisini araştırmaktır. GE EL BĐLGĐLER DĐABETES MELLĐTUS TA IM Diabetes Mellitus insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır. Diabetes Mellitus klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa spesifik retinopati, nöropati, nefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir veya tanınabilir. Özellikle insüline bağımlı olmayan diabet bu belirtileri göstermiyebilir, böyle durumlarda tanı kan ve idrar testine göre konur. Đnsüline bağımlı olan diabet ise klasik belirtiler ile hemen tanınır(12). EPĐDEMĐYOLOJĐ Diabet prevalans ve insidansı toplumlarda her geçen gün artmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri nde 1965 yılında 10 milyon diabetlinin var olduğu bildirilmiştir. 1982 yılında bunun %50 artmış olduğu saptandı. 1947 de Wilkerson ve Krall Amerika da sağlam halk arasında % 1.7 gibi bir sıklık varolduğunu, 1973 de bu rakamın %2.8 e çıktğını gösterdiler. 1937 de Almanya da 2

insidans % 0.3 iken, 2. Dünya Harbinden sonra %1.5 e yükselmiştir. Đsrail de % 3.8, Pakistan da % 1.6, Đsviçre de % 4.3, Đngiltere de % 4.8, Avustralya da % 1.9 (fakat Avustralya pimalarında % 5-7) diabet sıklığı bulunmuştur(13). WHO nun yaptığı çalismalar doğrultusunda 100 milyon civarında diabetli sayısı önümüzdeki on yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreginde de 300 milyona ulaşması beklenmektedir(14,15). Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) %7,2 oranında diabet saptanmıştır. Tüm diabetlilerin %80 den fazlası Tıp 2 diabet olup ülkemizde; Tıp 2 diabet %2,5-6 civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tıp 2 diabet sıklığı gitgide artmaktadır(16). Çeşitli ülke ve toplumlarda diabet epidemiyolojisi, bilhassa Tip 2 DM, insidans ve prevalans değişikliği göstermektedir. Bu durum etnik gruplarda genetik ve çevre faktörlerinin derecesi ve etkenliğinin ayrı oluşundan, sosyal ve ekonomik düzeyin değişik olmasından ve kullanılan araştırma metodların farklılığından kaynaklanmaktadır. Son yirmi yılda gerçekleştirilen geniş çaptaki epidemiyolojik araştırmalar, en gelişmiş toplumlarda bile, daha önceden tanı konmuş Tip 2 diabetli sayısı kadar bireyin hastalığının farkında olmadığını ortaya koymuştur. Ülkemizde yapılan diyabet taramalarında bu oranın 1/3 civarında olduğu görülmektedir. Günümüzde modern tıptaki gelişmelere paralel olarak, diabetolojide de hastalıktan primer ve sekonder korunma önem kazanmaktadır. Bir bakıma Tip 2 diabetin preklinik dönemden saptanması anlamına gelen, diabetik gelişme riski yüksek gruplann belirlenmesi ve uygun yöntemler ile taranması, gelecekte hastalığa özgü sorunları ve erken ölüm riskini büyük ölçüd azaltacaktır(13). Tip 2 DM Avrupa da 50 yaştan sonra, Pasifik ve Asya da ise 25-30 yaşlarında ortaya çıkmaktadır; hiperglisemi hastalığın tanısından yıllarca önce oluşmaktadır. Çeşitli toplumlarda yapılan taramalarda Tip 2 DM prevalansı % 1.7-25.5, insidansı ise % 1.6-2.5 arasında değişiklik göstermektedir. Ülkemizde insidans %1.6-2, prevalans ise % 3.5-5 arasındadır(13). 3

TĐP 1 DĐABETES MELLĐTUS U (IDDM) EPĐDEMĐYOLOJĐSĐ Tip 1 (IDDM) in toplumdaki sıklığı 11-13 yaş arasında zirveye ulaşır. Sağlam nüfus arasındaki sıklık 2500/1 olarak tarif edilmektedir. Diabetik nüfusun hemen % 10-15 i de Tip 1 diabetikleri oluşturur. Çocuk ve gençlerdeki diabet sıklığı, ilkbahar ve yazın azalıp, sonbahar ve kışın artarak gerçekten sezonal bir değişiklik gösterir. Sıklık, ülkeler arasında da büyük değişiklik göstermektedir. Örneğin; Finlandiya da Tip 1 DM, Japonya dan 35 kez daha sıktır. Bazı ülkelerde Tip 1 (IDDM) sıklığında aşikar bir artış gözlenmektedir (Đskoçya-Finlandiya). Bu artış diğer ülkelerde izlenmemektedir(13). TĐP 2 DĐABETES MELLĐTUS U ( IDDM) EPĐDEMĐYOLOJĐSĐ Prevalans popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişmektedir. Kuzey Amerika yerlilerinde, pasifikteki mikronezyanlarda prevalans yüksek, Đngiltere de düşük bulunmuştur. Prevalans göçmen popülasyonlarda da yüksektir (Kuzey Afrikalı yerliler, Trinidatlılar, Singapur ve Đngiltere deki göçmenler, Amerika daki Japonlar). Prevalans kentsel bölgelerde kırsal alanlardan yüksektir. Gelişmiş ülkelerde sıklığın yükselmesi yaşlı nüfusun giderek artmasıyla basitçe izahını bulur(13). SI IFLA DIRMA Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen sınıflama aşağıdaki gibidir(17). A-PRĐMER DM 1-Đnsüline bağımlı DM (Tıp 1 DM) 2-Đnsüline bağımlı olmayan DM(Tıp 2 DM) a) Metabolik sendrom b) MODY(Gençlerin erişkin tip diabeti) c) LADA(Erişkinin latentotoimmün diabeti) d) Malnütrisyonla ilişkili DM 4

*Fibrokalküloz pankreatopati *Protein yetersizliğine bağlı DM B-SEKO DER DM. C- GESTASYO EL DM D-BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERA SI E- SI IFLA DIRILMAYA LAR ADA (American Diabetes Association ) 1998 yılında daha çok etyolojik ağırlıklı bir sınıflama yapmış ve terminolojide bazı değişiklikler önermistir(18). DM I ETYOLOJĐK SI IFLA DIRILMASI I-Tip 1 DM (hücre harabiyeti, genelde mutlak insülin eksikliği mevcut.) *Đmmünolojik *Đdiopatik II-Tip 2 DM (insülin rezistansı veya insülin sekresyon defekti ön plandadır.) III-Diğer spesifik tipler a) Hücre fonksiyonunda genetik defektler MODY 1(Kromozom 20, HNF-4) MODY 2(Kromozom 7, glukokinaz) MODY 3(Kromozom 12, HNF-1) MODY 4(Kromozom 13, IPF-1) 5

