REFRAKTER VE RELAPS AKUT LÖSEMİDE TEDAVİ SEÇENEKLERİ Prof. Dr. Hale Ören Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı Zeugma Müzesi 2 Mayıs 2012 Gaziantep
REFRAKTER VE RELAPS AKUT LÖSEMİDE TEDAVİ SEÇENEKLERİ - Akut Lenfoblastik Lösemi - Akut Miyeloid Lösemi Standart tedavi Potansiyel yeni tedavi yaklaşımları
Akut Lenfoblastik Lösemi - ALL li çocukların yaklaşık %20 sinde relaps gelişmektedir. - Gelişmiş ülkelerde relaps ALL kansere bağlı ölüm nedenlerinin başında gelmektedir.
Relaps ALL de prognozu etkileyen önemli faktörler: - İlk remisyon süresi -Relaps yeri - İmmunfenotip - Kromozomal yeniden düzenlenmeler -Relaps sırasında lökosit sayısı -Tedavi yanıtı - MRD düzeyidir.
ALL REZ-BFM 2002 protokolü ve tedavi grupları
UK ALLR3 protokolü ve tedavi grupları
Genel sağkalım erken Kİ relapsında %0-%15, orta süredeki Kİ relapsında %10-%40, geç Kİ relapsında %14-%53 dolayındadır Reismüller B, et al; Austrian BFM Study Group. Br J Haematol. 2009;144:559-70.
Çok erken kombine Kİ relapsında sağkalım belirgin olarak azalmakta, bu olgulara da yoğun tedavi ve AKİT gerekmektedir Relapsın yeri ve zamanına göre ALL-REZ BFM 83-2002 protokolleri olaysız sağkalım sonuçları G. Henze
İzole SSS relapsı ALL nedeniyle tedavi edilmiş olguların %3-%8 kadarında gelişebilmektedir. SSS relapsında risk faktörleri arasında relaps zamanı, T-hücre fenotipi, hiperlökositoz, yüksek risk sitogenetik anomaliler, ilk tanıda SSS de blast varlığı (özellikle SSS-3 tutulumu), travmatik lomber ponksiyon ve sistemik tedavinin tipi ve etkinliği yer almaktadır. Mutlaka sistemik KT!
SSS relapsı tedavisinde sistemik KT, sık İT tedavi ve RT uygulanmazsa 3-4 ay içinde SSS relapsı tekrarlar. Kranyal RT ve kranyospinal RT arasında remisyonun sürdürülmesinde bir fark bulunmadığı için nörotoksisitesi daha az olan kranyal RT önerilmektedir. Daha önce RT uygulanmamış olgulara 18 Gy, ilk remisyonda 18 Gy üzerinde RT almış olanlara 15 Gy RT verilebilmektedir.
İzole ekstramedüller relapsta sistemik KT+intratekal tedavi (İT)+radyoterapi (RT) ile %50-%64 oranında sağkalım elde edilmekteyse de çok erken ve T-hücreli ALL de izole SSS relapslarının prognozunun kötü olduğu bildirilmektedir. Bu olgularda sağkalım oranının düşük olduğu (%20-%43), bazı çalışmalarda bu olguların tümünde SSS relapsı sırasında submikroskopik Kİ tutulumunun da bulunduğu belirtilmekte; bazı protokollerde uygun kardeş donör varsa AKİT önerilmektedir. Kİ tutulumu da yüksek oranda pozitif saptandığından bu olgulara artık otolog KİT önerilmemektedir. SSS+Kİ relapsı olan T-hücreli ALL de KİT sonrasında da İT tedavinin sürdürülmesi (6 haftada bir x 6 doz) öneri halindedir.
Etkin sistemik KT ile testis relapsı insidansı %10- %15 ten %2-%5 e kadar inmiştir. Testis relapsında optimal tedavi sistemik KT ve lokal RT dir. Tek taraflı tutulumda orşiektomi sırasında diğer testisten biyopsi alınmalıdır. Biyopside tutulum yoksa karşı taraf testise 15 Gy RT yeterlidir. Biyopsi pozitifse veya yapılamadıysa RT dozu 18 Gy dir. Orşiektomi yapılmadıysa tutulum olan testise 24 Gy RT verilmelidir; testisler mutlaka iki taraflı belirtilen dozlarda ışınlanmalıdır.
Erken relapsta KİT in sağkalıma etkisi ALL REZ-BFM Protokolü S3/S4 grubu
Prognoz ve tedavinin yönlendirilmesinde relaps ALL de de MRD düzeyi çok önemlidir. MRD düzeyi 10-4 ün altına hızla inen relaps olgularında sağkalım daha yüksek oranda olmakta, konsolidasyon safhasında MRD düzeyi 10-4 olan olgularda 2. relaps riski artmaktadır. MRD pozitif olgularda iki yılda relaps riski %70, MRD negatif olgularda iki yılda relaps riski %28 dolayındadır. İndüksiyon sonrasında MRD >10-3 veya 10-4 ise geç Kİ relapslarında bile uygun akraba/akraba dışı donör varsa AKİT yapılması önerilmektedir.
