T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ EPİLEPSİNİN OLUŞUM NEDENLERİ VE TEDAVİSİ. Hazırlayan Eda TÜRKBEN. Danışman Prof. Dr.

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ EPİLEPSİNİN OLUŞUM NEDENLERİ VE TEDAVİSİ Hazırlayan Eda TÜRKBEN Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi MAYIS 2012 KAYSERİ

2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ EPİLEPSİNİN OLUŞUM NEDENLERİ VE TEDAVİSİ Hazırlayan Eda TÜRKBEN 1300110091 Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi MAYIS 2012 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Ayni zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Eda TÜRKBEN

ii Epilepsinin Oluşum Nedenleri ve Tedavisi adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlamış Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Eda TÜRKBEN Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY: Bu tezin kabulü Erciyes Fakültesi Dekanlığı nın... tarihi ve. Sayılı kararı ile onaylanmıştır. / /... Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜRLER Tez çalışmalarım sırasında bana danışmanlık yapan, çalışma şartlarımı oluşturan ve çalışmalarımın her aşamasında bana yol gösterici ve destekleyici olan, her alanda emeğini hiçbir şekilde esirgemeyen Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Sayın Hocam Prof. Dr. İlhan DERMİHAN a sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Üniversite eğitimim boyunca bana her türlü destekte bulunan değerli hocam Prof. Dr. Mustafa ÇETİN e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Benim bu günlere gelmemi sağlayan, her zaman, her türlü desteklerini esirgemeyen aileme ve arkadaşlarıma teşekkür ederim. Eda TÜRKBEN Kayseri, Mayıs 2012

iv EPİLEPSİNİN OLUŞUM NEDENLERİ VE TEDAVİSİ Eda TÜRKBEN Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ÖZET Epilepsi, dünya nüfusunun %1 ini etkileyen, oldukça yaygın, nörolojik bir sağlık problemidir. Epilepsi beyin içinde bulunan sinir hücrelerinin deşarjına bağlı olarak ortaya çıkan nörolojik semptomlardır. Epilepsi hastalığından söz edebilmek için epilepsi nöbetlerinin farklı zaman diliminde tekrarlanması gerekmektedir. Kendiliğinden oluşan, tetiklenmeyen ve tekrarlayan nöbetler epilepsinin ana semptomudur. Epilepside doğru tanı ve tedavi başarının asıl kuralıdır. Antiepileptik ilaç uygulaması, epilepsinin genel tedavi yöntemidir. Tedavide başarıyı, ilaçların nöbeti kontrol edebilme özellikleri ve etkilerinin kalıcılıkları belirler. Uygun antiepileptik ilaç seçimi, epilepsinin ve nöbetin tipine, bireysel ilaç karakteristiklerine, farmakokinetiğine, yan etkilerine, doz aralığına bağlıdır. Başlanan ilk ilaç her zaman istenilen sonuç alınamayabilir. Tedavide karşılaşılan güçlükler nedeni ile epilepsi için yeni ilaç arayışları devam etmektedir. Anahtar sözcükler: Epilepsi, epileptik nöbet, Antiepileptik ilaçlar, epilepsi tedavisi

v FORMATION CAUSES AND TREATMENT OF EPILEPSY Eda TÜRKBEN Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2012 Advisor: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ABSTRACT Epilepsy is a common neurogical disorder that effects one percent of the world population. Epilepsy is a chain neurological symptom which occurs with the discharge of neurons in the brain. To mention about epilepsi disease, it is neccessary that epilepsi seizures are repeated in different times. Attacks which are emerging by itself, not being alerted and repeated are main symptoms of epilepsy. Right diagnosis and treatment are the basic rule of succes in epilepsy. Applying antiepileptic drugs is the general method of treatment of epilepsy. Succes of teraphy is determined by factors such as the ability of drug the control convulssias and persistence of effectivity. The choice of proper drug is effected by epilepsy and seizure type; particular characteristic effects, pharmacokinetics, adverse effects and dose range of drugs. The results may not always be satisfactory with the first drug. Because of diffuculties in treatment, investigations for new drugs are popular nowadays. Key words: Epilepsy, Epiletic seizure, Antiepileptic drug, Treatment of epilepsy

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL ONAY...ii TEŞEKKÜRLER...iii ÖZET...iv ABSTRACT...v İÇİNDEKİLER...vi KISALTMALAR...ix TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ...xi 1.GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. TANIM...2 2.2. TARİHÇE...3 2.3. EPİDEMİYOLOJİ...3 2.4. ETYOLOJİSİ...4 2.5. FİZYOPATOLOJİ...8 2.5.1. Sinaptik Potansiyel...8 2.5.2. Epileptojenik Odak ve Epileptik Deşarj...8 2.5.3. Epileptik Deşarjın Yayılması...9 2.5.4. Şuur Kaybı...9 2.6. SINIFLANDIRMA...9 2.6.1. Parsiyel Nöbetler...11 2.6.1.1. Basit Parsiyel Nöbetler...12 2.6.1.2. Kompleks Parsiyel Nöbetler...13 2.6.1.3. Sekonder Jeneralize Nöbetler...13 2.6.2. Jeneralize Nöbetler...14 2.6.2.1. Absans Nöbetler...14

vii 2.6.2.2. Myoklonik Nöbetler...14 2.6.2.3. Klonik Nöbetler...15 2.6.2.4. Tonik Nöbetler...15 2.6.2.5. Tonik Klonik Nöbetler...15 2.6.2.6. Atonik Nöbetler...15 2.6.3. Sınıflandırılamayan Nöbetler...16 3. EPİLEPSİDE TANI...18 3.1. ANEMNEZ VE MUAYENE...18 3.2. LABORATUAR İNCELEMELERİ...19 3.2.1. Elektroensefalografi (EEG)...19 3.2.2. Nöroradyoloji...20 3.2.3. Fonksiyonel Görüntüleme...20 3.3. AYIRICI TANI...21 4. EPİLEPSİDE TEDAVİ...22 4.1. İLAÇ SECİMİ...23 4.2.ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR...25 4.2.1. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçlar...25 4.2.1.1. Fenitoin ve Benzerleri...25 4.2.1.2. Fenobarbital ve Türevleri...25 4.2.1.3. Karbamazepin...26 4.2.1.4. Süksinimidler...26 4.2.1.5. Sodyum Valproat...27 4.2.1.6. Oksazolidinedionlar...27 4.2.1.7. Benzodiazepinler:...27 4.2.2. Yeni Antiepileptik İlaçlar...28 4.3.ANTİEPİLEPTİK İLAÇLARIN YAN ETKİLERİ...31 4.4. TEDAVİNİN SONLANDIRILMASI...37

viii 4.5. DİRENÇLİ EPİLEPSİLER VE CERRAHİ YOLLA TEDAVİ EDİLEBİLİR EPİLEPSİLER...37 4.6.DİĞER TEDAVİ ALTERNATİFLERİ...39 5. STATUS EPİLEPTİKUS VE TEDAVİSİ...40 6. SONUÇ...45 7. KAYNAKÇA...46 ÖZ GEÇMİŞ...50

ix KISALTMALAR AEİ ARAS ATP AVM BT CHJ EEG GABA HMPAO İLAE JKSE LE MAO MR MRG MS MSS NF NMDA OK PET PTZ SAK SE SPECT : Antiepileptik ilaç : Assenden Retiküler Aktive Edici Sistem : Adenozin trifosfat : Arteriovenöz malformasyon : Beyin Tomogrofisi : Creutzfeldt-Jacop hastalığı : Elektroensefalografi : Gama-Aminobutirikasit : Tc-hexamethylpropylenamine oxime : İnternational League Against Epilepsy : Jeneralize konvülzif status epileptikus : Lupus eritematozis : mono amino aksidaz : Magnetik Rezonans : Magnetik Rezonans Görüntüleme : Multipler skleroz : Merkezi Sinir Sistemi : Nörofibromatozis : N-methyl-D-aspartate : Oral Kontraseptifler : Positron Emission Tomography : Pentilentetrazol : Subaraknoid kanama : status epileptikus : Single Photon Emission Computed Tomography

