İLERİ YAŞ AML TEDAVİSİ Doç.Dr. Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa EHOK

Transkript

1 İLERİ YAŞ AML TEDAVİSİ Doç.Dr. Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa EHOK , Çeşme, İzmir

2 YAŞLI AML Yaş

3

4

5

6

7

8

9 YAŞLI AML İndüksiyon sırasında komplikasyondan ölüm %10-20 CR elde edilmesi %45-65 Uzun süreli yaşam süresi elde edilebilen % 5-15 Median yaşam süresi birkaç ay Kötü sonuçların nedeni Komorbiditeler Kemoterpilerin toksisitesi-tolere edilememesi Kötü biyolojik özellikler (sitogenetik, Multi Drug Rezistans prorein exp, Miyelodisplazi)

10 Uzun süreli remisyonlar intensif tedavi ile sağlanabilir Tedavi kararı bireyselleştirilmeli (yaş, performans, sitopeniler gibi kötü risk faktörleri, fizik kondisyon, komorbid kondisyon)

11 YAŞLı AML TEDAVISI Tek başına destek tedavi Eritrosit süspansiyonu Trombosit traansfüzyonları Antibiyotikler Lökositozun kontrolü (Hydroxyurea) DNA hipometile ajanlarla tedavi Low-doz cytarabin İlk tam remisyonda konsolidasyon kemoterapisi (Cytarabin+antrasiklin/İntermediate doz cytarabin tek başına)

12 YAŞLı AML TEDAVISI Allo-tx MA-----Toksisitesi fazla NMA----RIC- klinik çalışma

13 İyi risk, intermediate karyotip, iyi performanslı olgular kemoterapiye iyi cevap verir (%35-60) Median remisyon süreleri post-remisyon KT rejimlerinden bağımsız 1 yıldan az dır

14 YAŞLı AML TEDAVISI DNA metiltransferaz inhibitörleri Decitabin Azasitidin Nükleozid analogları (Clofarabin) Sapacitabine, oral İmmün modulator ajanlar, lenalidomid Farnesiyl transferaz inhibitörleri, tififarnib CPX-351 Sorafenib Quizartinib Volasertib

15

16

17

18

19

20

21 Yaş arttıkça tam remisyon oranları düşmekte

22 THD ULUSAL REHBERİ

27

28 AML Nükleosid analogları Epigenetik tedavi Moleküler bazlı tedavi Yeni tedaviler Sitarabin Kladribin Klofarabin Sapasitabin CPX-351 Hipometile edici ajanlar Azasitidin Desitabin SGI-110 Histon deasetilaz inhibitörleri Valproik asit Vorinostat Prasinostat FLT3 inhibitörleri (midostaurin, sorafenib, quizartinib, crenolanib) IDH inhibitörleri (AG- 221) BCL2 inhibitörleri (ABT199) Volasertib Vosaroksin Monoklonal antikorlar 28 İmmün kontrolü sağlayan inhibitörler

29 NÜKLEOZID ANALOGLARı Sapacitabine Oral deoksisitidin analoğu, DNA nın tek zincirini kırarak hücre siklusunun G2 fazında duraksamaya neden olur *Çok merkezli randomize Faz II çalışma >70 yaş, tedavi edilmemiş AML li (n:86) ya da ilk nüksünde (n:19) AML/MDS li hastalara üç farklı doz verilmiş 200 mg po, bid 7 gün/28 gün 300 mg po, bid, 7 gün/28 gün 400 mg po D1-3,D15-17, 28 günde bir Yanıt (%) yıllık sağkalım (%) Medyan Toplam sağkalım 30 günlük mortalite % günlük mortalite % 26 ORR % gün 102 gün 213 gün Kantarjian, ASH abstract 2009; 114 (22): 1061 Genellikle iyi tolere edilir; en sık doz kısıtlayıcı yan etkiler reversibl myelosüpresyon ve gastrointestinal yan etkiler 29

30 NÜKLEOZID ANALOGLARı Sapacitabine Preklinik çalışmalar Sapasitabin hipometile edici ajanlarla kombinasyonda sinerjistik etki gösterir, apopitozu arttırır *Açık etiketli, randomize Faz III çalışma (SEAMLESS), Yeni tanı AML, >70 yaş, n:485, Dac Sapa Dac Sapa Da c Da c Da c Da c DAC Medyan OS 6 ay 9 ay 60 günlük mortalite %20 %13 DAC+SAPA 30

31 NÜKLEOZID ANALOGLARı Elasitarabin (Elacyt) Lipid birleştirilmiş sitarabin derivesi Lipofilik kısım hücre içine alınmayı azaltarak lösemi direncine neden olan mekanizmayı kırmaya yarar; özel nükleer transport proteinleri gerektirmeksizin (human equilibrative nucleoside transporter-1: hent 1) hücre zarlarını geçmesini ve hücre içine girebilmesini sağlar 31

