Kistik Fibrozis. Dr. Uğur Özçelik. Hacettepe Üniversitesi T.F Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı

Kistik Fibrozis Dr. Uğur Özçelik Hacettepe Üniversitesi T.F Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı

Kistik Fibrozis Solunum, gastrointestinal ve üreme sistemi mukus bezlerini Ter bezlerini Pankreası etkileyen metabolik hastalık Otozomal resesif Beyaz ırkta 3.000-3.500 de bir görülüyor.

Kistik Fibrozis Dünyada 80.000 olgu var. Türkiye de bilinen 1.500 kadar olgu var. Kayıt sisteminin yaygın kullanımı Yenidoğan tarama programları Erişkin olgular giderek artıyor. 81 yaşında tanı alan olgu var ABD de her yıl tanı alanların %9 u erişkin ve olguların (30.000) %40 ı erişkin yaşta HÜTF deki erişkin hastalar tüm hastaların (640) yaklaşık 1/5 i

Kistik Fibrozis Geni 7. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş 1480 aminoasitlik KF Transmembran Regülatör (KFTR) proteinini kodlar Günümüzde 1.977 mutasyon bildirilmiş En sık mutasyon 508. aminoasitteki fenilalaninde delesyon (Delta F508). Türkiye de %20, kuzey Avrupa, kuzey Amerika %70)

KFTR camp ile regüle olan klor kanalı Diğer iyon kanallarının regülasyonu Diğer Cl kanallarının stimülasyonu (ORCC) Epitelyal Na kanalının inhibisyonu K iyon kanalları

KFTR İntrasellüler fonksiyon (organellerin asidifikasyonu) Ca regülasyonu Kemokin yapımı Lizozomal enzim aktivasyonu Epitelyal inflamatuar mediatörlerin ekspresyonu Pseudomonas bağlanması

KFTR mutasyonları

Kistik Fibrozis KFTR birçok organda eksprese olur (solunum yolu epiteli, pankreas, tükürük bezi, ter bezi, barsak, üreme sistemi). Klinik bulgular sıklıkla akciğerler, gastrointestinal sistemde görülür. Akciğer tutulumu morbidite ve mortalite nedeni

KF de solunum yollarında en sık yerleşen bakteriler Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Acromobacter xylooxidans Nontüberküloz mikobakteriler Anaeroplar Funguslar Viruslar

KF ve bakteriler

KFTR defekti Havayolu yüzey sıvısında anormallik Enfeksiyon Anormal inflamatuar cevap Kemoattraktanlar Proinflamatuar sitokin artışı PMN birikmesi DNA birikmesi Epitelyal IL8 artışı PMN kaynaklı mediatörler Artmış proteaz Reaktif oksijen ürünleri Hava yollarının tıkanması Siliyer fonksiyonda bozulma Fagositozda bozulma Doku hasarı Bronşektazi

Özet KFTR disfonksiyonu Enfeksiyon İnflamasyon Bronşektazi Tekrarlayan akut eksazerbasyonlar Progressif akciğer hasarı

OLGU 1 1 yaş, kız Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu Ter testi:95 meq CL Balgam kültürü: S. aureus KFGA: 2789+5G-A/ - Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu

OLGU 2 11 yaş, kız Nazal polip nedeniyle KBB den yönlendirildi Pnömoni öyküsü+ Akrabalık+ Orta dereceli çomak parmak+ Ter testi: 100 meq CL Balgam kültürü: P. aeruginosa KFGA: ΔF508+/+ Nazal polip

OLGU 3 19 yaş, E KF tanısıyla izlenen hasta MSSA kolonizasyonu-bronşektazi Bilateral tekrarlayan pnömotorakslar Bilateral plevral yapıştırma işlemi FEV1: %25-28 Pnömotoraks