x SSS SVH TS WHO VSS : Santral Sinir Sistemi : Serebro Vasküler Hastalıklardır : Tuberoz skleroz : World Health Organization : Vagal Sinir Stimülasyonu

xi TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ Tablo 1 a. Epilepsinin dönemlere göre etiyolojisi... 7 Tablo 1b. Epilepsinin dönemlere göre etiyolojisi... 7 Tablo 2a. Lokalizasyona bağlı ( fokal, lokal, parsiyel) ve özel epilepsi sendromlarının sınaflandırılması... 16 Tablo 2b. Jeneralize epilepsiler ve sendromların sınıflandırılması... 17 Tablo 2c. Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen epilepsilerin sınıflandırılması... 17 Tablo 4.1. Nöbet tipine göre AEİ seçimi... 24 Tablo 4.2. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Farmakokinetikleri... 30 Tablo 4.3. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Endikasyonları ve Dozları... 31 Tablo 4.4a. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Bazı Ciddi ve Diğer Yan Etkileri... 33 Tablo 4.4b. Yeni Antiepileptik İlaçların Bazı Ciddi ve Diğer Yan Etkileri... 34 Tablo 4.5a. Yerleşmiş Antiepileptik ilaçların diğer ilaçlar üzerine etkisi... 35 Tablo 4.5b. Yeni Antiepileptik ilaçların diğer ilaçlar üzerine etkisi... 36 Şekil 1. Epilepsilerin etiyolojik sebeplerinin dağılımı... 5

1 1.GİRİŞ VE AMAÇ Epilepsi spesifik bir hastalık değil bir semptomdur. Epilepsi Merkezi Sinir sisteminde belirli bir işlevi olan nöron topluluğunun ani, anormal ve hipersenkron deşarjı olarak tanımlanır ve nöronların somatik, psişik, motor, duyusal veya otonom fenomenle birlikte, beyin fonksiyonlarındaki geçici ve yineleyici bozuklukları kapsar. Epilepsi hastalığından söz edebilmek için spontan epilepsi nöbetlerinin farklı zaman diliminde tekrarlanması gerekmektedir. Epilepsi hastalığı tüm dünyada yaygın bir şekilde görülen, hiçbir etnik fark, cinsiyet ayırımı ve yaş sınırı tanımayan epilepsi dünya nufusunun %1-2 ini etkilemektedir. Epilepsi tedavisinde ilk basamak, tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. Epilepside en çok kullanılan tanı araçları EEG (Elektroensefalografi), BT (Beyin Tomogrofisi) veya MR (Magnetik rezonans) dır. Epilepsi tedavisinde ikinçi basamak ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. Tedaviye gerek görüldüğünde nöbet şekli, sendrom özellikleri, kısmen de etiyolojisine göre hangi ilacın verilmesi gerektiği belirlenir. Tanı doğru da olsa verilen ilacın uygun olmaması, takiplerde olgunun yanlış olarak dirençli epilepsisi olduğunu düşündürebilir. Eğer olay şüpheli kalırsa yanlış bir etiket yapıştırmaktansa sadece gerekli araştırmaları yapıp izlemek daha doğru bir yaklaşımdır. Yanlış konan epilepsi tanısı hastayı ciddi biçimde çok boyutlu (ömür boyu epilepsi hastası sayılmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre antiepileptik ilaçların maddi yükü ve yan etki olasılıkları vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakmak demektir. Bu araştırmada epilepsinin nedenleri, semptomları ve tedavi yaklaşımlarının incelenmesi amaçlanmıştır.

2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. TANIM Epilepsi Merkezi Sinir sisteminde belirli bir işlevi olan nöron topluluğunun ani, anormal ve hipersenkron deşarjı olarak tanımlanır ve nöronların somatik, psişik, motor, duyusal veya otonom fenomenle birlikte, beyin fonksiyonlarındaki geçici ve yineleyici bozuklukları kapsar (1, 2). Epilepsi spesifik bir hastalık değil bir semptomdur (2, 3, 4). Epilepsi nöbetleri gri maddede ki değişimlerden köken alır ve bir grup nöronun ani, geçici, anormal deşarjı sonucu ortaya çıkan duygusal, motor, otonom ve psişik semptomlardır (5, 6, 7). Klinikte belli bir süre de sınırlı olarak bilinç, algılama, davranış, duygu veya hareket fonksiyonlarına ilişkin stereotipik bozukluklar gözlenebilir, nöbetler zaman içinde belli bir paternde, genellikle spontan veya bazı tetikleyici faktörler altında tekrarlayabilir (2, 3, 6). Bir epilepsi nöbeti tek duygusal, motor ve psişik semptomdan oluşabildiği gibi çoğu zaman bu semptomların farklı oranlarda bir arada bulunduğu klinik tablodur (7). Epilepsi hastalığından söz edebilmek için spontan epilepsi nöbetlerinin farklı zaman diliminde tekrarlanması gerekmektedir (7). İnsanın beynini etkileyen travma, kan şekerinin düşmesi gibi çeşitli etkiler epilepsi nöbetine neden olabilir (7). Genel bir kural olarak, epileptik nöbetin başlangıcında hastanın semptomları, nöbetin kaynaklandığı kortikal alan ile ilişkilidir ama istisnaları da vardır. Örneği, eğer epileptik nöbet oksipital lobun primer görme alanından kaynaklanıyor ise hastada görsel halüsinasyonlar ortaya çıkar; konuşma merkezinin tutulumunda nadirde olsa konuşmada tutukluk oluşabilir (3). Nöbetler arasında hasta genellikle normal yaşantısına devam edebilir (6, 7). Epilepsi kelimesi Yunancadan köken almaktadır kavramak, yakalamak, ele geçirmek anlamına gelmektedir. Epi üstünden, lipsis tutmak tutup sarsmak kelimelerinden türemiştir. Nöbet kelimesinin karşılığı olarak seizure kelimesi kullanılmakta ve tutmak ele geçirmek anlamına gelmektedir (1, 8). Bu yorumların ışığında epilepsiyi,

3 değişik etiyolojisi olan, serebral nöronların anormal deşarjına bağlı tekrarlayıcı nöbetlerle karakterize ve tedavi gerektiren kronik beyin hastalığıdır (7, 9). 2.2. TARİHÇE Epilepsi eski Yunan da kutsal hastalık olarak nitelendirilirdi; ilk olarak MÖ 460 yılında Hipokrat epilepsiyi bir beyin hastalığı olarak tanımlamıştır (1, 8). Epilepsi ile ilgili hastalığın beyin yerleşimli olduğunu belirlemiş ve mal caduque olarak adlandırmıştır; vücutta bulunan pituita adı verilen salgının hastalığın neden olduğunu belirtmiştir (1, 8, 10). MS 130-210 da taşıyan Romalı hekim Gallen sebeplerine göre epilepsiyi: İdiyopatik epilepsi, sympathetic epilepsi, jakson epilepsi olarak 3 grupta incelemiştir (8). Jhon Huglins Jackson, 19. Yüzyılın sonlarında epilepsiyi modern tanımını Epilepsi bir semptomdur. Sinir dokusunun anormal, aşırı ve zaman zaman görülen deşarjı demektir. şeklinde tanımlamıştır (2, 8). Epilepsi tedavisi günümüze kadar çeşitli aşamalardan geçmiştir. Bazı piskozlarda ateş yükselterek tedavi etmek en eski yöntemlerden biridir. Gallen melonkoliklere sıtma aşılayarak tedaviyi amaçladı (8). Pitoterapiyi Von Jaurgg ortaya koymuştu (8). Elektroşok tedavisini ilk olarak, 1937 yılında Konvilsiyon meydana getirebilmek için elektrik akımının kullanabileceğini ileri süren Bini oldu (5). Epilepsi tedavisinde bromür devrinin başlaması 1857 ye uzanır; 1912 de bromür ile Luminalin birlikte kullanılması; 1937 den sonra ise difenilhidantion epilepsi tedavisinde yeni boyutlar kazanmıştır (9). 2.3. EPİDEMİYOLOJİ Epilepsi hastalığı tüm dünyada yaygın bir şekilde görülür, hiçbir etnik fark, cinsiyet ayırımı ve yaş sınırı tanımaz (10, 11). Gelişmekte olan ülkelerde epilepsi insidans değerleri 20-70/100.000 arasında değişmektedir. Gelişmiş ülkeler için ortalama epilepsi prevalansının 6/1000 olduğu ve WHO (World Health Organization) protokolu ile gerçekleştirilen prevalans çalışmalarında gelişmekte olan ülkelerde bu oranın ortalama 18.5/1000 olduğu hesap edilmektedir (7, 12, 13). Epilepsi prevelansı dünya üzerinde ABD, Avrupa, Nijerya, Hindistan ve Çin gibi birçok toplumda çalışılmış ve bin kişide 5