MODY 5(Kromozom 17, HNF 1) MODY 6(Kromozom 2, Neuro D1) Mitekondrial DNA 3243 mutasyonu Diğerleri b) Đnsülin etkisinde genetik defektler Tip A insülin rezistans Leprechaunism Rabson-Mandenhall Sendromu Lipoatrofik diabet Diğerleri c) Ekzokrin pankreas hastalıkları Pankreatit Travma /pankeratektomi Neoplazi Kistik Fibrozis Hemokromatozis Fibrokalküloz Pankreatopati Diğerleri d) Endokrinopatiler Akromegali Cushing Sendromu Glukagonoma Feokromasitoma Hipertiroidism Somatostatinoma 6

Aldosteronoma Diğerleri e) Đlaç ya da kimyasal maddeler Vakor Pentamidin Nikotinik Asit Glukokortikoidler Tiroid Hormonu Diazoksit α-adrenerjik agonistler Tiazidler Dilantin α-inf Diğerleri f) Đnfeksiyonlar Konjenital Rubella CMV Diğerleri g) Đmmün kaynaklı nadir diabet formları Stiff man sendromu h) Diabetle birlikte görülen diğer genetik sendromlar Down Sendromu Klinefelter Sendromu 7

Turner Sendromu Wolfram Sendromu Friedreich ataksisi Huntington koresi Laurence-Moon-Biedl Sendromu Miyotonik distrofi Porfiria Prader-Willi Sendromu IV- Gestasyonel DM Diyabetik populasyonun %10-20 si Tip 1 DM,%80-90 nı ise Tip 2 DM tarafından oluşturulmaktadır. Tip 1 DĐABETĐ ETYOPATOGE EZĐ GĐRĐŞ Tip 1 diabet bütün diabetikler arasında %10 civarındadır. Daha çok çocuklarda görülür. Klinik bir sendromdur. Bütün diabet tiplerinde esas, pankreas beta hücrelerinde insülin sekresyonunda bozukluklar IDDK, organa özgü otoimmun bir hastalıktır. Genetik olarak yatkın bir zeminde immunopatoloik bir anormallikle beraberdir. Kronik bir hastalıktır. Hastalık belirtiler ortaya çıkmadan en az 3-8 yıl önce hastalık başlamıştır. Hastalık belirtileri klinik olarak ortaya çıkmadan önce çeşitli pankreas antijenlerine karşı antikorlar tesbit edilebilmektedir. Tanı konulduğu zaman hastaların büyük bir kısmında insulitis adı verilen karakteristik lenfomonositer hücre infiltrasyonu görülür (Ekseriyetle cytotoxic / supressor T hücreleri). 8

Tip 1 diabet % 30-70 oranında kromozom 6 nın kısa kolu üzerindeki MHC (major histokompatibilite kompleksi) ile yakın ilişkisi vardır. Tip 2 DM li %98 in üzerindeki diabetlide Klas II MHC allelleri, DR3 ve DR4 bulunur(19). TIP 1 (IDDM) DĐABETTE OTOĐMMU PATOGE EZĐ DESTEKLEYE KA ITLAR 1. Morfolojik: Hastalığın başlangıcında pankreas hücrelerinde lenfomonositer hücre infiltrasyonu ( insulitis ) görülmektedir. 2. Genetik: HLA ile hastalık arasındaki beraberlik (özellikle HLA-DR ve DQ alleleri olan beraberliği) 3. Humoral immun anormallikler: Pankreas beta hücre yüzeyine ve sitoplazmik içeriğe karşı oluşan sirküle eden otoantikorlar. 4. Selüler immunite: Sirküle eden immunositlerdeki anormallikler 5. Tip 1 diabetin diğer otoimmun hastalıklarla olan beraberliği 6. Immunosupresyon: Cyclosporin gibi immunosupressif ajanların hastalık üzerine olan düzeltici etkisi 7. Hastalığın tekrar görülmesi: Diskordan monozigotik ikizlerden yapılan pankreas transplantasyonundan sonra diabetin tekrar görülmesi TIP 1 DĐABETĐ GE ETĐĞĐ Tip 1 diabet Mendel kanunlarına göre çocuğu geçmemektedir. 6 kromozomunun kısa kolu üzerindeki HLA haplotipleri ile Tip 1 diabet arasında yakın ilişki vardır. Klas I antijenleri: HLA-A,B,C molekülleridir. (Hücresel immunitede rol alırlar) Klas II antijenleri: DP, DQ, DR (immun yanıt genleri) Klas III antijenleri: Kompleman proteinleridirler. C2, faktör B, C4A, C4B olarak isimlendirilir. Tip 1 diabette elverişlilik ve koruyuculuk görevi yüklenen HLA lar Elverişlilik: DW4, DR4, DW3, DR3, B8, B15, B18, B40, CW3, A1, A2 Korunma: DR2, DW2, B7, A11, A3 9

HLA molekülünün fonksiyonları Đmmun sistem hücreleri: a) Süpresör (regulator) b) Efektör (helper) c) Aksesuar olarak sınıflandırılır. Bu hücreler antijeni temsil eden hücreleri HLA grupları aracılığı ile tanırlar. Organizmaya yabancı bir antijen girdiğinde, antijen aksesuar hücre membranındaki HLA gliko-proteinleri ile bir işleme tabi tutulur. Böylece hücre, antijen bulunduran bir hücre haline geçer. Böylece efektör (helper) T-lenfositleri bu sayede antijen taşıyan hücredeki HLA molekülünü tanır ve çoğalmak üzere uyarılmış olur. Efektör hücre proliferasyonu lenfokinlerin (sitokinlerin) sentez ve salınmasıyla birliktedir. T hücre aktivasyonu antijenle birleşen HLA molekülünden kaynaklanmaktadır. Bu aktivasyonda HLA tipleri arasında farklılıklar vardır. Adacık hücresi antijenleri ICA antijen Gangliosid GT3 Gangliosid GT1 Đnsülin Proinsülin 64.00 MI antijen GAD 65 GAD 67 Glukoz taşıyıcı protein 2, Glut 2 Yüzey proteini P69, ABBUS peptid ile çapraz reaksiyon Heat shock protein 65 10