32 CYTARABINE/DAUNORUBICIN LIPOSOME: CPX-351 5:1 molar konsantrasyon in vitro ve in vivo AML modellerinde optimal Maksimal sinerjistik etki Farmakolojik yarı ömrü >24 saat salınım Kemik iliğinde birikir ve uzun süre kalır Lösemik blastlar tarafından selektif olarak alınır ve intrasellüler ilaç salınır 32

33 Birinci basamak tedavi ORR: %66,7 %51,2 p: 0,07 P: 0,08 P:0,01 Yüksek risk saml, kötü sitogenetik, >70 yaş 34 BLOOD, 22 MAY 2014 x VOLUME 123, NU

34 Devam ediyor 35

35 YENI TEDAVILER: VOSAROXIN (SNS- 595) Preklinik sonuçlar Etki mekanizması antrasiklinler gibi, Fakat kardiyotoksisite daha az P-glikoprotein substratı yok Aktivitesi p53 durumundan bağımsız MDR lösemi modellerinde etkili Sitarabin ile sinerjizm 36

36 Faz-II, çok merkezli çalışma (REVEAL-1 ), yeni tanı, yüksek riskli ve yaşlı AML (n:113) ORR: %34 Doz A72 72 mg/m2 D1, 8, 15 B72 72 mg/m2 D1, 8 C mg/m2 D1, 4 C90 90 mg/m2 D1, 4 N Febril nötropeni (%) Pnömoni (%) Sepsis/bakteriyem i (%) Enfeksiyonlar (%) Üst GIS mukozit (%) Hipokalemi (%) Hipofosfatemi (%) Hipotansiyon (%) Expert Opin. Pharmaco ther. (2013) 14 (10)

37 VOSAROXIN Devam eden çalışmalar: *Faz II çalışma MDS ve AML Vosaroxin + hipometile edici ajan Vosaroxin + desitabin (NCT ) Vosaroxin + azasitidin (NC T ) *Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (VALOR) Orta doz sitarabin 1 g/m2/gün, D1-5 ile Vosaroxin 90 mg/m2 D1-4 ya da plasebo 39

38 40

39 FAZ III: VALOR ÇALıŞMASı Parametre Vosaroxin/AR A-C Plasebo/AR A-C OS (ay) 7,5 6,1 0,06 OS (<60 yaş, ay) 9,1 7,9 NS OS (>60 yaş, ay) 7,1 5,0 0,003 OS (Allo-KİT, ay) 6,7 5,3 0,02 CR (%) 30,1 16,3 <0,001 CR(<60 yaş, %) 26,9 20,8 0,24 CR (>60 yaş, %) 31,9 13,8 <0,0001 Güvenlik SAE % 55,5 35,7 p 30 günlük mortalite, % 60 günlük mortalite, % 7,9 6,6 19,7 19,4 41

40 VOLASERTIB (BI 6727) Dihydropteridinone derivesi * Preklinik çalışmalarda PLK-1 in katalitik bölgesini selektif olarak inhibe eder, mitoz ve apopitoz durur, proliferasyon inhibe olur *Faz I/II klinik çalışma Volasertib iv, D1, D15 ve/veya ARA-C 20 mg sc bid, D1-10 MTD (Maksimum tolere edilebilen doz) Volasertib 500 mg iv ile ulaşılamadı Volasertib+LD ARA-C 350 mg CR+CRi %22 42

41 VOLASERTIB (BI 6727) *Faz II çalışma, Medyan 75 yaş, AML (sekonder AML %64) Volasertib +LD- ARAC LD-ARAC EFS 5,6 2,3 (p: 0,024) Medyan OS 8,0 5,2 (p: 0,0996) FEN (%) 50 Konstipasyon (%) 45 Bulantı (%) te FDA breakthrough status 43

42 44

43 Faz II Volasertib + Hipometile edici ajanlar??? Sonuçlar 2016??? 45

44 FLAVOPIRIDOL (ALVOCIDIB) FLA M Standart 3+7 CR (%) (p: 0,003) *Faz I FLAM (Flavopiridol MTD 50 mg/m2/gün, D1-3, iv; ARA-C 2 g/m2/gün, 72 saat süreyle, devamlı, D6 dan itibaren; Mitoksantron 40 mg/m2/gün D9) *Faz II Yüksek risk, yeni tanı AML (n: 45) CR: %67 *Faz II Yüksek riskli tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter AML (n: 62) Tedavi edilmemişlerde (n: 15) CR %75 Toplam CR oranı %52 *Faz II Yeni tanı AML, 2:1 randomize CR: sekonder AML, daha genç ve/veya >1 kötü riskli hastalarda özellikle iyileşiyor FDA tarafından orphan drug 46