4 ila 8 olarak bildirilmiştir (13, 14). Çalışmalarda standart değerler kullanılmamasına rağmen dünya üzerinde epilepsi prevelansının tüm toplumlarda benzer olduğu kabul edilir (14). Epilepsi insidansı Minesota ve Danimarka da yapılan çalışmalarda her yıl için yüz bin de 30 ila 50 olarak bulunmuştur (14, 15). Bu oran ilk 1 yaş için yüz bin de 100 olup, çocukluk ve adölesan çağa doğru düşerek, 25 yaş civarında yüz bin de 25 ile sabit bir rakama ulaşmış, daha ileri yaşlarda tekrarda artış göstermiştir (14). Epilepsi insidansının en yüksek olduğu iki dönem, yaşamın ilk yılı ve 60 yaş sonrasıdır. Epilepsi doğumdan 20 yaşına kadar epilepsinin ortaya çıkma riski %1 civarında, bu oran 75 yaşında %3 e kadar çıkmaktadır (1, 3, 16). Epilepsinin insidansı toplumdan topluma değişmekle birlikte genellikle yılda 20-50/100.000 olarak bildirilmektedir (1, 2). Yaşam boyu birikmiş insidans ise yaklaşık %3 olarak saptanır ki bu farklılık epilepsinin bazı hastalarda geçici bir doğası olmasından kaynaklanmaktadır. Aktif epilepsi prevalansı ise 4-10/1000 olarak verilmektedir (1, 3, 11). Epilepsi çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci, en sık rastlanan nörolojik hastalık olarak belirmektedir (11, 17). Epileptiklerde mortalite oranı, genel popülasyona oranla 2-4 misli yüksektir. Epilepsi ile ilişkili mortalitenin sık nedenleri: doğrudan nöbetlerle veya status epileptikusla, nöbet sırasında kaza, sudep (ani açıklanamayan ölüm), suisid olarak sıralanabilir (2, 7, 17). 2.4. ETYOLOJİSİ Epilepsi etiyolojik bakımdan idyopatik, kriptojenik ve semptomatik olarak sınıflandırılır (3). SSS (Santral sinir sistemi) patolojisi olmaksızın ortaya çıkan, olası herediter yatkınlık gösteren epilepsiler idyopatik (primer) epilepsiler olarak isimlendirilir. Kriptojenik epilepsilerin semptomatik olanlardan en önemli farkı gösterilebilen bir lezyonunun olmamasıdır (1, 3, 18). Epilepsi nöbetleri serebral korteksi etkileyen herhangi bir lezyondan, genetik tabanlı metabolik ve moleküler nedenlere kadar değişebilen geniş bir spektrum kaynaklıdır (1, 3). İdyopatik sendromlar, sıklıkla çocukluk yaşında başlamasına karşın; yaşlılık döneminde nöbetlerin en sık nedeni SVH (serebro vasküler hastalıklardır), bunu Alzheimer ve neoplazmlar izler (3, 7, 19). Tüm yaş gruplarında epilepsinin %66 ı idyopatik olup bunu %11 ile vasküler nedenler, %8 ile konjenital nedenler, %6 travmatik nedenler, %4

5 neoplazmlar, %3 dejeneratif SSS hastalıkları, %2 SSS enfeksiyonları takip eder. Genetik faktörle ise %1 lik kısmı oluşturmaktadır (3, 10). Epilepsinin etiyolojik sebeplerinin dağılımı Şekil 1 de gösterilmiştir: Şekil 1. Epilepsilerin etiyolojik sebeplerinin dağılımı (1, 3, 7). İdyopatik, kriptojenik epilepsi: beyin dokusunda herhangi bir anatomik lezyon bulunmayan ve hipokalsemi gibi metabolik bir nedeni olmayan epilepsilerdir. Hastanın nörolojik ve psişik muayene bulguları normaldir, EEG(Elektroensefalografi) lerinde çok defa saniyede 3 frekanslı, bilateral, senkron ve simetrik dalga diken paroksizmleri ile karşılaşılır (19). Semptomatik epilepsi: beyin dokusunda çok defa fotal, bazen de yaygın patolojik değişiklikler bulunur. Bu değişikliklere yol açabilecek başlıca nedenler, ortaya çıktıkları dönemlere göre 3 gruba ayrılabilir (12, 19, 20) : a- Prenatal dönemde, yani gebelik esnasında hem anneyi hem de çocuğu ilgilendiren anemi, zehirlenme, travma, radyoaktif ışınlama ve hipoksi yol açabilir. b- Perinatal yani doğumdan hemen önce ve sonraki dönemlerle doğum esnasında görülen çeşitli anoksiler ve doğum travması.

6 c- Doğumdan sonra, bütün hayat boyunca etkisini sürdüren malformasyon ve kongenital displaziler ile her yaşta görülebilen ansefalit, menenjit, zehirlenme, anoksi, kafa travması, beyin tümörü, beyin apsesi, beyinde vasküler, dejeneratif hastalıkları gibi durumlar. Epilepsi nedenleri (3, 9) : Epilesinin nedenleri İdyopatik, Genetik\ Herediter hastalıklar, Metabolik-toksik nedenler, Eklampsi, Kafa Travmaları, İntrakraniyal Tümrörler, Dejeneratif gibi alt gruplara ayrılabilir. Epilepsinin nedenleri aşağıda verilmiştir. İdyopatik, Genetik\ Herediter hastalıklar (Fenilketonüri, Glikojen depo hastalıklar, Lipid depo hastalıklar, Kromozom anomalikler (Down sendromu)), İntrauterin Enfeksiyonlar, İntrauterin Travma, Perinatal Asfeksi, Perinatal Travma (sıklıkla intrakniyal kanama ile birlikte), SSS Enfeksiyonu(Menenjit, Ensefalit, Beyin apsesi, Supdural ampiyem, Nörosfiliz, İntrakraniyal parazitik hastalık, Granülom), Serebral Malformasyon, Nörokutanöz Hastalıklar (TS(Tuberoz skleroz), NF(Nörofibromatozis)), Metabolik-toksik nedenler (Hiper-hipo kalsemi, Hiperhipolisemi, Hiper-hipoatremi, Hipomagnezemi, Hiper-hipotroidi, Kurşun zehirlenmesi, Mangenez zehirlenmesi, Organik fosfor zehirlenmesi, Alkolizm, Kokain, İntermitant porfiri, Üremik ensefalit, Yanık ensefalopatisi, B6 eksikliği ve bağımlılığı, Kernikterus, Barbiturat ve diğer sedatiflerin kesilmesi, Antiepileptiklerin doz aşımı ve ani kesilmesi, Fenotiazin ve diğer nöroleptiklerin uzun süreli kullanımları, Aminofilin, Penisilin, İsoniazid, Antihistaminikler, Amfetamin benzeri ilaçlar, Trisiklik antidepresanların kullanılması, Elektrokonvülzif tedavinin uzun süreli kullanılması, Konjenital metabolik hastalıklar, Mitakondrial hastalıklar), Febril Konvülzyonlar, SVH lar (İskemik ve hemorajik SVH, SAK(Subaraknoid kanama), AVM(Arteriovenöz malformasyon), Kortikal venöz tromboz, Kortikal tromboflebit, LE(Lupus eritematozis), Malign hipertansiyon ve hipertansif ensefalopati), Eklampsi, Kafa Travmaları, İntrakraniyal Tümrörler, Dejeneratif (MS(Multipl skleroz), Alzheimer hastalığı, Wilson hastalığı, Huntington hastalığı, CHJ(Creutzfeldt-Jacop hastalığı), Spinoserebellar dejenerasyon ) Etiyolojisi büyük oranda yaşla ilişkilidir. Değişik yaş dönemlerinde epilepsi nöbetlerinin nedenleri de değişiklik gösterebilmektedir (7, 9). Epilepsinin dönemlere göre etiyolojisi tablo 1 a ve 1 b de verilmiştir.