Major histokompatibilite kompleks ürünlerinin expressyonunda anormallikler: Normal koşullar altında dendritik retikulum hücreleri ve makrofaj gibi lenf nodülleri içerisindeki antijen sunan hücreler, klas II MHC moleküllerini ekspresse eder ve böylece yabancı antijenleri helper-t hücrelerine sunar. Normalde, vücuttaki birçok hücreler klas II MHC ürünlerini eksprese etmezler ve böylece herhangi bir hücreye spesifik yüzey antijeni sunmazlar. Buna rağmen bu hücreler klas II MHC ürünlerini aberrant olarak expresse ederlerse, bu hücreler antijen sunan hücreler olurlar ve bu antijeni otoreaktif T helper lenfositlerine sunarlar. Bu da daha sonra özellikle beta hücrelerinde otoimmun harabiyeti başlatır. Bottazzo ve arkadaşlarının orijinal bir çalışmasında IDDDM de beta hücreleri klass II MHC ürünlerini abberant olarak expresse ederler. Bu erken bir delil olup otoimmun atağı başlatarak insulitis e sebep olmaktadır. IDDM deki MHC expresyonundaki ikinci anormallik klas I MHC ekspresyonunda görülmektedir. TIP 2 DĐABETĐ ETYOPATOGE EZĐ Tip 2 diabet insülinin periferik etkisinde ve insülinin pankreas beta hücrelerinden salgılanmasında bozukluklarla seyreden ve toplumda sık rastlanan endokrin bir hastalıktır. Epidemiyolojik çalışmalar, ülkemizin bir diabet haritası tümüyle çıkarılmamış olsa da bu hastalığın sıklığının erişkin nüfusta %5-6 civarında olduğunu göstermektedir. Hastalığın önceleri tek gen anormalliğine bağlı olduğu düşünülmüş, ancak bozukluğun birden fazla gene bağlı olarak ortaya çıktığı kanısına varılmıştır. Yemek yedikten sonra vücudumuzdaki total glukoz kullanımının büyük kısmı insüline bağımlı olmayan dokular tarafından (beyin %50, gastrointestinal sistem %25) gerçekleştirilir. Geriye kalan %25 lik bölüm ise başta kas dokusu olmak üzere insüline bağımlı dokular tarafından kullanılır. Glukoz alımını veya infüzyonunu takiben plazma glukoz düzeyindeki yükselmeye yanıt olarak pankreas beta hücresinden insülin sekresyonu artarak bir yandan oluşan hiperinsülinemi ve hiperglisemi karaciğer, barsak ve periferik dokularda glukoz alımını artırırken, diğer yandan da karaciğer glukoz üretimini baskı altına alır. Bu özet metabolizma dengesine göre insülinin yapılıp salgılandığı β hücresi düzeyinde, insülinin etki ettiği kas dokusu ve karaciğerde herhangi bir bozukluk söz konusu olduğunda glukoz entoleransının gelişeceği aşikardır. 11

SAĞLIKLI BĐREYLERDE ORMAL GLUKOZ TOLERA SI I SÜRDÜRÜLMESĐ DE SORUMLU FAKTORLER 1. Đnsülin sekresyonu 2. Dokulardaki glukoz alımı Periferik (kas, yağ dokuları) Karaciğer Barsaklar 3. Karaciğer glukoz üretiminin baskılanması Tip 2 diabetin tüm bulgularıyla oluşması iki major defektin yani insülin direncinin ve β hücresi fonksiyonunun bozuklu unun birlikte gelişmesiyle gerçekleşir. Tip 2 Diabet insidansının çok yüksek olduğu toplumlarda (Amerika yerlileri, Meksika kökenli Amerikalılar) ilk saptanan bozukluk erken dönemde insülin duyarsızlığıdır. Beta hücresi kan glukoz ayarını sağlayabilecek düzeyde insülin salgılayamadığı anda açlık kan glukoz düzeyi yükselecek ve diabet yerleşecektir. Bu anlatılan genelde şişman Tip 2 diabetli insanlar için doğrudur. Bunun yanısıra bazı Tip 2 diabetli hastalarda ilk bozukluk β hücresi düzeyinde olup hastalık kendini başlangıçta bir insülin sekresyonu bozukluğu olarak gösterir ve insülin direnci daha sonra tabloya eklenecektir. Bazı durumlarda insülin sekresyonundaki bozukluk o denli ağır olabilir ki diabet insülin direnci olmaksızın da gelişebilir. Bu kişiler genellikle zayıftırlar. Diabetli kişilerde yaklaşık %10 oranında yavaş ilerleyen Tip I diabet olabileceği için Tip 2 diabet gibi görünebilen Tip 1 diabeti ayırmak için kanda adacık hücresine ve GAD a karşı antikorları ölçmek çok önemlidir. TIP 2 DĐABETTE Đ SULĐ SEKRESYO U Açlık insülin düzeyleri ile açlık glukoz düzeyleri arasında biraz karmaşık bir ilişki mevcuttur. Bu ilişki grafikte ters bir U harfini andırır. Bu eğriye DeFronzo ve arkadaşları kalbin Starling eğrisine benzediği için pankreasın Starling eğrisi adını vermişlerdir. Açlık glukoz düzeyi 12

80 mg/dl den 140 mg/dl ye yükseldiğinde açlık plazma insülin düzeyinde de buna paralel sürekli bir yükselme söz konusudur. Đnsülinin bazal düzeyindeki bu artış glukoz düzeyindeki artışla paralel olarak gelişen, bir anlamda glukoz dengesini korumaya yönelik adaptasyon mekanizmasıdır. Ancak açlık glukozu 140 mg/dl yi geçtiğinde β hücresi artık yüksek insülin sekresyonunu koruyamaz ve açlık glukozunun daha da artmasıyla giderek düşer. Açlık hiperglisemisi ile birlikte bazal insülin düzeyinin yüksek olması ileri derecede bir insülin direnci varlığını gösterir. GLUKOZ ALIMI ĐLE UYARILA Đ SULĐ SEKRESYO U HĐPERĐ SULĐ EMĐ ĐLE BĐRLĐKTE OLA TIP 2 DiABET Yapılmış olan tüm çalışmalarda Tip 2 diabetin başlangıcında en erken saptanan anormallik açlıkta ve glukoz ile uyarılan insülin sekresyonunda artış olarak gösterilmiştir. Bunun yanı sıra insülin duyarsızlığında azalma da mevcuttur. Zaman içinde artmış olarak sürdürülen insülin sekresyonu artık sürdürelemez ve Starling eğrisinin inen kolu üzerinde yer alınmaya başlar. Bu konudaki bütün çalışmalar hiperinsülineminin glukoz tolerans bozukluğunun ortaya çıkışından önce başladığını göstermektedir. Ancak bu çalışmalarda Tip 2 diabetin de β hücresi bozuklu u olmaksızın ortaya çıkmadığını da göstermiştir. HĐPOĐ SULĐ EMĐ ĐLE BĐRLĐKTE TIP 2 DĐABET Yapılmış olan çalışmalardan alınan sonuçların hemen bir çoğu hiperinsülineminin Tip 2 diabetin ortaya çıkmasından önce saptanan bozukluk olduğunu göstermesine karşın bazı çalışmalar insülin duyarsızlığı ile veya onsuz olarak Tip 2 diabetin mutlak insülin eksikliği ile ortaya çıktığını göstermiştir. Bunhastalara en güzel örnek MODY tip diabeti (Maturity Onset Diabetes of the Young) olan hastalardır. Bunlar ailesel geçişli otosomal dominant olan, erken yaşta başlayan, hafif-orta derecede açlık hiperglisemisi ve bozuk insülin sekresyonu ile karakterize Tip 2 diabetli hastalardır. 13