OLGU 4 12 yaş, E, KF tanısıyla izlenen hasta Ab tedavisi ile düzelmeyen solunum sistemi yakınmaları, AC grafi: İnfiltrasyonlarda artış ve FEV1 de %15 lik düşme var Balgam kt: Bakteri ve Mikobakterium türleri üremedi Serum IgE: 1200 IU/ml Aspergillus sp IgE: (+) Aspergillus cilt testi: (+) Balgam mantar kt: A fumigatus Tedavi: Sistemik steroid tedavisi + itracanazole Alerjik Bronkopulmoner Asperjillozis

OLGU 5 8.27 yaşında kadın KF (N1303K/-). 2 aydır öksürük ve balgamda artış. FEV1: %47 %31. Balgam k: Pa ve Sa. Ab tedavisi ile düzelme yok. IgE: 120 IU/ml

. Balgam darb: (+). Balgam Tb PCR: (-). Balgam k: M. abscessus. BAL k: M. abscessus. Atipik mikobakteri enfeksiyonu

KF li hastada görülen üst ve alt solunum sistemi bulguları Nazal polipozis Tedaviye yanıt vermeyen pansinüzit Tekrarlayan bronşiolit Tekrarlayan pnömoni Bronşektazi (yaygın, özellikle üst loblarda) Pnömotoraks Solunum yetmezliği ve kor pulmonale ABPA

OLGU 6 2 aylık, kız İshal+kilo alamama Akrabalık var Ter testi: 82-96 Hipoalbuminemi Anemi Balgam kültürü: H. influenza KFGA: ΔF508+/+ GİS tutulumu

Ödem 2

OLGU 7 11 aylık, kız 6 aylıktan itibaren vücutta yaygın ekimozlar APTT ve PT uzunluğu nedeniyle TDP desteği almış VA ve Boy 3 p altı Ter testi: 71 KFGA: ΔF508+/+ K vitamini eksikliği

OLGU 8. 10.5 yaş, E. KF (F508/-). Mekonyum ileusu öyküsü. Pankreatik yetmezlik. Karın ağrısı, kusma, gaita çıkaramama Distal intestinal obstrüksiyon sendromu (DİOS) DİOS- Risk faktörleri; - Pankreatik yetmezlik - Yetersiz pankreas enzim kullanımı - İntestinal epitelden yetersiz su, Cl sekresyonu - Anormal intestinal motilite

KF li hastada görülen GİS bulguları Malabsorbsiyon (çok miktarda kokulu ve yağlı gaita, karında distansiyon ve gaz) Büyüme geriliği Mekonyum ileus ve distal intestinal obstruksiyon sendromu Rektal prolapsus Kolelithiasis Hepatik siroz Pankreatit A,D,E,K vitamin eksiklikleri Hipoproteinemi, anazarka ödem

OLGU 9 1 4 aylık, E Yaygın eritematöz, ülsere lezyonlar, desquame plaklar Acrodermatitis enterepathica? Büyüme gelişme geriliği, hipoalbüminemi, ödem Vit A ve E KFGA: (2183AA-G/-) Esansiyel yağ asidi eksikliği

OLGU 10 32 yaş, erkek İnfertilite nedeniyle başvuru Astım öyküsü+ Testis biyopsisi: Bilateral vaz deferens agenezisi Ter testi: 53 KFGA: ΔF508+/L997F İnfertilite-CVDA

OLGU 11 4.5 yaş, erkek 1 yaşından itibaren toplam 7 kez hipokloremik, hiponatremik metabolik alkaloz tablosuna girmiş Dış merkezde Bartter sendromu? Indometacin tedavisi Ter testi: 53 mmol/l KFGA: 2789+5G-A/ 2789+5G-A Tedavi: Oral tuz, izlemde hiç atak olmadı Psödo Bartter sendromu

KF de diğer sistemlere ait bulgular Tuz kaybı, sıcak çarpması, hipokloremik metabolik alkaloz Diabetes mellitus Osteoporoz İnfertilite (Vas Deferens agenezisi): %98 Cilt bulguları (Akrodermatitise benzer bulgular)