7 Tablo 1 a. Epilepsinin dönemlere göre etiyolojisi (7) Dönemler Yeni doğan Nedenleri İnfeksiyonlar Metabolik nedenler Anoksi Antraserebral kanama Major beyin malformasyonu Süt çocukluğu-çocukluk dönemi Çocukluk-Adölesan dönemi Febril konvulzyonlar Hereditel metabolik ve gelişimsel hastalıklar İdyopatik\genetik hastalıklar İnfeksiyonlar Displaziler Dejenaratif hastalıklar Mesial temporal skleroz İdyopatik\genetik hastalıklar Dejeneretif hastalıklar Travma Yer kaplayıcı lezyonlar Tablo 1b. Epilepsinin dönemlere göre etiyolojisi (7) Dönemler Erişkin dönemi Yaşlılık dönemi Nedenleri Travma Yer kaplayıcı lezyonlar Serebrovasküler hastalıklar Herediter metabolik hastalıklar Alkol\ilaçlar Mesial temporal skleroz İnfeksiyonlar Serebrovasküler hastalıklar Alkol\ilaçlar Yer kaplayıcı lezyonlar Travma Dejeneratif hastalıklar(alzheimer hastalığı)

8 2.5. FİZYOPATOLOJİ 2.5.1. Sinaptik Potansiyel Tüm canlı hücreler gibi nöronlar da elektrik aktivitesine sahiptir ve bu aktivite sinaptik potansiyel adı verilen hücre zarı potansiyelinin devamlı ve ritmik bir titreşimi (ossillasyonu) şeklinde kendini gösterir (6, 12). Nöron sinir dokusunda bir bölgede bulunan nöronların hepsinde bu titreşim aynı anda ve aynı yönde olmaz, yani senkron değildir (12). Titreşim yapan hücrelerin aktiviteleri birbirine eklenerek, o bölgede daha güçlü bir aktivitenin ortaya çıkmasını sağlar, ters yöndeki titreşimler de birbirlerini etkisiz kılar, yani hücrelerin aktiviteleri cebirsel şekilde toplanır (6, 12). Normal sinir dokusunda elektrik aktivitenin artmasını ve yayılmasını kontrol eden kimyasal ve nöronal inhibitör mekanizmaları vardır (1, 12). 2.5.2. Epileptojenik Odak ve Epileptik Deşarj Beyin kabuğunun herhangi bir bölgesinde yer alan sikatris, atrofi, skleros gibi lokal ve hipoksi, hipoglisemi, ph yükselmesi, enzim eksikliği, elektrolit denge bozukluğu gibi genel patolojik değişiklikler nedeni ile belirli bir nöron grubu normalden çok daha fazla elektrik aktivite gösterebilir, bu hücre grubuna epileptojenik odak denir, bu hücrelerin elektrik potansiyeli normalden yüksektir; aynı anda ve aynı yönde potansiyel değişikliği gösteren hücrelerin sayısı normalden çok fazladır (Hipersenkroni) (6, 12, 21). Epileptik odaklarda, nedeni bilinmeyen bazı faktörler nedeniyle, zaman zaman çok güçlü bir elektrik deşarj meydana gelir. Bu duruma epileptik deşarj denir (12). Normal sinir dokusunda deşarjın komşu hücre gruplarına yayılmasını engelleyen kimyasal ve nöronal inhibitör mekanizmalar, bu anormal derecede güçlü olan epileptik deşarj karşısında etkisiz kalır (10, 12). Epileptik deşarjın doğduğu odak ve ulaşabildiği yerdeki hücrelere iki türlü etkisi vardır, bu hücreleri ya uyarır aktive eder, ya da normal görevini yapmasını engeller. Deşarjın çıktığı odağı veya ulaştığı odağı uyarmasına epileptik aktivasyon denir. Hasta epileptik aktivasyonu ancak odak alanına ait fonksiyonları yapamadığında fark eder (12, 21). Epileptik aktivasyonun fonksiyonları işlev göremez hale getirmesine veya bozmasına epileptik enterferasyon denir (12).

9 2.5.3. Epileptik Deşarjın Yayılması Potansiyeli çok yüksek değilse veya çevredeki hücreleri uyarma kabiliyeti artmamışsa deşarj doğduğu odağın dışına çıkmaz. Potansiyel veya beyin dokusunun eksiblitesi fazla ise deşarj yayılar ve ulaştığı yerlere ait belirtiler ortaya çıkar. Deşarj iki yoldan yayılır (12): a) Nöronal yol (Transsinaptik yayılma). Deşarj korteksi subkortikal yapıları bağlayan nöronlarla uzak kortikal alanları veya iki hemisferi birbirine bağlayan assossiasyon yollarından yararlanır ve epileptojenik odaktan uzaktaki bölgeleri de etkileyebilir. b) Komşuluk yol (Epileptik yayılma): Bir odaktan çıkan deşarjın elektriksel alanı komşu hücre gruplarını etkileyerek onlarında senkron çalışmalarına neden olabilir, komşu bölgelere yayılabilir. Kortikal nöronların memran potansiyellerinde ve ateşleme şekillerinde bazı karekteristik bozuklukların saptanmış ve memranı depolarize eden postsinaptik potansiyelin anormal uzaması ve büyümesi şeklinde olan durum proksimal depolarizasyan olarak bilinir (7, 11). 2.5.4. Şuur Kaybı Şuur, tüm beyin kabuğunun bir fonksiyonudur, ancak retiküler formasyonun uyanıklılık durumu sağlayan desteği kalkarsa şuur da kaybolur. Assandan aktivatör sistemde meydana gelen veya burayı etkileyen deşarjla sistemin bir süreliğine görev yapmasını engeller ve şuur kaybına yol açar (7, 12). 2.6. SINIFLANDIRMA İlk olarak 1960 larda uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmeleriyle epileptik nöbetlerin sınıflandırılmasının temelleri atılmıştır. İLAE nin (İnternational League Against Epilepsy) uzun yıllar süren çalışmaları sonucunda 1989 yılında nöbetlerin tipi, ciddiyeti, etiyolojisi, anatomisi, ortaya çıkarıcı etmenler, başlangıç yaşı gibi etmenler ile birlikte ele alınarak bugün için geçerli olan son şeklini almıştır (6, 7, 12). Bugünkü kullanılan sınıflandırma semiyoloji bakımdan yararlıdır fakat lokalisazyon konusunda

10 hiçbir ipucunun olmaması, bilinç kaybının veya değişikliğinin net saptanamaması başlıca eleştirilerdir (7). Modern sınıflama çalışmaları ortak bir terminoloji oluşturarak iletişimi kolaylaştırma, eldeki tüm verileri ortak havuzlarda toplayarak karşılaştırma ve tedavi seçiminde bu verileri en doğru şekliyle kullanabilme isteğinden doğmuş ve sınıflandırma epilepsi ile ilgilenenlerin öncelikli sorunlarından biri haline gelmiştir(7, 11, 18). Bu sınıflamada epilepsi nöbetleri ana bölünme nöbetin parsiyel olarak ya da jeneralize başlamasına göredir; parsiyel, jeneralize ve sınıflandırmayan olmak üzere üç ana grubu ayrılmaktadır (6, 7, 12). Epilepsi sendrom sınıflamasında temel alınan özellikler (6, 11) : Nöbet tipi Başlangıç yaşı EGG bozukluğunun tipi Eşlik eden nörolojik bulgular Bu sendromların belirlenmesinin getirdiği yararlar başlıca şunlardır (6, 11); Prognozun belirlenmesi Etkin tedavi secimi Etiyolojik kökenin belirlenmesi Doğru tanının altın kural olduğu, ödün verilemeyeceği unutulmamalıdır. Klinik uygulamada nöbet tanımı ile sınırlı kalınmamalı, hastalığın ağırlığı, tedavi kararları, genetik tanı ve danışma açısından, özellikle kişisel, sosyal hayat, eğitim, mesleğe olan öznel ve risk faktörleri göz önünde bulundurulmalı ve değerlendirilmelidir (10, 11, 21, 22).