ERKE FAZ Đ SULĐ SEKRESYO U Đnsanlarda ve hayvanlarda insülinin iki fazlı salgılandığı bilinmektedir. Bu glukoz artışına yanıt olarak ilk on dakika süresinde oluşan erken bir insülin boşalması ve onu izleyen dönemde glukoz uyarısı varlığı boyunca süren, yavaş artış gösteren ikinci faz bir insülin sekresyonu şeklindedir. Tip 2 diabet oluşan insanlarda ilk saptanan değişim erken dönem insülin sekresyonunun kaybı şeklindedir. Bu kaybın önemli patolojik sonuçları olmaktadır. Çünkü erken faz insülin sekresyonu karaciğer başta olmak üzere insülinin hedef dokularını bir anlamda ayarlamaktadır. Ancak bu bozukluk açlık kan glukozu 115-120 mg/dl ye yükselene dek oluşmaz. Bunun yanısıra sıkı metabolik kontrolün erken faz insülin sekresyonundaki bu bozukluğu kısmen düzelttiği gösterilmiştir. Bu bulgular da en azından bu bozukluğun kısmen glukoz toksisitesine veya lipid toksisitesine bağlı olarak edinsel olduğunu göstermektedir. PULSATĐL Đ SULĐ SEKRESYO U Đnsülin insanlarda ve hayvanlarda pulsasyonlar şeklinde salgılanmaktadır. Normal insanlarda bu salgılanma 5-15 dakikalık aralarla oluşan pulsasyonlar şeklindedir. Yapılmış çalışmalardan alınan sonuçlar pulsatil insülin uygulamasının sürekli uygulamadan daha etkili olduğunu göstermiştir. Son yıllarda birçok çalışma Tip II diabetlilerin akrabalarında ve bozuk glukoz toleransı gösterenlerde bu insülin sekresyon şeklinin bozulduğunu göstermektedir(20). Diabet Semptomları(21): Poliüri Polidipsi Polifaji veya iştahsızlık Halsizlik, çabuk yorulma Ağız kuruluğu Noktüri Bulanık görme Açılanamayan kilo kaybı 14

Đnatçı enfeksiyonlar Tekrarlayan mantar enfeksiyonları Tip 2 Diabet Risk Faktörleri 1-Yaş>45 2-Beden kitle indeksi>25 kg/m2 3-Aile öyküsü 4-Sedanter yaşam 5-Irk/etnik yapı (Pima, Arizona yerlileri,afrika ve Meksika kökenli Amerikalılar) 6-Daha önceden IFG veya IGT tesbit edilenler 7-Gestasyonel diabet veya iri bebek doğurma öyküsü 8-Hipertansiyon(>140/90 mmhg) 9-HDL kolesterol 35 mg/dl ve / veya trigliserit seviyesi >250 mg/dl olanlar 10-Polikistik over sendromlular 11- Vasküler hastalık öyküsü olanlar DĐABETES MELLĐTUS U TA ISI Diabetes Mellitus un tanı kriterleri(16,22,23,24): Bir hafta arayla bakılan en az 8 saatlik tam açlık venöz plazma glikoz seviyesinin, iki ayrı ölçümde 126 mg/dl ye eşit veya yüksek saptanması veya; Diabete özgü semptomların varlığına ek olarak günün herhangi bir zamanında ölçülen venöz plazma glikoz değerinin 200 mg/dl ye eşit veya yüksek olması veya; (Diabete özgü semptomlar; poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır.) Oral glikoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl ye eşit veya yüksek olması 15

Oral Glikoz Tolerans Testi (OGTT) Endikasyonları (25) 1. Tarama testinde açlık kan şekerinin 115 mg/dl ve üzerinde ya da postprandiyal kan şekerinin (120. dakika) 140 mg/dl ve üstünde bulunması. 2. Gestasyonel diabeti belirlemek veya reddetmek. 3. Şişmanlık ve/veya özellikle ağırlıklı ailesel diabet hikayesi olanlar. 4. Otozomal dominant (MODY) tipi diabet hikayesi olanlar. 5. Açıklanamayan nöropati, retinopati, ateroskleroz, koroner arter hastalığı, periferik vasküler hastalıklar (özellikle 50 yaşina altında olanlarda). 6. Operasyon, stres, travma, infarktüs, serebral vasküler olaylar, kortikosteroid kullanımı, gebelik esnasında anormal glikoz değerleri veya glikozüri görülenlerde,bu olaylar geçtikten sonra test yapılmalıdır. 7. Metabolik sendrom X düşünülen kişilerde 8. Reaktif hipoglisemi düşünülen kişilerde (bu kişilerde OGTT süresi daha uzun tutulur Diabetes mellitus ve glikoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri(21)s Rasgele diabet(+diabet semptomları) 200 AKG(en az 8 saatlik açlığı takiben) 126 OGTT de 2. Saat KG 200 Bozulmuş glukoz toleransı(igt) OGTT de 2. saat 140-199 Bozulmuş açlık glikozu(ifg) AK(en az 8 satlik açlığı takiben) 100-125 Diğer Laboratuar Metodları DM tanısında plazma glukoz düzeylerinin ölçümünün yanısıra glukozile hemoglobin(hba1c) ve serum proteinlerinin (fruktozamin) ölçümleride önemlidir. HbA1c normalde total hemoglobinin %4-6 sını teşkil eder ve kan glukozu uzun süre yüksek kalan diabetlilerde bu değer yükselir. Glukozile hemoglobinlerin yarı ömrü, dolaşimdaki eritrositlerin 16

yaşam süresi ile ilişkilidir. Bu nedenle glukohemoglobin, önceki 8-12 haftadaki kan glukoz durumunu yansıtır. Glukozile serum proteinlerinden fruktozamin, serum proteinlerinden başlıca albüminin nonenzimatik glikozilasyonu sonucu ortaya çikar. Genelde 1-3 hafta gibi kısa sürelik glisemi seviyelerini yansıtır. Fruktozaminin normal sınırı 1.5-2.7 mmol/l dir. HbA1c ve fruktozamin ölçümleri dışında idrarda glikoz ölçümü, açlık lipid profili, proteinüri mevcutsa serum kreatinin ve üre düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri, erişkin diabetlilerde EKG, plazma insülin, proinsülin, C-peptid, spesifik proinsülin antikorunun bakılması önemlidir. Ayrıca Tip 1 DM in preklinik döneminde HLA DR4 ve/veya DR3 haplotiplerinin varlığı ve pankreas beta hücrelerine karşı gelişen ICA (adacık hücre antikorları), IAA (insülin otoantikorları) ve anti GAD ın (Glutamik Asit Dekarboksilaza karşi otoantikorlar) yüksekliği tanıda önem taşır. Diabetes Mellitus ta Yeni Tanı Yöntemleri: 1.Đmmunolojik testler:preklinik dönemde Tip 1 diabetin teşhisinde değerlidirler(26,27). -Adacık antikoru (ICA) -Đnsülin otoantikoru (IAA) -Glutamik asit dekorbaksilaz antikorları 2. Periferik insülin direncini belirleyen testler: - Kan insülin, glikoz ve C peptid oranları - Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT) - Minimal model - Đnsülin tolerans testi (ITT) - Đnsülin supresyon testi (IST) - Homeostasis model assesment (HOMA) - Continiuos infusion of glucose with model assesment 17