TANI

KF de tanı Öykü, semptomlar ve FM bulguları Aile öyküsü (akrabalık, benzer bulguları olan kardeş) Terde klor yüksekliği (60 meq/l den yüksek) Balgam kültürü (psödomonas, stafilokok..) Radyoloji (üst loblarda en sık bronşektazi) Ekzokrin pankreas yetmezliği testleri Abdominal ultrasonografi Nazal epiteliyal potansiyel farkı ölçümleri Mutasyon analizi

KF de tanı kriterleri KF hastalığına özgü bir veya daha fazla fenotipik özellik VEYA KF li kardeş öyküsü VEYA Pozitif yenidoğan tarama testi sonucu VE Terde yüksek klor konsantrasyonu VEYA İki KF mutasyonunun saptanması VEYA Anormal nazal epitelyal iyon transportunun gösterilmesi

Ter testi Ter ön koldaki ter bezlerinin pilocarpine iontopheresis yöntemi ile uyarılması sonucu toplanır. Klor düzeyleri 60 meq/l üzerinde ise pozitif 30-60 meq/l ise sınırda değerler

Nazal potansiyel farkı ölçümleri Nazal epitel hücrelerinde artmış potansiyel farkı. Atipik olguların tanısında önemli Topikal amilorid sonucu farkın kaybı. Beta adrenarjik uygulaması sonrası voltaj yanıtındaki değişiklikler J Pediatr 2001;139:353 Thorax 2006;61:627

Pankreas fonksiyon testleri 3 günlük toplanan gaitada yağ ölçümleri Duodenal entübasyon ve pankreozimin-sekretin uyarısı ile pankreas enzimlerinin ölçümü Fekal kemotripsin veya pankreas spesifik elastaz ölçümleri (KF de düşük).

Yenidoğan taramaları Yenidoğan bebeklerden alınan topuk kanlarında immünreaktif tripsinojen (IRT) bakılması. IRT/IRT IRT/PAP IRT/DNA Tarama testleri ile tanı alan bebeklerin kilo, boy ölçüleri daha iyi. Akciğer ve solunum fonksiyon testlerinin de daha iyi olduğu konusunda çalışmalar var. 2015 de ülkemizde de KF yenidoğan tarama programı başlayacak.

Prenatal tanı Amnion sıvısında genetik analiz *Amnion sıvısı hücreleri *Koriyonik villus örnekleri Daha önce KF li çocuğu olan ailelerde prenatal tanı imkanı sağlar.

OLGU 12 6.5 yaşında kız hasta BT: Her 2 akciğerde bronşektazi ve mukus tıkaçları Balgam kültürü: B cepacia Abd US: Safra kesesinde taşlar Ter testi: 18/ 38 mmol/l DNA mutasyonu: 3849+10kbC-T/ 3849+10kbC-T Atipik kistik fibrozis

Atipik kistik fibrozis Hastalığın tüm klasik özelliklerini göstermeyen çocuk ve erişkin hastalar (Non-klasik KF). Tüm KF li hastaların %2 sini oluşturuyorlar. J Pediatr 2005:172:1246

Atipik kistik fibrozis Erkek infertilititesi Tekrarlayan pankreatit Sinopulmoner enfeksiyon Primer sklerozan kolanjit Alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) bulguları Curr Opin Pulm Med 2003:9:498 J Pediatr 2007;151:255

TEDAVİ

Kistik Fibrozisde akciğerlere yönelik tedavi 1. Semptomatik tedavi;. Antibiyotikler. Göğüs fizyoterapisi. Mukolitik-mukoaktif tdv. Antiinflamatuar tdv. Noninvaziv mekanik ventilasyon. Transplantasyon 2. KFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi. Gen Tdv. Kök hücre Tdv

KF de antibiyotik tedavilerinin kullanıldığı durumlar Profilaktik antibiyotik tedavileri (S.aureus) Erken eradikasyon tedavisi Kronik kolonizasyon tedavisi