11 Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması, (ILAE 1981) (7, 9) 1. Parsiyel (fokal, lokal) nöbetler 1.1. Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın) 1.2. Kompleks parsiyel nöbetler (bilinç bozukluğu ile giden) 1.2.1. Başlangıcından itibaren şuurun etkilendiği nöbetler 1.2.2. Şuur etkilenmesinin basit parsiyel bir nöbeti takiben oluştuğu nöbetler 1.3. Sekonder jeneralize nöbeteler 2. Jeneralize nöbetler (konvülzif veya non-konvülzif) 2.1. Absans nöbetleri 2.1.1. Tipik absans nöbetler (petit mal) 2.2.1. Atipik absans nöbetler 2.2. Myoklonik nöbetler, myoklonik jerkler (tek veya çok) 2.3. Klonik nöbetler 2.4. Tonik nöbetler 2.5. Tonik-klonik nöbetler (Grand mal) 2.6. Atonik nöbetler 3. Sınıflandırılamayan nöbetler 2.6.1. Parsiyel Nöbetler Parsiyel nöbetler kendi içinde temel olarak bilinci etkileyip etkilemediğine göre sınıflandırılır; bilinci etkilemiyorsa basit parsiyel, bilinç etkileniyorsa kompleks parsiyel nöbet olarak tanımlanır. Klinik ve EEG değişiklikleri serebral hemisferin bir kısmandaki sınırlı anatomik ve fonksiyonel bir nöron grubunun aktivasyonunu göstermektedir (6, 7). Parsiyel nöbetler üç temel grup altında incelenmektedir:

12 2.6.1.1. Basit Parsiyel Nöbetler Motor, somato-sersoriyel, özel duyular, otonom, psişik belirtiler vererek ortaya çıkan nöbet tipidir (6, 23). Bu tür epilepsilerde korteksinin sınırlı bölgesinde lokalize, bazen de hemisferin derinliklerinde epileptojenik bir odak bulunur (12). Klinik belirtiler odağın bulunduğu alana göre değişmektedir (12, 16). 2.6.1.1.1. Motor Nöbetler Odağın motor alanda olduğu ve sıklıkla klonik tarzda motor belirtilerle izlenen nöbetlerin görüldüğü durumlardır (6, 12, 23). Eğer odak motor alanda, elin hareket merkezinde ise nöbet esnasında elde klonik kasılmalar görülür (fokal motor epilepsisi). Eğer deşarj odağın bulunduğu yerden komşu bölgelere yayılırsa bu durumda alt klinik belirtilerde gözükür (Jackson epilepsi) mesela elin hareket merkezinden doğan deşarjın yayılması ile kol omuz ve gövdeye ait hareket merkezleri uyarılacak ve eldeki kasılmaların hemen arkasında o bölgelere de kronik kasılmalar görülecektir. Bu nöbetten sonra nöbetin izlendiği bedenin yarısında dakikalar hatta saatler sürebilen geçici felçler izlenebilir( Todd paralizisi ) (12, 24). Vesif nöbetlerde ise, baş ve gözler başka bir öncü belirti olmaksızın nöbetin kaynaklandığı hemisferin karşı tarafına doğru döner. Postural nöbetlerde ise baş karşı tarafa dönerken, karşı taraftaki kol selam verme durumuna benzer şekilde başa yaklaşır ve diğer kol ekstansiyon ve pronasyon halindedir (6, 24, 25). 2.6.1.1.2. Duyusal Nöbetler somato-sensoryal nöbetler korteksin duyu ile ilgili bölgelerinden kaynaklanan nöbetlerdir. Bedende uyuşukluk, iğneleme, karıncalanma şeklinde hissedilebilirler ve vücudun değişik bölgelerine atlayarak da prezente olabilir (6, 12). Beş duyudan birisine ait bir belirti veya baş dönmesi olabilir. Vizüel nöbetler, basit ışık çakmalarından iyi şekillenmiş halusinasyonlara kadar değişik belirtiler verebilir. Temporal lobtaki işitme ile ilgili nöbetlerde ise basit işitsel halusinasyonlardan, oldukça entegre halusinasyonlara kadar değişen spektrum görülebilir. Koku ile ilgili nöbetlerde ise genelde kötü, istenmeyen kokulardan oluşan halisunasyonlar şeklinde tanımlanır (6, 12, 16).

13 2.6.1.1.3. Otonom Nöbetler İnsuladaki bir odağın uyarılması ile otonom sinir sisteminin uyarılmasına ve buna bağlı olarak bağırsaklarda perilstaltizm artmasına, bunaltı, karın ağrısı, sararma, terleme, solunum değişiklikleri, vazomotor fenomenleri, çarpıntı gibi vejetetif belirtiler görülebilir. Farenks, özefagus, epigastrium karın, prekordial veya genital bölgede beliren bir duyu şeklinde olabilir (6, 12). 2.6.1.1.4. Psişik Nöbetler Yüksek serebral fonksiyonun aksaması, sıklıkla kompleks parsiyel nöbetlerde şuurun etkilenmesine ile birlikte görülmektedir. Hasta daha önce hiç görmediği, yaşamadığı bir tecrübeyi yaşamış gibi (deja vu), ya da daha önce tanıdığı, bildiği bir yaşantıyı ilk defa (jamais vu) yaşıyormuş gibi hisseder. Ayrıca zamanın ve çevrenin algılanmasında bozukluk, depersonalizasyon, ruyavi hal olarak tanımlanabilen nöbetlerde görülebilir (6, 12). 2.6.1.2. Kompleks Parsiyel Nöbetler Basit parsiyel nöbetlere ek olarak kompleks persiyel nöbetlerde şuur etkilenmiştir. Şuurun sadece uyanıklık halinde etkilenmesi değil kimi zaman uyanıklılık korunduğu halde hastanın etraftan tümüyle kopmuş ve habersiz hale gelebilmiş bir durumda olmasıdır (6). Psikomotor epilepsi olarakta adlandırılan kompleks parsiyel nöbetler genellikle temporal lobun ön ucu ile temporal loba ait yapılar olan hippokamp girrusu (gyrus parahyopocampalis), uncus, corpus amygdaloideum de yer alan odaklardan doğar (12, 15). Kompleks nöbetlerde sıklıkla görülen otomatizmalar az veya çok koordineli ve istemsiz hareketlerdir ve otomatizmalı kopleks parsiyel nöbetler olarak isimlendirilmektedir hasta tam bilinç kaybı içindedir ve yaptıklarının hiçbirini sonradan hatırlayamaz. Bazen de bilinci iyice bulanır, fakat tam bilinç kaybı olmaz buna alacakaranlık hali denir (6, 12, 15). 2.6.1.3. Sekonder Jeneralize Nöbetler Bunlar, basit ya da kompleks parsiyel başlayıp, sekonder yayılımla tonik-klonik hale gelebilen nöbet tipleridir. Bu nöbetlerde bilinç kaybı ile birlikte çok defa, simetrik veya asimetrik tonik-klonik kasılmalar görülebilir. Sekonder jeneralize nöbetlerin en önemli