S2 GRUPTA MRD ÖNEMLİ! ALL-REZ BFM 95/96 ve ALL-REZ 2002 S2 Grup hastalarda minimal rezidüel hastalığa göre izole ve kombine kemik iliği relapsı olan çocuklarda olaysız sağkalım G. Henze
KİT endikasyonu olan olgularda KİT öncesi MRD nin negatif bulunması sağkalım açısından çok önemlidir ve gerektiğinde İDA-FLAG, FLAD gibi yoğun KT blokları eklenmesi ile MRD negatifleştirilmeye ve sağkalım arttırılmaya çalışılmaktadır.
G. Henze
Relaps/refrakter ALL de FLAG (Fludarabin+ARA- C+G-CSF), FLAD (Fludarabin +ARA-C+Lipozomal daunorubicin/doxorubicin), gibi tedavilerle iyi sonuçlar alınabilirse de yan etkiler nedeniyle sıkıntı yaşanabilmektedir. Lipozomal antrasiklinlerle sağkalımın olumlu etkilenebileceği düşünülmektedir. Lipozomal doxorubicinin kardiyotoksisitesi daha az, yarı ömrü uzun ve antitümör etkisi daha fazla bulunmuştur.
FLAG UYGULAMA ŞEMASI
Clofarabine, fludarabinin bir üst jenerasyonudur ve nörotoksisitesi azdır. Diğer ilaçlarla kombine veya tek başına verildiğinde B-öncül ve T-hücreli ALL de refrakter olguların %20-%64 kadarında tam remisyon elde edilebilmiştir. ARA-C ile birlikte verildiğinde etkinliğinin arttığı rapor edilmiştir. Nelarabin, bortezomib ve forodesin T-hücreli ALL de etkin olabilmektedir.
CLOFARABİN-ARA-C UYGULAMA ŞEMASI Clofarabin+ARA-C+Etoposid Clofarabin+Cyclo+ Etoposid
NELARABİN-ETOPOSİD UYGULAMA ŞEMASI
von Stackelberg A. IntReALL 2010.
IntReALL 2010, HR, Induction Arm Dex, Clo/Cyc/Eto and Dex/Vcr Name: Surname : Date of birth :.. Start:.. End:.. Body surface area (m²) : Agent Dosage Application Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Individual Dose Dexamethasone 10 mg/m² PO mg DEX Clofarabine 40 mg/m² IV 2 h mg CLO Cyclophosphamide 400 mg/m² IV 1 h mg CP Etoposide 150 mg/m² IV 2 h mg VP-16 Vincristine 1,5 mg/m² IV mg VCR Methotrexate* Age dep. IT mg MTX Cytarabine* Age dep. IT mg ARA-C Prednisolone* Age dep. IT Day 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 mg PRED * Age dependent dosage; patients with CNS disease reveive another TIT on day 6 of week 1. IntReALL 2010, Version 15/01/2010
IntReALL 2010 protokolünde SR grubunda epratuzumab konsolidasyonda, HR grubunda ise clofarabin diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte randomize edilmektedir. Ancak bu protokol sonuçları ile ilgili henüz bir veri yoktur, rutin kullanım için sonuçların değerlendirilmesi gerekmektedir. Epratuzumab, B hücre aktivasyon ve sinyal yolunu modüle etmekte, antikor bağımlı hücre sitotoksisitesi, CD22 fosforilasyonu ve proliferasyonun inhibisyonunu sağlamaktadır.
Moleküler hedef tedavilerinde Ph+ olgularda tirozin kinaz inhibitörleri mutlaka kullanılmaktadır. Lestaurtinib, sorafenib, tandutinib, midostaurin, sunitinib FLT-3 ü inhibe eden ajanlar arasındadır. Özellikle infant ve MLL gen rearanjmanı olan olguların tedavisinde yoğun KT verilmesi ile birlikte FLT-3 inhibitörlerinin (Lestaurtinib, CEP-701) verilmesinin gelecekte sağkalımı olumlu etkileyeceği düşünülmekte ve araştırmalar sürdürülmektedir.
Proteazom inhibitörleri, mtor inhibitörü rapamycin, gama-sekretaz inhibitörleri (NOTCH1 sinyal inhibisyonu), Bcl-2 protein inhibitörleri (ABT 263) diğer yeni ajanlar arasındadır. Monoklonal antikor tedavileri arasında CD19 (SAR 3419,XMAb 5574, Blinatumomab; olgun ve B-öncül ALL de), CD20 (Rituximab; olgun B de), CD22 (Epratuzumab; olgun ve B-öncül ALL de), CD33 (Gemtuzumab ozogamicin; B ve T öncül ALL de), CD52 (Alemtuzumab; B ve T öncül ALL de) sayılabilir.
Zeugma Müzesi
Akut Miyeloid Lösemi AML de sağkalımı etkileyen en önemli faktörler: - Erken ölümler (%2-10) - Refrakter/rezistan hastalık (%3-19) - Relaps (%30-40) - Geç ölümlerdir (%5).