3. Beta hücre stimülasyon testleri: - Đntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) - Glukagon testi - Standart mixt meal ile C peptid uyarı testi - Hiperglisemik klemp testi 4. Diğer testler: - Kapiller bazal membran kalınlığının ölçümü - Glikoz taşiyıcılarının ölçümü - Amylin (Đslet Amiloid Polipeptid - IAPP) ölçümü DĐABETES MELLĐTUS U KOMPLĐKASYO LARI A) Akut (metabolik) komplikasyonlar: -Hiperosmolor non-ketotik koma -Diabetik ketoasidoz -Hipoglisemi koması -Laktik asidoz koması B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar: 1) Mikrovasküler komplikasyonlar: - Diabetik retinopati - Diabetik nefropati - Diabetik nöropati 2) Makrovasküler komplikasyonlar: 18

- Kardiyovasküler hastalıklar - Serebrovasküler hastalıklar - Periferik damar hastalığı Tip 2 DM un Tedavisi Diabetes mellitus kronik bir hastalıktır, hasta hastalığı ile ilgili olarak yeterince bilgilendirilmeli ve tedavinin özellikleri anlatılmalıdır(28). Diabetes mellitus un tedavisinde kullanılan yaklaşımlar şöyledir: 1) Eğitim 2) Diyet tedavisi 3) Egzersiz 4) Đlaç tedavisi a) Oral antidiabetikler b) Đnsülin ve insülin analogarı 5) Pankreas/Adacık transplantasyonu Diabetes mellitus tedavisinde amaç iyi metabolik kontrol sağlanmasıdır. Đyi metabolik kontrol kavramı hastanın yaşına, başka hastalıklarının varlığına, komplikasyonların varlığına ve gebelik olup olmamasına göre de farklılıklar gösterir. Genel olarak iyi metabolik kontrol kriterleri şu şekilde ifade edilebilir: Açlık kan şekeri (öğünler öncesi dahil) 70-110 mg/dl Postprandial (1.saat) kan şekeri <160 mg/dl Postprandial (2.saat) kan şekeri <140 mg/dl HbA1c <% 7 Đdrarda glukoz ve keton negatif. 19

Özellikle postprandial hipergliseminin kardiyovaskuler hastalıklardaki önemi anlaşılmasından sonra günümüzde hasta takibi sadece AKŞ ve HbA1c ile yapılmamakta postprandial kan şekeri takibi de önerilmektedir. Diabetik gebeler ile gestasyonel diabet vakalarında ve çok yaşlı, diabetin belirli kronik komplikasyonları çıkmış hastalarda glisemik kontrol kriterleri yukarıdakilerden farklılıklar gösterir. Tip 1 diabetes mellitus bulunan vakalar ile gebelik ve diabet bulunan vakalarda insülin tedavisi birinci seçenektir. Diabetik hasta populasyonunun %90 ını Tip 2 diabetli vakalar oluşturmaktadır ve bu grup hastada ilk tercih oral antidiabetikler olmaktadır. Oral antidiabetik ilaçları şu şekilde sınıflandırabiliriz: 1) Sülfonilüreler 2) Biguanid grubu 3) Alfa-glukozidaz inhibitörleri 4) Non-sülfonilüre sekretogoglar 5) Thiazolidinedionlar Sülfonilüre: Pankreas beta hücresinde SUR-reseptörlerine bağlanarak insülin sekresyonunu artırırlar. Uzun hipoglisemik etkileri nedeniyle 1. kuşak sülfonilüreler (tolbutamid, klorpropamid, tolazomid, asetoheksamid) günümüzde diabetes mellitus tedavisinde kullanılmamaktadır. Đkinci kuşak (gliklazid, glibenklamid, glukuidon, glubornurid, glipizid) ve üçüncü kuşak sülfonilüreler (glimeperid) günümüzde daha çok tercih edilmektedir. Bir kısım moleküllerin (gliklazid ve glipizid) günümüzde yavaş salınım teknolojisine bağlı olarak veya uzun etki süresine (glimeperid) bağlı olarak günde tek doz kullanımı da mümkündür. Bu grup ilaçlar aç olarak kullanılmalıdır. Sülfonilüre grubu ilaçlar özellikle Tip 1 diabette faydasızdır. Sülfonilüreler esas olarak insülin salgısını artırarak etki gösterdiğinden, ancak pankreasta bir miktar rezidüel beta hücresi bulunduğunda etkilidir. Tümü hipoglisemiye neden olabilirse de, bu durum ender olarak görülür ve genelde aşırı doz sonucudur. Hipoglisemi birkaç saat sürebilir ve her zaman hastanede tedavi edilmelidir. 20

Biguanid grubu: Ülkemizde ve dünyada bu grubun kullanılan tek üyesi metformin dir. Temelde karaciğerden glukoz yapımını azaltıcı etkisi vardır. Bunun yanında iskelet kası ve yağ dokularda insülin direncini azaltır. Obez hastalarda özellikle endikasyonu vardır, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombine edilebilir. Günlük maksimum dozu 2.5 gramdır, yemek sonrası alması tavsiye edilir. Kan basıncını düşürücü etki (hafif) ve dislipidemi üzerinde olumlu etkisi vardır. Sülfonilürelerden farklı olarak hipoglisemik etkileri yoktur. Alfa-gukozidaz inhibitörleri: Bu grubun üyeleri (akarboz, vogliboz, miglitol) arasında ülkemizde akarboz vardır. Karbohidratların monosakkaritlere parçalanması aşamasında enzim inhibitörü olarak fonksiyon görür. Yemek sırasında alınır, GĐS de gaz yapıcı etkisi nedeniyle bazı hastalar ilaca tahammül gösteremez. Bu yan etkisine tolerans gelişmesi ve yan etkinin en az görülebilmesi için 50 mg dozdan başlanarak tedricen 3x100 mg a kadar çıkılır. Daha çok postprandial kan şekeri kontrolü sağlamakla birlikte hipoglisemik etkisi yoktur. Thiazolidinedionlar: Bu grubun kullanımda olan iki üyesi rosiglitazon ve pioglitazon dur. Temelde yağ ve kas hücrelerinde insülin direncini azaltırlar. Farmakogenetik tedavinin bir örneğini oluştururlar ve etkilerini PPAR (Peroxisome-proliferator active edici resptör-gama) reseptör agonisti etki ile gösterirler. Fibroblastlardan adiposit oluşumu üzerine etkilidirler, hafif su tutucu etkileri vardır, kalp yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ülkemizde rosiglitazon mevcuttur ve tedavi dozu 4-8 mg/gün dür. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri takip edilmelidir.hipoglisemik yan etkileri bulunmamaktadır. on-sülfonilüre sekretogoglar (Glinidler): Benzoik asid derivesi olan repaglinid ile fenilalanin derivesi olan nateglinid bu grubun iki üyesidir. Beta hücrelerinde SUR dışında bölgelere bağlanırlar. Açlık kan şekeri normal veya hafif üzerinde olan ancak 2. saat kan şekeri 200 mg/dl üzerindeki hastalar için bir seçenektir. Repaglinid in 0.5-1-2 mg lık tabletleri vardır ve uygun doz tedrici olarak artırılarak bulunur. Nateglinid 120 mg lık tek dozaj şeklindedir ve her öğün öncesi alınmalıdır. Daha çok posprandial hiperglisemi üzerine etkilidir. Hipoglisemik etkisi olamakla birlikte oldukça azdır. 21