14 özelliği parsiyel tipte başlamasıdır. Önce bir hemisferin bir bölgesine ait belirtiler ortaya çıkar (6, 12). Bilinç kaybı ve tonik-klonik kasılmalar görülmeden önce odağın uyarılması sonucu ortaya çıkan ve nöbetten sonra hastanın hatırladığı ilk belirtiye aura adı verilir (12, 15). Nöbetin detaylı tanımı nöbetin başlangıç yaşı, hastanın özgeçmiş özellikleri ve EEG yol gösterici olabilir (6, 12). 2.6.2. Jeneralize Nöbetler Deşarjının mezo-diansefalik bölgeden çıktığı ve simetrik olarak her iki hemisfere yayıldığı kabul edilir. Nöbet sırasında yalnız bilinç kaybı olabileceği gibi, bilinç kaybı ile birlikte tonik ve klonik kasılmalar da görülebilir (12, 15, 16). 2.6.2.1. Absans Nöbetler Aniden başlayıp aniden sonlanan bu nöbetlerde, hasta devam etmekte olduğu aktivitelerini keser ve anlamsız bakışlarla birkaç saniye ile yarım dakika süreli hareketsiz kaldıktan sonra hiçbir postikal belirti olmaksızın aktivitesine devam eder. Nöbet sırasında hasta konuşamama, gözlerde yukarı kayma, göz kapaklarında kloniler, otomatizmalar, başın öne düşmesi şeklinde atonik; başın retropulsiyonu şeklinde klonik komponentler de olabilir. Nöbetler göz kapaklarında, ağız kenarlarında, nadiren baş ve omuzlarda saniyede 3 frekanslı ritmik myoklonik hareketler görünebilir (2, 6, 16). Peptik mal adı verilen tipik absans nöbetlerinin ana belirtisi 5-20 saniye kadar süren bilinç kaybıdır. Genellikle ilkokul çağında görülen bu nöbetler çok sık tekrarlanır (2, 12). 2.6.2.2. Myoklonik Nöbetler Myoklonus, senkron veya multifokal olarak yüz veya ekstremitlerde görülen şimşekvari ani kas kasılmalarıdır (3). Bu nöbetlerin jeneralize olabileceği gibi yüze, gövdeye ya da ekstremitelere lokalize kalabilir. Myoklonikler sıklıkla titreme, sıçrama, atma olarak tanımlarlar ve genellikle uyanma sırasında ortaya çıkar (6, 12).

15 2.6.2.3. Klonik Nöbetler Daha uzun ve hızla tekrarlayan myoklonik kasılmalardan meydana gelir. Klonik hareketler nispeten küçük amplitüdlü ve çok hızlıdırlar, bütün vücut katılımlı ve şuur tutulumu olur (6). 2.6.2.4. Tonik Nöbetler Genellikle gözlerin ve başın bir yöne deveasyonu ile başlar ve tüm vücudun deviasyonu şeklinde ilerler. Yüzün renginde solukluk ve belirgin bir syanoz gelişir, syanoz devam ettikçe pupiller midriyatikleşir (6). 2.6.2.5. Tonik Klonik Nöbetler Grand mal olarak da tanımlanan ve en sık karşılaşılan jeneralize nöbet tipidir. Nöbetin doğrudan deşarjının mezo-diansefalik bölgeden çıktığı düşünülmektedir (12, 16). Nöbet öncesinde genelde aura olmaz, önce bilinç kaybı ve hemen ardından tonik sonra klonik kasılmalar olur. Ani tonik bir kas kontraksiyoni ile başlayan nöbetler sırasında solunum kaslarının da başlangıçta kasılması epileptik bir çığlık da duyulabilir (6, 12, 23). Tonik fazda hasta yere düşüp kendini yaralayabilir. Bu fazda hasta kaskatı kesilmiş, solunum durmuş bu yüzden morarmış ve siyanoz gelişmiştir. Dil ısırılabilir ve dilde yaralanma sonucu ağızdan kan gelebilir, bazende ağızdan köpük veya salya gelebilir; tonik dönemi takiben klonik faz gelişir ve bu dönemde ekstremitlerde ritmik, istemsiz atmalar izlenir ve kloniler arasında solunum hareketleri başlar (6, 12, 16). Buna rağmen yeterli bir solunum henüz sağlanamadığı için siyanoz devam etmektedir. Otonom sinir sistem uyarıldığı için; çarpıntı, hipertansiyon, terleme ve yüz kızarması gibi belirtiler ortaya çıkar. Nöbetin sonunda hasta derin bir nefes alır ve tüm vücudu gevşemiş olarak derin bir koma hali ile yatar. 15-30 dakika arasında süren bu postiktal dönemden sonra şuur yavaşça açılırken, hasta kendisini yorgun ve halsiz hissetmektedir (6, 12). 2.6.2.6. Atonik Nöbetler Tonus azalması, çenenin gevşemesi ile birlikte boyun düşmesi, bir ekstremitenin düşmesi gibi klinik tablolara neden olabileceği gibi tüm vücut kaslarını etkileyerek hastanın yere düşmesine neden olabilir. Ani düşmelere neden olabildiklerinden en sık baş ve yüz travmalarına neden olan nöbet tipidir (3, 6).

16 2.6.3. Sınıflandırılamayan Nöbetler Yetersiz bilgi nedeni ile belirlenemeyen veya yukarıda tanımlanan nöbetlerden farklı özellik gösteren nöbetlerdir, yenidoğan nöbetleri örmek verilebilir (6, 12). Diğer taraftan epilepsilerde klinik seyir, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği dikkate alındığında yalnızca nöbetlerin sınıflandırılması yetersiz kalmaktadır. 1985'deki ilk sınıflama yapılmış daha sonrasında 1989'da yapılan yeni sınıflama izlemiştir (7, 11, 24). ILAE 1989 epilepsi sendrom sınıflandırılması tablo 2 a, b, c ve d de verilmiştir. Tablo 2. Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslararası sınıflaması (ILAE, 1989) (3, 11) Tablo 2a. Lokalizasyona bağlı ( fokal, lokal, parsiyel) ve özel epilepsi sendromlarının sınaflandırılması 1. Lokalizasyona bağlı ( fokal, lokal, parsiyel) epilepsi sendromlarının 1.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç) *Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi *Oksipital paroksizmli çocukluk çağı epilepsisi *Primer okuma epilepsisi 1.2. Semptomatik *Temporal lob epilepsisi *Frontal lob epilepsisi *Parietal lob epilepsisi *Oksipital lob epilepsisi *Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası *Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar 1.3. Kriptojenik 2.Özel epilepsi sendromlarının

17 Tablo 2b. Jeneralize epilepsiler ve sendromların sınıflandırılması 1. 1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç-yaş sırasına göre sıralanmıştır) *Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları *Selim yenidoğan konvülzüyonları *Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi *Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi) *Jüvenil absans epilepsisi *Jüvenil miyoklonik epilepsi (impulsif petit mal) *Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi *Diğer jeneralize idyopatik epilepsiler *Belirli aktivasyon yöntemleriyle uyarılan epilepsiler 1.2. Kriptojenik veya semptomatik (yaş sırasına göre) *West sendromu (infantil spazmlar, Blitz-Nick-Salaam Kraempfe) *Lennox-Gastaut sendromu *Miyoklonik astatik nöbetli epilepsi *Miyoklonik absanslı epilepsi 1.3. Semptomatik 1.3.1. Spesifik olmayan etyolojili *Erken miyoklonik ensefalopati *(Supression-burst)' lu erken infantil epileptik ensefalopati *Diğer semptomatik jeneralize epilepsiler 1.3.2. Spesifik sendromlar Tablo 2 c. Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen epilepsilerin sınıflandırılması 1.1. Jeneralize ve fokal nöbetli epilepsiler *Yenidoğan konvülzüyonları *Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi *Yavaş dalga uykusu sırasında devamlı diken-dalgalı epilepsi *Edinsel epileptik afazi (Landau-Kleffner sendromu) *Diğer belirlenemeyen epilepsiler 1.2. Jeneralize veya fokal özelliği ayırdedilemeyenler (uykuda gelen grand mal nöbet olguları gibi)