AML de de ALL de olduğu gibi: -Relaps zamanı (Tanı tarihinden <1 yıl ise prognoz kötü; olguların yarısını kapsamakta), - Erken tedavi yanıtı (28. gün Kİ değerlendirmesi) çok önemlidir. - t(8;21) ve inv(16) pozitif olan hastalarda diğer sitogenetik anomalisi olan hastalara göre prognoz daha iyidir.
13 farklı çalışma grubunun katıldığı bu çalışmaya 580 hasta dahil edilmiş (2011), 394 ü randomize edilmiştir. Olguların %59 u erkek, median yaşı 9,5 yıldır. İzole Kİ relapsı %84, kombine relaps %96, SSS relapsı %7 (izole %1) olarak saptanmıştır. Olguların %64 ünde 2. tam remisyon elde edilmiştir. CBF-AML grubunda yaşam oranı daha yüksektir Allojeneik KİT sağkalım için gereklidir.
U. Creutzig
U. Creutzig
FLAG+FLAG+KİT tedavisi uygulanan hastalarda genel sağkalım: -Relaps ilk tanıdan <1 yıl ise %31; >1yıl ise %43, -Kİ 28. gün <%20 blast ise %47; >%20 ise %14, -Relaps ilk tanıdan >1 yıl, Kİ 28. gün blast <%20 ise %52; blast>%20 ise %21, -Relaps ilk tanıdan <1 yıl, Kİ 28. gün blast <%20 ise %40; blast>%20 ise %11 dir. U. Creutzig Erken tedavi yanıtı en önemli prognoz kriteri olarak bulunmuştur
İlk blokta FLAG+Lipozomal daunorubicin uygulandığında, erken yanıt oranını %12, 2. tam remisyon oranını %10 artırmıştır. Genel sağkalım oranında istatiksel anlamlı bir fark bulunmamıştır (%40 vs %35). Lipozomal daunorubicin uygulanan grupta cilt (%5 vs %1) ve akut kardiyak (%3,2 vs %1,2) minimal yan etki gözlenmiştir. G. Kaspers
Metaanalizde G-CSF in yararı olmadığı, BFM-AML HR olgularda yan etki ortaya çıkarabileceği bildirilmiştir. Ülkemizdeki şartlar? FLA vs FLAG?
IDA-FLAG UYGULAMA ŞEMASI + G-CSF???
Fms-benzeri tirozin kinaz (FLT-3) internal tandem duplikasyonu (İTD) saptanması prognozu kötüleştirmektedir. Bu hastaların tedavisinde yoğun KT verilmesi ile birlikte FLT-3 inhibitörlerinin verilmesinin gelecekte sağkalımı olumlu etkileyeceği düşünülmekte ve araştırmalar sürdürülmektedir.
I-BFM-SG Relaps AML 2010/01 protokolünde FLT- 3/İTD pozitif olgularda konsolidasyonda sorafenib eklenmiş bir randomizasyon yapılması planlanmıştır. Bu protokolde indüksiyonda FLA (Fludarabin+ARA- C) + Lipozomal daunorubicin+ gemtuzumab ozogamicin yeni randomizasyon kolu olarak alınmıştır. Gemtuzumab ozogamicin özellikle relaps/refrakter hastalarda kullanılabilecek bir ajan olarak karşımıza çıkmaktadır.
What do you think about Gemtuzumab usage in AML protocols? for relapse yes - especially for patients, with poor response after relapse induction therapy In relapsed AML do you still use FLAG based protocol (2001) or a new protocol? we still use the FLG based protocol H. Ören- U. Creutzig
Clofarabine pediatrik AML de relaps/refrakter hastalara kullanıldığında (40-52mg/m2/günx5, ARA-C veya cyclophosphamid ± etoposid ile birlikte tekrar eden bloklar şeklinde), çocuklarda %50 ye varan tam remisyon elde edildiği bildirilmektedir. Clofarabine+ARA-C± Sorafenib uygulanan hastalar da vardır. Pediatrik hastalarda clofarabine yanıt alınan hastalarda 10 ay olan ortanca yaşam süresi, yanıt alınamayan hastalarda 2-3 ay olarak bulunmuştur. Clofarabine ile tam remisyona girebilen hastalara allojeneik KİT uygulanabilmiş ve %30 dolayında sağkalım elde edilebilmiştir.
Relaps/refrakter AML de m-tor inhibitörü rapamycin ve immunotedavi (NK hücreleri) gelecek için ümit veren hedefe yönelik tedaviler arasında rapor edilmektedir.
NK hücreler 10 dk içinde lösemik hücreye bağlanır 15 dk da öldürür Expanded NK hücreler primer NK hücrelere göre daha etkin PBMC+ 4-1BBL K562 IL-15 = Expanded NK hücre
Sonuç olarak Özellikle yüksek risk, refrakter veya relaps yapmış hastaların tedavisinde KT ile birlikte kullanılabilecek bu ajanların etkinliği çocukluk çağı AML sinde çeşitli çalışmalarla araştırılmakta ve bu potansiyel tedavi yaklaşımları ile özellikle relaps/refrakter hastalarda sağkalım oranlarının yükselebileceği düşünülmektedir.
Zeugma Müzesi