45 47

46 Açık etiketli, randomize, çok merkezli >65 yaş Orta ve kötü sitogenetik CR+CRp de anlamlı düzelme (p: 0,001) OS da anlamlı düzelme yok (8 & 5 ay, p: 0,1) European Medicines Agency tarafından standart kemoterapi yapılamayacak yaşlı hastalarda birinci basamakta öneriliyor 48

47 SGI-110: İKINCI KUŞAK HIPOMETILE EDICI AJAN Decitabine sitidin deaminaz tarafından hızla elimine edilir, in vivo kanser hücrelerine etki etme zamanı kısadır SGI-110 decitabine ve deoksiguanosinin dinükleotididir,deaminasyondan korunarak in vivo maruziyeti arttırır Faz I çalışma Biyolojik olarak etkili doz? 60 mg/m 2 /gün, 5 gün, MTD 90 mg/m 2 /gün, 5 gün 49

48 RELAPS/REFRAKTER AML DE SGI-110: RANDOMIZE, FAZ II ÇALıŞMA 50

49 Relaps/Refrakter AML de SGI-110: Randomize, Faz II Çalışma *Faz II çalışma Yeni tanı AML de SGI idarubicin (NCT ) SG I CDA (NCT ) 51

50 PRACINOSTAT (SB939) Selektif Class I, II ve IV histon deasetilaz inhibitörüdür Epigenetik modülatör, DNA tamir inhibitörü, otofajiyi arttırır, hücre siklusu kontrol noktasının regülasyonunu bozar Faz I çalışma 24 MDS/AML li hasta İyi tolere edilen oral preparat Faz II çalışma (AML, n: 9) Pracinostat 60 mg oral, haftada üç kez, 3 haftada bir ve Azacitidine 75 mg/m2/gün, 5 gün, her dört haftada bir ORR: %89; CR/Cri: %78 Tam sitogenetik yanıt: %56 İyi tolere ediliyor, Grade III/IV toksisite yok Faz II çalışma (yeni tanı ile Relaps/refrakter MDS ve AML,) Pracinostat + Hipometile edici ajanlar (NC T , NCT , NCT ). 52

51 VORINOSTAT Vorinostat, 14 gün toksisiteyi arttırıyor, IDA dozunu azaltmak gerekli Vorinostat, 3 gün 500 mg oral, günde 3 kez, emniyetli 53 British Journal of Haematology, 150, 72 82

52 VALPROIK ASIT 54 hasta Medyan yaş: 60 Desitabin 15 mg/m2/gün, D1-10 Valproik asit 50 mg/kg 54

53 GAAM L Valproik asid 400 mg bid, serum düzeyi: 100 mg/dl 55

54 >60 yaş, n:201 Standart 3+7 tedavisi + sorafenib/plasebo kombinasyonu ind+soraf. İnd+plas. EFS 5 ay 7 ay OS 13 ay 15 ay Enfeksiyonlar sık! Post remisyon tedaviye uyum azalır FLT3-ITD kolunda da fark yok (n: 28) 56

55 Relaps/Refrakter hastalar N: 43 (37 olgu değerlendirilebildi), Medyan yaş: 64 (24-87) 5-AZA 75 mg/m2/gün, D1-7,iv Sorafenib 400 mg x 2 devamlı po Yanıt oranı: %46 Medyan CR/Cri süresi: 2,3 ay (1-14) 57

56 MIDOSTAURIN (PKC 412) Geniş spektrumlu kinaz inhibitörü FLT3 mutasyonlu nüks AML, tek ajan olarak 75 mg, günde üç kez kullanımı hastaların %70 inde blast sayısını anlamlı azaltır Kombinasyon stratejileri Faz I/II çalışma; relaps refrakter AML/MDS hastaları, Midostaurin mg bid ve AZA 75 mg/m2/gün D1-7 Medyan yaş: 62 (36-86), ORR: %33 (FLT3 mutasyonlarına bakılmamış) Yeni tanı konmuş AML Midostaurin ( mg bid) ile daunorubisin ve sitarabin kombinasyonu 50 mg bid dozla tedavi edilen FLT3 mutasyonlu 13 hastada %92 CR sağlanmış ; 26(9): Leukemia September 58

57 QUIZARTINIB (AC220) İkinci kuşak FLT3 inhibitörü *Faz I doz belirleme çalışması, tek ajan olarak kullanım Toplam ORR %30; FLT3 mutasyonlu 17 hastada ORR%53 MTD: 200 mg/gün, doz sınırlayıcı toksisite QT uzaması 59