18 3. EPİLEPSİDE TANI Epilepsi çok çeşitli klinik özellikler gösterebilen, değişik etyolojilere bağlı heterojen bir hastalık grubudur, bu nedenle epilepsi tanısında standart bir uygulama yöntemi olmayıp hekimin; hastanın geçirdiği nöbet gerçek bir epilepsi nöbeti mi? Epilepsi nöbeti ise nöbetin türü nedir? Epileptik deşarjın doğduğu yer neresi? Etyolojisi nedir? İlk nöbet ise, tedaviye başlanacak mı? Sorularına cevap aramalıdır (6, 12, 17, 24). Anamnez, fizik ve nörolojik muayene ile uygulanacak laboratuar yöntemleri değişik derecelerde ve farklı açılardan birbirlerini tamamlayarak yardımcı olurlar. Epilepsi tanısında, hikaye birinci dereceden önemlidir (6, 25). 3.1. ANEMNEZ VE MUAYENE Epilepsi tanısında ilk yapılacak şey tanının doğruluğundan emin olunmasıdır, çünkü pek çok durum epilepsi ile karışabilir. Bunlar arasında senkop, kardiyak aritmi, hipoglisemi, komplike migren, narkolepsi, katapleksi, geçici istemik atak, tik veya tremorlar, epizotik vertigo, panik ataklar, hiper ventilasyon, psikojenik nöbetler ve daha az yaygın olan diğer durumlar sayılabilir (3, 12, 17). Epilepsiden şüphelenilen hastaların incelenmesine, ayrıntılı bir öykü ve tam bir fiziksel muayene ile başlanır. Nöbetten önce, nöbet sırası ve sonrasında olanları bütün ayrıntıları ile öğrenmelidir. Hastanın doğum travması (uzun süreli doğum, forsept kullanılması, doğumda çocuğun mor olması, hemen ağlamaması), havale, kafa travması, menenjit geçirip geçirmediğinin araştırılmalıdır; anne ve baba akraba ise bunun derecesi, soy geçmişinde epileptiklerin bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır (3, 6, 12, 26). Hastalığın başlangıç yaşı da etyolojik açıdan önem taşır. Epilepsi nöbeti beynin hemen her hastalığının sonucu olabileceği gibi sistemik birçok hastalıkta epileptik nöbet oluşabileceği (intoksikasyonlar, postoperatif metabolik anoksik nedenler, çeşitli ilaçların terapötik dozda bile epilepsi eşiğini düşürmesine bağlı olarak vb.) unutulmamalıdır (2, 3, 6, 7).

19 3.2. LABORATUAR İNCELEMELERİ Epileptik hastanın tanısında ve takibinde klinik değerlendirmenin önceliği ve vazgeçilmez olduğu yadsınamaz bir gerçektir. Metabolik, enfeksiyöz ve ilaç intoksikasyonu gibi epileptik yol açabilecek nedenleri araştırmak için biyokimyasal tetkikler ve tam kan sayımı gibi rutin kan tetkikleri yanında, epilepsinin yapısal nedenlerinin araştırılması için nörofizyolojik ve nöroradyolojik çalışmalara başvurulur. En yaygın olarak yapılan tanı yöntemi EEG dir (3, 11, 19, 22). 3.2.1. Elektroensefalografi (EEG) İlk olarak 1940'larda kullanılmaya başlayan bu yöntem bugün için de epilepsi biliminin temel direğini oluşturmaktadır. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır (7, 11, 19). Anamnezden sonra bizi tanıya götürecek ikinci önemli araç EEG dir. EEG, epilepsi hastalarında yapılan tek rutin ve ilk nöbetle gelen hastalarda en önemli testtir (3, 6). Zemin aktivitesinde belirgin asimetri veya yavaşlama, epileptiform deşarjlar elektroklinik sendromlar hakkında bilgi verir (7, 11, 12, 22). Aktivasyon yöntemlerinin iyi uygulanması şarttır, gerekirse uyku kayıtları, nöbetler sıkça video-eeg monitörizasyonu yapılmalıdır. EEG'nin epileptik olgunun değerlendirilmesine başlıca katkılarını özetlemek istersek (6, 7, 11, 19, 22): Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım, Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bazı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle epilepsi sendromunu belirlemesi, Cerrahiye aday hastalarda nöbet başlangıç yerinin belirlenmesi, Odağın lateralizasyon-lokalizasyonu hakkında bilgi verebilmesi, Tedaviye başlama ve sonlandırmaya katkı sağlamak amacıyla yapılır Hiçbir zaman sadece EEG ye dayanılarak epilepsi tanısı konulamaz ve epilepsi tanısını

20 ortadan kaldırılmaz (12). Epilepsi tanısında EEG çok değerli, fakat sadece yardımcı bir muayene metodudur. Her EEG anomalisinin epilepsi ile eşdeğer olmadığı ve normal bir EEG nin epilepsiyi dışlamayacağı unutulmamalıdır (3, 11). 3.2.2. Nöroradyoloji Epilepsili hastalarda beyinin yapısal ve fonksiyonel görüntüleme yöntemleri ile incelenmesi, etiyolojiyi belirlemede ve epilepsi cerrahisi açısından hastanın değerlendirilmesinde önemli katkı sağlamaktadır. İlk nöbetini geçiren hastalarda, yeni kalıcı nörolojik defisit kalıcı bilinç bozukluğu, ateş, kalıcı baş ağrısı varlığında, kanser hikayesi, yeni kafa travması veya antikoagulan kullanımı öyküsü alındığında, erken dönemde BT (Beyin Tomogrofisi) veya MR (Magnetik rezonans) incelenmesi yapılmaktadır (3, 6, 22, 27). MRG(magnetik rezonans görüntüleme)' nin radyasyon içermemesi, kontrast madde verilmesine çoğu zaman gerek olmaması, BT'ye oranla kemik artefaktlarının olmaması, mezyal temporal lobu ve arka çukur yapılarını daha iyi görüntülemesi ve rekonstrüksiyonla her planda görüntünün kolayca elde edilebilmesi nedeni ile BT ye üstünlük sağlamaktadır. Ancak MRG nin epilepsi protokolüne uygun yapılması sağlanmalıdır. Bu protokol olabildiğince yüksek Tesla gücünde bir cihazla, Flair sekanslarını ve sagital kesitleri, gereğinde volümetrik görüntü elde edilebilecek şekilde ince kesitli, aralıksız T1A koronal kesitleri de içermeli, temporal ve frontal loblar ayrıntılı incelenmelidir (7, 11, 27). 3.2.3. Fonksiyonel Görüntüleme Geniş klinik kullanım olanaklarıyla epileptik hastaların incelenmesinde BT, MRG, EEG ile birlikte klinik bilgilere katkısı olabileceği düşünülmektedir. Epileptojenik odağın lokalizasyonu açsından kullanılan hiç bir yöntem tek başına tam güvenilir değildir ve bu çeşitli yöntemlerin kombinasyonunu gerektirmektedir (6, 7, 11). SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography) bu multidisipliner yelpaze içinde epileptik odak belirlenmesinde, invazif tanı yöntemlerine geçmeden önce katkı sağlayabilecek tamamlayıcı bir yöntemdir (3, 7).