Erken eradikasyon tedavisi PA ilk saptandığında etkin bir tedavi ile yok edilmesidir. Bu kronik kolonizasyonun engellenmesi için önemli bir yaklaşımdır. PA ilk saptandığında yapılan etkin ab tedavisi ile kronik PA gelişimi %78 oranda 3.5 yıl geciktiriyor. PA nın ilk saptanması ile etkin tedavi sonrası %80, 7 yıl sonra kr. kolonizasyon yok. JCF 2006;5:9-15

PA erken tedavisinde kullanılan rejimler İnhale tobramisin (1-3 ay) İnhale kolistin (1-3 ay) Oral siprofloksasin (30-40 mg/kg, 2 dozda) İnhale kolistin (1-3 milyon ünite, 2-3dozda) (3 hf-3ay) 2 hafta süre ile İV Seftazidim+tobramisin Bundan sonra 3 hf-3ay süre ile inhale Kolistin/Tobramisin Am J Respir Crit Care Med 2003:167:841 Eur Respir J 2005:26-1-4 The Cochrane Library 2009; Issue 4

PA da kronik kolonizasyon Kronik kolonizasyon: PA nın birbirini izleyen aylarda en az 6 ay boyunca olması veya 2 anti-psödomonas presipitan antikorunun var olması. İntermitant kolonizasyon: PA nın 6 aydan daha az süre solunum yollarında saptanması ve antikorların normal düzeyde olması. (JCF 2005;4:49-54).

PA kronik kolonizasyonda tedavi 3 ayda bir iv 2 li antibiyotik tedavisi İnhale Kolistin İnhale Tobramisin

İnhale antibiyotik tedavileri Tobramisin inhale solüsyonu (Tobi ) Kolistimethate sodyum (Kolistin ) Yeni inhale antibiyotikler Aztreonam lizin Kuru toz inhaler tobramisin Kuru toz inhaler kolistin Pediatr Pulmonol 2007;42:307 Am J Respir Crit Care Med 2008;178:921 Pediatr Pulmonol 2008;43:331

Çalışmaları sürdürülen yeni inhale antibiyotikler Nebulize lipozomal amikasin İnhale lipozomal siprofloksasin Kuru toz siprofiloksasin Levofloksasin inhalasyon solüsyonu Fosfomisin ve tobramisin kombine inhale solüsyonu Exp Opin Pharmaco Ther 2009;10:1191 Am J Respir Crit Care Med 2012;185:171; Clin Ther 2013:35:1571

Makrolitler ile tedavi İmmünmodülatör etki: Belirgin immün süpresyon yapmadan aşırı immünite ve inflamasyonun engellenmesi Bakteriyel virülans, biofilm yapımının ve mukus aşırı sekresyonunun azaltılması

Dornaz-alfa (rhdnase) Ekstraselüler DNA yı parçalar ve balgam viskoelastisitesini azaltır. KF li hastalarda kısa ve uzun süre Dornaz alfa kullanımı ile akciğer fonksiyonlarında bozulmanın azaldığı, akciğer enfeksiyon atak sayılarının azaldığına dair çok sayıda çalışma var. 5 yaş altında da kullanım bilgileri artmaktadır. Cochrane Databas Syst Rev 2003 J Pediatr 2001;:139 J Cyst Fibros 2003;2:183

Hipertonik salin (%6-7 konsantrasyonda) İnhalasyon yolu ile bronşiyal lümende tuz konsantrasyonunu artırır, sıvı geçişini artırarak balgam hidrasyonunu artırır. Kısa dönem çalışmaları %7 lik hipertonik salinin mukosiliyer aktiviteyi artırdığı, SFT de iyileşme sağladığı gösterilmiştir. N Engl J Med 2006:354:229;241 Cochrane Database Syst Rev 2005