Đnsülinomimetik ilaçlar: Bu yeni grup içinde amilin agonistleri ve inkretin mimetik ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan ajanlar yer alır. Genel olarak endojen insüli sekresyonunu arttırarak etkili olmaktadır. 1.Amilin Anologları: Amilin, doğal oluşan 37 aminoasitli bir peptid olup, pankreas beta hücresinden insülin ile birlikte salınır. Amilin sekresyonu tip 1'lerde önemli derecede azalmış veya yoktur, tip 2'lerde ise gecikmiş ve azalmıştır. Gestasyonel diyabette de sekresyon bozulmuştur. Normalde sekresyon sonrası Amilin, nöronların "area postrema" bölgesinde tutulur. Endojen glukagon üretimini, postprandial hepatik glukoz üretimini ve gastrik boşalma zamanı azaltıp, santral mekanizma ile tokluk hissini sağlayıp postprandiyal glukoz düzeyini düşürmektedir. Amilin eksikliği insülin eksikliği ile birliktedir. Amilin eksikliğinde gastrik boşalma hızlanmakta ve postprandial glukoz yükselmektedir. Sentetik modifiye amilin analogu olan Pramlintide, 2003 yılında FDA tarafından tip 1 ve Tip 2'lerde ek tedavi ajanı olarak kabul edilmiştir. Postprandiyal glisemik yükselmeleri azaltıp, HbA1C'i %0,6-0,9 daha düşürüp, gıda alımını azaltmakta ve 6 ayda 1-2 kg kilo kaybına neden olmaktadır. Tip 1'lerde tedaviye her yemek öncesi 15 g subkutan injeksiyon ile başlandığında kullanılmakta olan insülin dozu %50 azaltılabilmektedir. Tolere edilirse doz 30-60 g'a yükseltilebilir. Bu durumda hipoglisemiye izin vermeyecek optimal glisemik kontrol için insülin dozu titre edilmelidir. Ancak doz arttıkça bulantı yan etkisi olmaktadır. Tip 2'lerin pramlintid'e daha dirençli olması nedeniyle tedaviye 30 g gibi daha yüksek doz ile başlanıp doz 120 g'a yükseltilebilmektedir. Bulantı yan etkisi doz bağımlı olup uzun süreli kullanımda azalmaktadır. Tedavi sırasında tokluk hissi ve kilo kaybı özellikle fazla kilolu ve obezlerde gözlenmektedir. Pramlintid oreksijenik peptid olan mide hormonu Ghrelini inhibe etmektedir. Reguler veya analog insülinler ile intensif tedavi protokolündeki hastalarda tedaviye eklenmesi ile postprandiyal hiperglisemi, hiperglukogonemi ve hipertrigliseridemi düşürülmektedir. Uzun süreli (2-7 yıl) kullanımda güvenli olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Glisemik kontrolde kilo artışına sebep olmadan hedefe ulaşmada (HbA1C < 7) etkili olduğu da gösterilmiştir. 2.Đnkretin-Bazlı Đlaçlar: Đnkretinler, gıda alımına yanıt olarak gastrointestinal sistemden salınan hormonlar olup fizyolojik düzeyde glukoz bağımlı insülin yanıtını arttırırlar. Đlk olarak, 1902'de Bayliss ve Starling tarafından tanımlanmışsa da, Đnkretin olarak adlandırılması, 1932'de La Basse 22

tarafından yapılmıştır. Son yıllarda ise, tip 2 diyabet tedavisine yeni bir yaklaşım olarak dikkat çekmektedir. Đnsanlarda izole edilen 2 formu vardır. Bunlar, Gastrik Inhibitör Polipeptid (GIP) ve Glucagon-Like Peptid (GLP-1)'dir. Tip 2 diyabetiklerde GIP etkilerine direnç varken, GLP-1 sekresyonu bozulmuştur ve GLP-1 verilmesi ile metabolik etkiler oluþur. Bunlar, endojen insülin sekresyonu ve muhtemelen insülin duyarlılığının artışı, endojen glukagon sekresyonunun azalışı, tokluk hissi ile iştah baskılanışı, gastrik boşalma hızının yavaşlatılması ve transkripsiyon faktörü PDX-1 ile yönetilen adacık hücre büyüme ve farklılaşmasının olası stimülasyonudur. Ayrıca deneysel çalışmalarda GLP-1 ve analoglarının beta hücresini sitokin ve serbest yağ asitleri aracılı hasarlanma ve apopitozdan koruduğu gösterilmiştir. Yine GLP-1 ve sentetik analogu olan exendin-4'ün, streptozotosin ile diyabet oluþturulmuþ sıçanlarda beta hücre neogenezini etkileyip glisemik profili düzelttiği gösterilmiştir. GLP-1 analogu Liraglutidin sıçanlarda beta hücresinde yağ asiti aracılı apopitozu inhibe ettiği ve diyetle obezleştirilmiş sıçanlarda açlık ve tokluk glukoz toleransını, insülin direncini düzelttiği ve kilo verdirici etkisi olduğu da gösterilmiştir. Hiperglisemiye yanıt olarak beklenen insülin salınımı ve glukagon supresyonu GLP-1 verilmesi ile daha fazla olmaktadır. Plazma glukozu açlıkta normal veya düşük ise GLP-1'in insülin veya glukagon sekresyonuna etkisi olmamakta ve hipoglisemi önlenmektedir. GLP-1, 3000 KD molekül ağırlığında 30 aminoasitli peptid yapıda bir hormon olup proglukagondan endoproteaz yıkımı ile oluşur. GLP-1, distal gastrointestinal bölgeden, ileum ve kolondaki L hücrelerinden sekrete olur. Yarılanma zamanının 2-5 dakika gibi çok kısa olması nedeniyle sekrete edildikten hemen sonra plazmada dipeptidyl peptidase4 (DPP4) enzimi ile yıkıma uðrar. GIP, ise 42 aminoasitli daha büyük bir peptid olup, progip'den derive olur ve esas olarak üst gastrointestinal sistemde duedonum ve proksimal jejenumdaki K hücrelerinden sekrete edilir. Tip 2 diyabetiklerin GIP'e dirençli olmaları nedeniyle tedavi ajanı geliştirme çalışmaları daha çok GLP-1 de yoğunlaşmıştır. Adacık hücreleri ve santral sinir sisteminde spesifik GLP-1 reseptörleri vardýr. Inkretinler sekrete edildikten hemen sonra DPP-4 enzimi ile metabolize olurlar. Yarılanma zamanı GLP-1'in 2 dakika iken GIP'inki 5 dakikadır. Hızla degrade olduktan sonra böbrekten atılarlar. GLP1 verilmesi ile gastrik boşalmanın yavaşlaması, postprandiyal hiperglisemiyi düşürmekte ve oluşan tokluk hissi nedeniyle aşırı kalori alımı engellenmektedir. Tedavide doğal GLP-1, intravenöz daimi infüzyon şeklinde verildiğinde etkili olmakta ve bu durum uygulama güçlüğü 23

