KEMİK METASTAZLARINA YAKLAŞIM Farmakolojik Tedavi Dr. Meltem Baykara Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği
Kemik metastazı sıklığı ve prognoz Kemik metastazı insidansı (%) Median Sağkalım (ay) Myeloma 75-100 24 Prostat 65-75 36 Meme 65-75 24 Tiroid 60 48 Akciğer 30-40 7 Melanom 14-45 6 Renal 20-25 12 National Cancer Institute, 1999 International Myeloma Foundation, 2001
Osteolitik metastazlar Renal karsinom Melanom Myelom Tümör hücreleri kemik destrüksiyonunu stimüle eden çeşitli büyüme faktörleri üretirler. RANK ligand v.b. Osteoklastlar aktive olurlar ve kemik yıkımına neden olurlar. Osteoblastlar hızlı kemik yıkımını karşılayacak hızda kemik yapamazlar. Kemik dansitesi azalır ve kırık için yüksek risk oluşur.
Osteoblastik metastazlar Prostat Karsinoid Küçük hücreli akciğer kanseri Tümör hücreleri tarafından üretilen büyüme faktörleri osteoblastları stimüle eder ve yeni kemik oluşumu artar. Kemik anormal olarak dens ve sert bir hal alır. Ve paradoksal olarak yine kırık riski artar.
Mikst kemik metastazları Meme kanseri GIS kanserleri En sık kemik metastaz bölgeleri Vertebralar Pelvis
Kemik Metastazları Sonucunda Fonsiyonel kapasitede azalma Ekonomik yük Mobilite kaybı& sosyal kısıtlılık Şiddetli kemik ağrısı Metastatik kemik hastalığı Kırık sonrası uzun ve ağrılı iyileşme süreci Hiperkalsemi Hastaneye yatış ihtiyacında artış Spinal kord kompresyonuna bağlı ağrı ve paralizi
Prognoz Meme kanseri + kemik metastazı Ortanca sağkalım 16 ay Meme kanseri + kemik metastazı+sre Ortanca sağkalım 7 ay
Skeletal-related event (SRE) 1. Patolojik kırık 2. Kemiğe radyoterapi gereksinimi olması 3. Kemiğe yönelik cerrahi gereksinimi olması 4. Spinal kord kompresyonu 5. Hiperkalsemi
Kemik hedefli tedavi verilmeyen kemik metastazlı meme kanseri hastalarında yıllık ortalama SRE sayısı: 2-4 /yıl
Tanı Direk grafiler: - Duyarlılığı düşük, özgüllüğü yüksek - Semptomatik alanı görmek, kırık varlığı/riski ve TVKS de tutulmuş alanı değerlendirmede - >1 cm lezyon - %50 mineralizasyon kaybı gerekli - Pür litik metastazlarda (MM ve RCC) TVKS den daha sensitif
TANI Kemik sintigrafisi Myelom dışı hastalıklarda kullanılır Özgüllüğü düşük İnflamasyon Travma Metastaz Direk grafilerden daha duyarlı Sintigrafide saptanan lezyonlar direk grafilerle teyid edilmelidir.