Anti-inflamatuar tedaviler Steroidler İbuprofen Alfa 1-antitripsin inhalasyonu Lökotrien reseptör antogonistleri Myriocin (sfingolipit-ceramid sentezini inh. ediyor) Biochim Biophys Acta 2013

Akciğer-kalp transplantasyonu Son dönem akciğer hastalığı olanlarda (FEV1 %30) önerilen bir tedavidir. Transplantasyon sonrası 1 yıllık yaşam %70; 5 yıllık yaşam %30-50.. N Engl J Med 2007:357:2143 Pediatr Transplant 2008:12:125 Curr Opin Pulm Med 2011;17:467

OLGU 13 16 yaşında, kız 4 aylıktan itibaren KF tanısı ile izlemde 13 Mart 2007 (10 yaş); - MSSA kolonizasyonu - Sık hastaneye yatış ihtiyacı - BMI: 15 - Pulmoner hipertansiyon - Hipoksi (so2: %85) - FEV1: %24 AKCİĞER TRANSPLANTASYON ENDİKASYONU Kasım 2009 ABD de AKCİĞER TRANSPLANTASYONU

Transplantasyon sonrası FEV1: %110 FVC: %113 FEV1/FVC: 97 FEF25-75: %112 CFRD

KF de GİS e yönelik tedavi Diyet: Kalori %150-200, Protein %150, Yağ kalori gereksinimin %45 ini karşılayacak şekilde Vitaminler: (A,D,E,K) Tuz Pankreas enzimleri Enteral beslenme:(gastrostomi, jejunostomi) Ursodeoksikolik asit Karaciğer transplantasyonu

YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Mukosiliyer klerensi düzeltmeye yönelik tedaviler Mannitol: Kuru toz inhaler *Solunum yollarına su çekerek mukusun akışkanlığını artırır. *Kuru toz inhaler (Bronchitol ) Antioksidan tedaviler Glutatyon *KF li hastaların solunum yollarında düşük bulunmuş *İnhalasyon yolu ile verilerek antioksidan etkisinden faydalanılması amaçlanmış

İyon kanalları üzerine etkili ilaçlar KF li hastalarda; camp ye bağlı klor kanalı bozuk: azalmış klor sekresyonu; artmış sodyum absorpsiyonu var. Alternatif non-kf klor kanallarının aktivasyonu sağlanmalı (Denefusol, Moli 1901). Sodyum absorpsiyonu azaltılmalı. (Amilorid, PS552) Pulm Pharmocol Ther 2008;21:6; Chest 2004;125:143; Chest 2007:131:1461 00; Pediatr Pulmonol 2008;31 (Suppl):191A

Mutasyon spesifik protein tamiri Correctors : KFTR fonksiyonunu düzeltenler Potentiators : Kanal geçişini düzeltenler VX770 (Ivacaftor) G551D mutasyonu olanlarda etkin. Oral kullanılıyor. NPD ölçümleri ile etkinliği gösterilmiş. Şu anda FDA onaylı olarak piyasada bulunuyor. (Kalydeco )

Gen tedavisi İnsanlarda 1993 den beri çalışılıyor. Adeno viruslar Lipozomlar Genin kalıcılığı sağlanamıyor. Lentivirus İntrauterin gen tedavisi Tekrarlayan lipit bazlı vektör kompleksi-kftr içeren plasmid Biochem J 2005;387:1-15 JCF 2011; suppl2: S114 Thorax, 2013

KF te kök hücre tedavisi KF li Erişkin Hastalardan; - Kemik iliği stromal (mezenşimal) stem cell hücreleri toplandı - İn-vitro ortamda havayolu epiteline farklılaştırıldı - İn-vitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldı - Cl sekrete edebilen hücreler haline getirildi *Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ile yine kendisine verilmesi. * İnsan amniotik mezengial kök hücrelerin solunum yolu epiteline dönmesi. J Biomed Biotechnol 2012;575471

KF li hastaların yaşam süreleri age 35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1950 1969 1998 2000 year