oluşturmaktadır. Bu nedenle, moleküler yapısının değiştirilerek; DPP-4 yıkımına dirençli veya DPP-4 enzimini inhibe eden veya GLP- 1 reseptörlerine bağlanmayı arttıran terapötik ajanlar geliştirilerek uygulama kolaylığı sağlanmıştır. Geliştirilen ajanlar, GLP-1 analogları olan Liraglutid ve Exenatide'dir. Exenatide sentetik olarak geliştirilen 39 aminoasitli exendin-4'dür. Exendin-4 çöl kertenkelesinin (Gila monster) tükrüğünde bulunur ve bağlandığı GLP-1 reseptörü, insan doğal GLP-1 reseptörü ile aynıdır. Exedin-4, DPP-4 ile inaktivasyona dirençlidir. Subkütan uygulama sonrası hızla absorbe olur ve etkisi 6 saat devam eder. Exenatide, memelilerdeki doğal GLP-1'e %53 benzerlik gösteren GLP-1 reseptör antagonistidir. Liraglutid ise, DPP-4'e dirençli olup yarılanma zamanı 12-14 saattir. GLP-1 agonistleri yani inkretin mimetiklerin tip 2 diyabette postprandiyal hiperglisemiyi kontrol etmede etkili olduğu gösterilmiştir. Exenatide 2006'da FDA onayı almış olan ilk GLP-1 analogudur. Günlük 5-10 µg dozda kahvaltı ve akşam yemek öncesi verilmesi ile postprandiyal glukoz yükselmeleri düşürülmektedir. "Amigo" çalışmasında metformin veya sulfonilüre veya bu ikisinin kombinasyonu ile yetersiz glisemik kontrolü olan tip 2 diyabetiklerde exenatid eklenmesi ile HbA1C %1 daha düşürülürken, 5 kg ve üzerinde kilo kaybının en az 2 yıl devam ettiği gösterilmiştir. Tip 2 diyabetiklerde oral antidiyabetiklerle glisemik kontrolün oral antidiyabetiklerle glisemik kontrolün sağlanamaması halinde insülin bağlanması gerekmekte ve bu koşulda kilo artışı olmaktadır. Halbuki, uygulaması enjeksiyon şeklinde olmasına rağmen günde 2 doz exenatide bağlanması, kilo verdirici etkisi olması nedeniyle, hastalar tarafından insüline tercih edilebilecektir. Ancak Tip 1'lerde insülin yerine geçen bir tedavi değildir En önemli yan etkisi bulantı olup genellikle tedavinin başlangıcında ilk haftalarda görülür, sonra azalır. Çoğu hastada hafiftir. %2-3'ünde ciddi bulantı olabilir. Tedaviye 5g gibi düşük tek veya 2 doz ile başlanması bulantıyı azaltabilir. Doz yavaş yavaş 10 g'a yükseltilmelidir. Kilo verdirici etkisi bulantı olanlar ve olmayanlarda farklı değildir. Uzun süre kullanımda nadiren düşük titrede antikor gelişebilir. Tedavi sırasında ciddi klinik hipoglisemiye yol açmaz ise de, sulfonilüreler ile kombinasyonda hipoglisemi olabileceği unutulmamalıdır. Diğer GLP-1 analogu olan Liragliutid'in yarılanma zamanı daha uzun olduğundan günde tek doz verilebilmektedir. Tedaviye 0,5mg/gün ile başlanıp 5 haftada 2mg/gün doza çıkılabilir. Uzun etkili GLP-1 analogları ile ilgili faz 3 çalışmalar devam etmektedir. 24

Oral dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri: Glukoza karsı α-hücresi ve β-hücresi cevaplılığını artırarak adacık fonksiyonunu iyilestirir ve sonuçta düzelmis glukoza bağlı insülin salgılanmasına ve azalmıs ve düzensiz glukagon salınmasına yol açar. Bu ajanların, fizyolojik temelli antihiperglisemik etkileri var görünmektedir ve tip 2 diabetes mellitusun ilerleyici seyrini değistirebilirler. Klinik çalısmalarda, sitagliptin ve vildagliptinin, monoterapi olarak kullanıldıklarında glikolize hemoglobinde klinik olarak anlamlı azalmalar ile birlikte gösterilmis ılımlı etkinlikleri vardır. Kombinasyonda veya diğer antidiyabetik ilaçlar (örneğin, metformin, tiazolidinedionlar veya insülin) ile devam eden tedaviye eklendiklerinde umut verici görünmektedirler. Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörlerinin kendileri hipoglisemi veya kilo alma ile iliskili değildir ve benign bir güvenirlik profilleri var görünmektedir. Oral dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri, vücut ağırlığına olan nötral etkileri ile birlikte ve diğer ajanlarla iliskili istenmeyen olaylar olmaksızın, glikolize hemoglobini azaltmadaki etkinlikleri göz önüne alınırsa diyabetin tedavisinde değerli oldukları kanıtlanabilir. Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri adacık fonksiyonunu iyilestiriyor görünmektedir ve diyabetin seyrini düzeltebilirler; ancak bunun, β-hücrelerin korunmasına neden olan devamlı glisemik kontrolü göstermek için uzun-süreli kontrollü çalısmalar ile teyit edilmesi gerekmektedir. HĐPOGLĐSEMĐ ETKĐLERĐ Sülfonilüreler Glinidler Đnkretin Bazlı Đlaçlar Thiazolidinedionlar Biguanid grubu Alfa-gukozidaz inhibitörleri ODPPĐ var minimal minimal yok yok yok yok 25