Tanı Bilgisayarlı tomografi Kemik yıkımını, sklerotik lezyonları ve yumuşak doku komponentini çok iyi gösterir TVKS den daha duyarlı Sintigrafide görülüp direk grafilerde görülmeyen lezyonların teyidi için kullanılır
Tanı Manyetik Rezonans Görüntüleme TVKS den ve BT den daha duyarlı Multiplanar görüntüleme (özellikle omurga için aksiyel görüntüleme) şansı Kemik iliği tutulumu için BT den daha duyarlı
Tanı Manyetik Rezonans Görüntüleme Yetmezlik kırığı / patolojik kırık ayrımında Sintigrafide görülüp direk grafilerde görülmeyen lezyonların teyidi için kullanılır SPİNAL KORD KOMPRESYONUNDA ALTIN STANDART
PET-BT Tanı Litik lezyonlarda sintigrafiden daha duyarlı Osteoblastik lezyonlarda sintigrafi daha duyarlı Anticancer Res. 2000;20(3B):2189 (18)-Fluorine-labeled sodium fluoride (18F-NaF) sintigrafiden daha duyarlı ve özgül
Tedaviye Yanıtın Takibi Yanıt değerlendirme güç İyileşme yavaş Litik lezyonların sklerotik lezyonlara dönmesi 3-6 ay (1 yıla uzayabilir) direk grafilerde litik lezyonların skleroze olması ve yeni lezyon olmaması parsiyel yanıt olarak değerlendirilir. TVKS: tartışmalı. Özellikle litik metastaz varsa flare olabilir (İyileşen lezyonlarda uptake artışı) 6 aydan sonra bulgularda gerileme
Biyobelirteçler Klinik pratikte kullanım sınırlı Düzey takibinin kemik metastazlarının erken tanısında ya da tedavinin yönlendirilmesinde yeri yok Serum C-telopeptid İdrar N-telopeptid Kemik spesifik ALP
Multidisipliner Yaklaşım LOKAL TEDAVİ SİSTEMİK TEDAVİ Tedavi RT/Radyonüklid Ortopedik cerrahi Girişimsel Radyoloji Amaç Ağrı palyasyonu Stabilizasyon Ağrı palyasyonu Tedavi Kemoterapi Endokrin tedavi Hedefli tedaviler Analjezikler Kemik hedefli tedaviler Amaç Anti-tümör Anti-tümör Anti-tümör Ağrı palyasyonu Kemik hücrelerinde fonksiyon inhibisyonu
SİSTEMİK TEDAVİ
Metastatik Hastalıkta FDA onaylı Kemik Hedefli Tedaviler 1991 1995-6 2002 2010-2011 Pamidronat Zoledronik asit Denosumab Malign hiperkalsemi Multipl myelom Metastatik meme ca Malign hiperkalsemi Solid tümörler HRPC Metastatik meme ca Solid tümörler HRPC Metastatik meme ca İlaç İlaç sınıfı Önerilen doz Zoledronic acid Bisphosphonate 4 mg IV q3-4w Pamidronate Bisphosphonate 90 mg IV q3-4w Denosumab RANKL-targeted MAb 120 mg SQ q4w
BİSFOSFONATLAR Sentetik pirofosfat analogları, hidroksi apatit kristallerine bağlanır Osteoklast inhibitörleri (inh. Farnesyl-PP synthase osteoklast apoptozisi) Antirezorptif etki Anti-tümör/anti-anjiyojenik etki
Faz III çalışmalar: Bisfosfonat vs plasebo 35 randomize kontrollü çalışma alınmış BP vs plasebo 9 çalışma: BP SRE riskini %15 azaltıyor RR 0.85; %95 CI 0.77-0.94; p=0.001 Wong MH et al. Cochrane Database 2012
Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744
Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321
Çalışma Populasyon Kollar Sonuç Yorum CALGB 70604 ASCO 2015 4 hf vs 12 hf bir zoledronik asit Faz III çalışmalar MMK, MPK, MM, diğer n=1540 baştan 4 vs 12 hf ZA SRE non-inf yan etkiler benzer MMK:833 MPK:67 4 MM:270 OPTIMIZE-2 ASCO 2014 MMK n=412 hedef:150 0 >9 ay bisfos. Sonrası 4 vs 12 hf'da bir ZA SRE non-inf. Kemik marker ve yan etki benze kapatılan kol var NI analizi ZOOM Lancet Oncol 2013 MMK n=425 1 yıl bisfos. Sonrası 4 vs 12 hf'da bir ZA SMR non-inf yan etki benzer kemik marker 12.hf da artmış biyomarker Ntx korfirma syon gerekli BISMARK ASCO 2012 MMK n=280 Hedef 1480 4 hf vs serum Ntx düzeyine göre SRE benzer SMR numerik olarak M-ZA grupta yüksek yeterli güçte değil M-ZA tedavisi subopti mal
Meme ve prostat ca lı hastalar, 9 randomize kontrollü çalışma
DENOSUMAB RANKL inhibitörü RANK a bağlanmasını inhibe eder RANKL receptor activator of nuclear factor kappa B ligand
Faz III : Denosumab vs Zoledronik Asit, SRE den koruma Daha önce bisfosfonat tedavisi almamış kemik metastazı olduğu konfirme edilmiş metastatik meme kanserli hastalar (N = 2046) Denosumab 120 mg sc ve Placebo iv 4 hf da bir (n = 1026) Zoledronik Asit 4 mg iv and Placebo sc 4 hf bir (n = 1020) 1 sonlanım Time to first on-study SRE (noninferiority) 2 sonlanım Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) Stopeck A, et al. J Clin Oncol. 2010;28:5132-5139.