21 SPECT; PET(positron emission tomography) olanağı bulunmayan yerlerde fonksiyonel görüntüleme amacıyla başvurulabilecek tek yöntemdir (6, 7). SPECT, beyin kan akımının HMPAO (Tc-hexamethylpropylenamine oxime) veya başka işaretleyiciler ile görüntülenmesidir (3, 11). PET: İnteriktal olarak epileptojenik odağın işareti, azalmış glikoz metabolizması ve azalmış kan akımı olmasıdır ve genellikle patolojik bölgeden daha geniş görünmektedir (6, 11). Bunun nedeni epileptojenik odak çevresindeki nöronların inhibisyonudur. Parsiyel nöbet sırasında ise; epileptojenik odakta bölgesel glikoz metabolizması ve kan akımında artış ile karakterizedir. Beyin kan akımının haritalamasında 15 O (oksijen) e bağlı su, bölgesel serebral glikoz metabolizması için Florodeoksiglikoz kullanılması esasına dayanır. PET de odak konusunda genel bir bilgi verir, spesifik değildir ve gerçek patolojik alandan daha geniş görünür. Dirençli epilepsiler ve malinite taramalarında indike olan bir incelemedir (6, 7). 3.3. AYIRICI TANI Epilepside tanı öncelikle klinik olarak konur ve dolayısıyla geçirilen atakların çok ayrıntılı olarak hasta ve görenler tarafından tarif edilmesine dayanır. Eğer olay şüpheli kalırsa yanlış bir etiket yapıştırmaktansa sadece gerekli araştırmaları yapıp izlemek daha doğru bir yaklaşımdır (7, 19, 28). Yanlış konan epilepsi tanısı hastayı ciddi biçimde çok boyutlu (ömür boyu epilepsi hastası sayılmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre antiepileptik ilaçların maddi yükü ve yan etki olasılıkları vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakmak demektir (19). Bu nedenle epilepsi tanısı koyarken ayırıcı tanıya çok önem vermek gerekmektedir. Çocukluk çağında; senkop, siyanotik, nefes tutma atakları, gece korkuları, metabolik nedenlere bağlı şuur kaybı, migren, kardiyak ritim bozuklukları, tikler, titreme atakları, Psikiyatrik kökenli nöbetler gibi durumlarla; erişkin dönem: senkoplar, psikojenik ataklar, geçici iskemik atak, migren, uzursuz bacak sendromu gibi durumların ve yalancı nöbetlerin epilepsi tanısından ayrılması gereklidir (11, 19, 29).

22 4. EPİLEPSİDE TEDAVİ Epilepsi tedavisinde ilk basamak, tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. Tedaviye gerek görüldüğünde nöbet şekli, sendrom özellikleri, kısmen de etiyolojisine göre hangi ilacın verilmesi gerektiği belirlenir (7, 12, 30). Tanı doğru da olsa verilen ilacın uygun olmaması, takiplerde olgunun yanlış olarak dirençli epilepsisi olduğunu düşündürebilir (11, 13). Epilepside genel olarak verilen uygun ilk AEİ (antiepileptik ilaç) la nöbet kontrolü % 65-75 civarındadır. Tedavi alanlarda 2 yıl nöbetsiz kalma oranı % 74,7 olarak bildirilmiştir (7). AEİ tedavisi en az 4-5 yıl süren, erken veya geç dönemde çıkabilecek, olası hafif veya ağır yan etkilerin görülebileceği bir tedavidir. Hastanın tedaviye göstereceği bireysel farklılıklar, tedaviye uyumu, uzun süreli takip, doğru tanı ve tedavi bu sürenin uzunluğunda etkilidir (5, 7, 12, 13, 29, 30, 31). Nöbet tekrarının getireceği fiziksel (yaralanma, kaza-sakatlık vs) ve psikososyal (iş kaybı, mahcubiyet duygusu, dışlanma vs.) zararlar ile tedavinin olumsuz etkileri (sistemik ve/veya psikiyatrik yan etkiler, ilaç etkileşimleri, doz ayarlama, uyum güçlükleri) iyi değerlendirilmeli ve denge iyi oluşturulmalıdır. Burada hastanın meslek ve yaşam koşulları da belirleyici rol oynamaktadır (5, 11, 13, 32). İyi bir antiepileptik tedaviden beklenen özellikler (7, 11, 13); -yan etkisinin olmaması, -iyi bir biyoyararlanımının olması, -basit lineer kinetiğe sahip olması, -ilaç etkileşimlerinin olmaması, -proteinlere az veya hiç bağlanmaması,

23 -ilacı metabolize eden sistemleri etkilememesi, -günde 1 veya en fazla 2 kerede kullanılabilmesi -maliyetinin düşük olmasıdır. -Teratojen olmaması ve farklı formüllerde alınabilmesi önemlidir (şurup, kapsül, tablet vb). Karaciğerde metabolize olan ve enzim indükleyicisi olan AEİ lar, birbirleriyle ve diğer ilaçlarla etkileşmektedir. Bu özellikler eski kuşak ilaçlarda daha belirgindir (11). Genel olarak yeni kuşak ilaçlar bu amaçla geliştirilmiştir ve daha az etkileşim gösteririler (7). Yeni kuşaktan başlıca beklenti yüksek etkinlik, yani daha az yan etki ve daha çok etkili olmaları iken, yeni AEİ larla da birçok sorunun devam ettiği görülmektedir (7, 11). Yeni kuşak AEİ ların eskileri kadar iyi tanınmamaları ve beklenmedik yan etkilere rastlanma olasılığı bir diğer sorunudur ayrıca yeni antiepileptikler daha pahalı olması kullanımlarını kısıtlayıcı en önemli faktördür (7, 13, 17, 33). 4.1. İLAÇ SECİMİ Antiepileptik ilaç seçimi için ilk önce hastanın nöbetlerinin ve epilepsi tipinin sınıflanması gerekir. İlaç seçiminde rol oynayan en önemli faktörler etkinlik, toksik etkilerin olmaması, yan etkilerin az olması veya hiç olmaması ve ucuzluk olarak özetlenebilir. Bunların yanı sıra kullanım kolaylığı önemli bir faktördür (7, 9, 11, 13, 19). Antikonvülzif tedaviye başlamanın esas olarak üç yolu vardır: Birinci yol, doğrudan etkin olduğu kabul edilen doz ile başlamaktır. İkinci ve en emniyetli yol subeffektif olduğu kabul edilen dozla başlayıp yavaş yavaş efektif olduğu kabul edilen doza çıkmaktır. Üçüncü yol ise etkin olduğu kabul edilen plazma seviyesine mümkün olduğu kadar çabuk ulaşmak için tedaviye massif yükleme dozu ile başlamaktır (6, 13, 34). Yan etki profilleri de göz önüne alındığında bugün için ilk basamakta seçilecek antiepileptikler (7, 9, 11, 13, 17, 19): -İdyopatik jeneralize epilepside; valproik asid ve izleyerek lamotrijin, levetirasetam, topiramat veya zonisamiddir.

24 -Sadece absans nöbeti olan hastalarda etosüksimid kullanılabilir. -Parsiyel epilepside ilk seçenek karbamazepin veya okskarbazepindir; Lamotrijin ve levetirasetam diğer kullanılan ilaçlardır. - Le status epileptikus ve statusa eğilim durumlarında hızlı yükleme avantajı ile Fenitoin ve valproata başvurulabilecek seçeneklerdir. Nöbetlerde secilen AEİ lar nöbetin tipi ile doğrudan ilişkilidir. Nöbet tipine göre seçilen AEİ lar tablo 3 de verilmiştir. Tablo 4.1. Nöbet tipine göre AEİ seçimi (6) Nöbet tipi 1. Seçenek 2. Seçenek Parsiyel ve sekonder jenerize tonik klonil Karbamazepin Valproat Fenitoin * Topiramat Levetirasetam Fenobarbital Lamotrijin Vigabatrin Okskarbazepin Miyoklonik Absans Tonik + Atonik + Valproat Klonazepam Valproat Etosüksimip Lamotrijin Fenitoin fenobarbital Lamotrijin Lamotrijin Klonazepam Klonazepam Fenobarbital Topiramad Asetozolamid Pirasetam Zonisamid Valproat Lamotrijin Klonazepam Klobazam Fenobarbital Pirimidon Felbamat ++ + tonik klonik nöbetler seyrek görülür ve çoğunlukla tüm ilaçlara dirençlidir * fenitoin yan etkisi nedeni ile genç kızlara ve çocuklarda ön planda düşünülmemeli ++ felbamat hepatotoksiste ve aplastik anemi yapması nedeniyle birçok ülkede çok sınırlı izinle kullanılmaktadır.