Bazı durumlarda OAD kullanımı uygun değildir. 1) Tip 1 diabetes mellitus (Metformin ve akarboz bazı durumlarda insülin ile kombine edilebilir) 2) Böbrek yetmezliği 3) Karaciğer fonksiyon bozukluğu 4) Gebelik 5) Cerrahi öncesi ve sonrası dönem 6) Akut metabolik dekompansasyon 7) Ciddi enfeksiyon, yanık, travma gibi stres halleri OAD kontrendike olduğu durumlarda, gebelik halinde, sekonder sülfonilüre yetmezliklerinde veya Tip 1 diabetes mellitus hastalarında insülin tedavisi endikasyonları vardır. Đ SÜLĐ TEDAVĐSĐ Đnsülin diyabet tedavisinin en önemli yapıtaşını oluşturmaktadır.1921 yılında keşfedilmiş olan bu hormon, ilk kez 1922 yılında kullanılmış ve çağdaş tıpta yeni bir dönem başlatmıştır. Đnsülin kullanımı ölümcül bir hastalık olmaktan çıkmış ve kronik hastalıklar arasında yerini almıştır. Diyabetik olguda hiperglisemi tedavisinin amacı, normale yakın glisemik kontrolün sağlanması ve gerek akut, gerekse kronik komplikasyonların önlenmesidir. 1955 yılında yayınlanan DCTT(Diabetes Kontrol and Complications Trial) çalışması tip 1 diyabette multiple insülin enjeksiyonları şeklinde uyguluna yoğun insülin tedavisinin mikrovasküler komplikasyonların önlenmesinde en etkili yöntem olduğu kanıtlanmıştır. Progresif bir hastalık olan Tıp 2 diyabet ise hastalığın herhangi bir döneminde insülin kullanımı mutlaka gerekmektedir. Tip 2 diyabette insülin oral antidiyabetiklerle kombine edilerek günde iki kez karışım insülin enjeksiyonları veya yoğun insülin tedavisi şeklinde uygulanabilir. Tedavinin amacı her ne kadar normale yakın glisemi düzeylerinin sağlanması ise de, hedef değerlerinin 26

hastaya göre belirlenmesi büyük önem taşımaktadır. Örneğin yalnız yaşayan, yaşlı bir bireyde hipoglisemi mortalitesinin önlenmesi amacıyla glisemik eşik değerler daha yüksekte tutunabilir. Đnsülin tedavisinin ayrıntılarını ele almadan önce modern diyabet tedavisinin ekip yaklaşımı içinde uygulanması gerektiği önemle vurgulanmalıdır. Hasta ve yakınları bu ekibin merkezindedir. Hekim, eğitim hemşiresi, diyetisyen ve eğer varsa bir ayak bakım uzmanı ekibin diğer bireyleridir. Oftalmolog, nefrolog, kardiyolog, nörolog ve psikiyatrist ise konsültan hekim grubunda yer alır. Ekibin amacı hastanın kendi takibini sürdürebilir bilgi düzeyinde olmasını ve bunun devamlılığını sağlamaktır. Hasta eğitimi ve evde glukoz takibinin sürdürülmesi insülin tedavisinin ön koşuludur. 1.Đnsülinin Özellikleri: Đnsan insülini 51 aminoasitten oluşan heterodimer yapısında bir moleküldür. A zinciri 21 ve B zinciri 30 aa içerir. Đnsülin pankreas adacıklarındaki beta hücrelerinde proinsülin olarak salgılanır. Proinsülin yapısında B zincirinin karboksil ucu C-peptid adı verilen bir ara protein ile A zincrinin amino ucuna bağlanmış durumdadır. Proinsülin molekülü sekresyon granüllerinde insülin ve C-peptide ayrışmış durumda depolanır. Granüllerden insülin salınırken eşit molar miktarda C-peptid salınımı da gerçekleşmektedir. Đnsülin sekresyonu iki ayrı şekilde süregelmektedir: bazal ve postprandial insülin sekresyonu. Açlık halinde insülin 1Ü/saat düzeyinde salınmakta ve pankreas insülin atılımının %40 ını oluşturan bu salınım 9-14 dakikada bir tekrar eden dalgalanmalar halinde gerçekleşmektedir. Bazal insülin sekresyonu açlıkta karaciğer glukoz atılımını sınırlamakta ve lipolizi önlemektedir. Buna karşılık öğündeki uyaranlar ve gastrointestinal hormonlar gıda alımını takip eden dakikalarda hızla artış gösteren ve bazalin yaklaşık beş katına ulaşan bir postprandial insülin artışına yol açmaktadır. Bu sayede sağlıklı bireylerde plazma glukozu 70-140mg/dl gibi dar bir aralıkta tutabilmektedir. 2.Đnsülin Preparatları: Đnsülinin keşfinin izleyen yaklaşık yarım yüzyıllık bir dönemde sığır ve domuz insülini kullanılmıştır. Domuz insülini insan insülininden bir aminoasit, sığır insülini ise 3 aminoasit farklılık göstermektedir. Günümüzde hayvan insülinlerinin kullanımı yerini insan insülinine ve anolog insülinlere bırakmış bulunmaktadır. 27

a.đnsan insülinleri: Đnsan insülini rekombinan DNA tekniği ile üretilmektedir. Günümüzde kullanılan insan insülinleri kısa, orta ve uzun etkililer olarak sınıflanmaktadır. Kısa etkililer: Regüler: Đnsan insülini ile yapısal olarak identiktir. Regüler insan insülin preperatı berrak bir çözeltidir. Đnsülin ciltaltı kapillerlerinden ancak monomer formunda iken emilebilmektedir. Ancak monomerik regüler insülin çözelti halinde iken kolayca dimer ve hekzamer oluşturmaktadır. Bu özelliği nedeni ile enjeksiyon sonrası cilt altı kapillerlerinden emilimi gecikmekte (30-60dk), fizyolojik insülin sekresyonuna göre daha geç zirve yapmakta (2-4st) ve etki süresi uzamaktadır (6-8st). Bu nedenle regüler insülin posprandial glukoz regülasyonunu sağlamak amacıyla öğünden 30 dk önce uygulanmaktadır. Ancak, tedavi sırasında erken postprandiyal hiperglisemi ve geç postprandiyal hipoglisemi riski yüksektir. Orta etkililer : PH(neutral protamin hagedorn) ve Lente: Orta etkili insülinler bazal insülin gereksinimini karşılamak amcıyla kullanılmaktadır. 1946 da üretilmiş olan NPH protamin ve Zn suspansiyonudur. Etki başlangıcı 2,5-3 saate ulaşmakta, 5-7 saatte zirve yapmakta ve 13-16 saat süreyle devam etmektedir. Ülkemizde bulunmayan lente insülin ise Zn ve asetat suspansiyonudur ve etki süresi NPH ya göre biraz daha uzundur. NPH insülin bazal insülin gereksinimini karşılamak için regüler insülin ile birlikte günde 1-2 kez uygulanmaktadır. NPH nın fizyolojik insülin profilinin aksine zirve yapması ve 24 saatten kısa etki süresi kullanımında bazı güçlükler yaratmakta, gece hipoglisemisi riski artmaktadır. Ayrıca, NPH insülinin farmakokinetik özellikleri doza, uygulama zamanına ve kişiye göre yüksek değişkenlik göstermekte ve doz ayarlanmasını güçleştirmektedir. 28