Proportion of Subjects Without SRE Denosumab vs Zoledronic Acid: Time to First On-Study SRE 1.00 HR: 0.82 (95% CI: 0.71-0.95; P <.001 noninferiority; P =.01 superiority*) 0.75 0.50 0.25 Denosumab Zoledronic acid KM Estimate of Median Mos Not reached 26.4 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Patients at Risk, n Zoledronic acid 1020 829 676 584 498 427 296 191 94 29 Denosumab 1026 839 697 602 514 437 306 189 99 26 *Adjusted for multiplicity. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol. 2010;28:5132-5139.
Percent of Subjects With SREs (95% CI) Denosumab vs Zoledronic Acid: Proportion Experiencing 1 SRE Zoledronic acid (n = 1020) Denosumab (n = 1026) 40 4.5% relative reduction 11.4% relative reduction 15.4% relative reduction 30 20 26.6% 25.4% 32.5% 28.8% 38.9% 32.9% 10 0 Mo 12 Mo 18 At Time of Analysis Stopeck A, et al. SABCS 2010. Abstract P6-14-01.
Denosumab vs Zoledronic Acid: Adverse Events Event, n (%) *P =.2861 No cases of hypocalcemia were grade 5 (fatal). In the first 3 days after initial treatment. Zoledronic Acid (n = 1013) Denosumab (n = 1020) All adverse events 987 (97.4) 961 (96.2) Serious adverse events 509 (50.2) 489 (47.9) Adverse events related to renal toxicity 95 (9.4) 55 (5.4) Osteonecrosis of the jaw* 18 (1.8) 26 (2.5) Hypocalcemia (any) 37 (3.7) 62 (6.1) Hypocalcemia of grade 3 or 4 12 (1.2) 18 (1.8) Acute-phase reactions 286 (28.2) 109 (10.7) Stopeck A, et al. SABCS 2010. Abstract P6-14-01.
Bazal ağrı skoru orta-şiddetli olan hastalardaki ağrı skorunda azalma denosumab kolunda daha fazla (rölatif fark %15) Denosumab kolunda ağrı skorunda 2 ve daha fazla artış görülme zamanında gecikme ZA e göre daha uzun (8.5 ay vs 7.4 ay, p=0.08) Cleeland et al. Cancer 2103;119:832-8
Denosumab ile ağrı skorunuda 4 ve üstünde artışda gecikme daha fazla. ZA e göre ağrı kötüleşmesini 4 ay daha fazla geciktriyor. Cleeland et al. Cancer 2103;119:832-8
Denosumab ile opioid analjezik kullanımında azalma daha fazla olma eğiliminde (p=0.27) Cleeland et al. Cancer 2103;119:832-8
Kemik hedefli ilaçların yan etkileri Nefrotoksisite Akut faz yanıtı Hipokalsemi Osteonekroz Atipik femoral fraktür
Nefrotoksisite Kemik hedefli ilaçların ilaçların yan etkileri Her infüzyon öncesi serum kreatinin bakılmalı Eşzamanlı nefrotoksik ajanlardan kaçınılmalı İyi hidrasyon Kr yüksek olanlarda düşük doz
Çene osteonekrozu (ONJ) RİSK FAKTÖRLERİ Diş çekimi Kötü ağız hijyeni Periodontal hastalık Damağa uyumsuz protezler Bisfosfonat tedavi süresi Bisfosfonat türü (Den>ZA>Pam) KORUNMA Tedaviye başlamadan diş hekimi kontrolü Tedavi süresince ağız bakımı, diş fırçalama, gargaralar Mecbur olmadıkça diş çekiminden kaçınma Tedavi intervallerinin uzatılması
ONJ Tedavi Konservatif (Sınırlı debridman, antibiyotik, topikal tedaviler (klorheksidin, hidrojen peroksit) refrakter hastalarda cerrahi Bisfosfonata devam??? Kanıt yok The European Myeloma Network İyileşene kadar tedaviyi kes, hastalık ilerlerse yeniden başla. American Association of Maxillofacial Surgeons (AAOMS) Tedaviyi kes, multidisipliner olarak yararzarar analizi yaparak devamına karar ver. ASCO Öneri yok
Akut faz yanıtı (ateş, flu-like semptomlar) Antiinflamtuvar ya da NSAİİ ile tedavi edilebilir Tipik olarak 24-48 saat içinde kendiğinden geçer 1. ya da 2.infüzyondan sonra tekrar etmezler. İv bisfosfonatlarda denosumab a göre 3 kat fazla (ZA ile %27.3, denosumab %10.4) Stopeck A. et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-5139
Hipokalsemi Denosumab ile ZA göre daha fazla Prostat ca çalışmasında denosumab ile %13, ZA %6, p<0.0001 Meme ca çalışmasında denosumab ile %5.5, ZA ile %3.4 Hiperkalsemi bulunmaması şartıyla kemik hedefli tedavi alan tüm hastalara günlük 500 mg Ca, 400 IU D vit. verilmelidir. Syopeck et al. Clin Adv Hematol Oncol 2010;8:159-160 Fizazi et al. Lancet 2011;377:813-822
Kemik hedefli tedavilerde onay Meme kanseri Prostat kanseri Diğer solid tm Multipl myelom Klodronat (p.o) EMA EMA Malign Hiperkalsemi Pamidronat (i.v.) EMA/FDA EMA/FDA İbadronik asit (i.v.) EMA Zoledronik asit (i.v.) EMA/FDA EMA/FDA EMA/FDA EMA/FDA EMA/FDA Dev hüc. kemik tm Denosumab (s.c.) EMA/FDA EMA/FDA EMA/FDA EMA/FDA
Ülkemizde Denosumab kullanımı Daha önce zoledronik asit kullanmamış Kırık ya da bası riski yüksek vertebra, femur, humerus gibi yük taşıyan kemiklere metastaz yapmış Meme kanseri, hormon refrakter prostat kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında progresyona kadar kullanımı endike Kemik progresyonu ya da SRE gelişimi sonrası denosumab devam edilmez
Radyoizotoplar Stronsiyum 89 Samaryum 153 Radyum 223 : Alpha-particle emitting agent
ALSYMPCA: Phase III Trial of Radium-223 in Symptomatic Prostate Cancer Patients with symptomatic CRPC and 2 bone metastases with no known visceral metastases, either postdocetaxel or unfit for docetaxel (N = 921) Primary endpoint: OS Randomized 2:1 Parker et al. Up to 6 treatments at 4-wk intervals Radium-223 (50 kbq/kg) + Best standard of care Stratified by total ALP, previous docetaxel, and bisphosphonate use Placebo (saline) + Best standard of care Secondary endpoints: time to first SRE, time to total ALP progression, total ALP response, ALP normalization, time to PSA progression, safety, QoL
Patients With AEs, n (%) Hematologic Radium-223 (n = 509) All Grades Grades 3 or 4 Placebo (n = 253) Radium-223 (n = 509) Placebo (n = 253) Anemia 136 (27) 69 (27) 54 (11) 29 (12) Neutropenia 20 (4) 2 (1) 9 (2) 2 (1) Thrombocytopenia 42 (8) 14 (6) 22 (4) 4 (2) Nonhematologic ALSYMPCA: Toxicity Bone pain 217 (43) 147 (58) 89 (18) 59 (23) Diarrhea 112 (22) 34 (13) 6 (1) 3 (1) Nausea 174 (34) 80 (32) 8 (2) 4 (2) Vomiting 88 (17) 32 (13) 10 (2) 6 (2) Constipation 89 (18) 46 (18) 6 (1) 2 (1) Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.
YENİ TEDAVİLER Src inhibitörleri (Dasatinib, saracatinib) Katepsin-K inhibitörleri (Odanacatib) αvβ3 integrin inhibitörleri (Etaracizumab) Cabozantinib RANK-Fc OPG-Fc MMP inhibitörleri TGF-beta inhibitörleri
Teşekkürler