58 QUIZARTINIB (AC220) *Faz II çalışma, FLT3-ITD mutasyonu pozitif ve negatif, relaps/refrakter AML (n: 134), >60 yaş birinci dizi salvage çalışma FLT3-ITD pozitif olgularda CR/CRi %54 *Faz II çalışma >18 yaş, relaps/refrakter AML, ikinci dizi salvage kemoterapi ya da post-transplant relaps (n:137) FLT3-ITD pozitif olgularda CR/CRi %44 *Her iki çalışmada FLT3-ITD negatif hastaların 1/3 ünde ilave yanıtlar gözlenmiş, buradaki etki mekanizması? Kadınlarda QT uzaması açısından daha yüksek duyarlılık *Faz II çalışma, doz bulmaya yönelik (n: 76) Başlangıç dozu Kadın: 90 mg/gün Erkek: 135 mg/gün 30 mg 60 mg FLT3-ITD pozitif olgularda CR/CRi %50 QTc uzaması Median OS 20,7 hafta 25,4 hafta

59 QUIZARTINIB (AC220) Yeni tanı, yaşlı AML Quizartinib + (ARA-C+Dauno+etoposid ya da ARA- C+Dauno) Quizartinib 14 gün süreyle, 40 mg/gün po (kemoterapi sonrası) CR: %79 (42 olgunun 33 ü değerlendirilebilmiş) Devam eden çalışmalar Quizartinib + kemoterapi (NCT ) Quizartinib + hipometile edici ajan (NCT ) Faz III, açık etiketli,randomize, Quizartinib monoterapiye karşılık salvage kemoterapi (NCT ) 61

60 CRENOLANIB (AC220) Tip 1 tirozin kinaz inhibitörü Hem FLT3-ITD, hem de FLT3-D835 nokta mutasyonuna etkili Sorafenib ya da quizartinible tedavi edilen hastaların %20 sinde görülen dirence karşı etkili ckit inhibisyonunun azalması diğer FLT3 inhibitörleri ile görülenden daha az myelosüpresyona neden olur *Monoterapi ön çalışma sonuçları (n:19) Multipl relaps/refrakter FLT3 mutasyonlu AML Yanıt oranı: %50; CR/Cri: %17 (n:3); PR: %22 (n:4) QTc uzaması gözlenmemiş, dört hasta kök hücre nakline yönlendirilmiş *Faz II çalışma, Relaps/refrakter FLT3 mutasyonlu AML hastaları crenolanib, monoterapi, 200 mg/m2/gün, bölünmüş üç dozda Devam ediyor (NCT , NCT ) 62

61 KAYDA DEĞER KÜÇÜK MOLEKÜL INHIBITÖRLERI: ABT-199 Selektif, güçlü, oral kullanılabilen, ikinci kuşak BH3 mimetik ve bcl-2 inhibitörü Bcl-2 aşırı yapımı pek çok hematolojik malinitede görülebilir (NHL, KLL gibi) İn vitro/vivo aktivitesi gösterilmiş AML de bcl-2 ekspresyonu daha fazla olduğundan Ex vivo duyarlılık KLL ye göre daha yüksek *Faz II çalışma ABT-199 monoterapisi AML li hastalarda devam ediyor *Faz I doz bulma çalışması ABT-199 ile hipometile edici ajanın kombine tedavisi devam ediyor (NCT and NCT ). 63

62 AG-221 IDH1 ve IDH2 mutasyonları, AML li hastaların %10-30 unda görülür Yaşlı hastalarda, NPM1 mutasyonlu ve diploid sitogenetikli hastalarda sıklık artar IDH2 mutant enziminin birinci sınıf, güçlü ve selektif inhibitörü; in vitro olarak blast diferansiasyonunun indüklendiği ve 2-HG seviyelerinin azaldığı gösterilmiş. Faz I, ilk insanda oral doz araştırma çalışması devam ediyor (NCT ). Ön sonuçlar AG-221 dozunu takiben 2-HG plazma seviyelerinde %97 ye varan azalma gösterilmiş İlk on hasta değerlendirildiğinde Altı objektif yanıt, ikisinde tam yanıt 64

63 MONOKLONAL ANTIKORLAR: GEMTUZUMAB OZOGAMISIN Calicheamicin ile konjuge anti-cd33 monoklonal antikoru, Diğer sitotoksik tedavilere yanıt vermeyen ilkrelapsında / refrakter AML li hastalarda FDA onaylı tek tedavidir Genç, daha önce tedavi edilmemiş AML li hastalarda Faz III intergrup çalışmasının ön sonuçlarına dayanarak Haziran 2010 da GO satıştan çekildi. Tedavi yanıtının iyileşmediği ve indüksiyonla ilişkili mortalitenin daha yüksek olduğu görüldü (%5 & %1 65

64 GEMTUZUMAB OZOGAMISIN 66

65 Gemtuzumab ozogamisin 67

66 SGN-CD33A Yeni bir CD33-monoklonal antikoru, konjuge edilerek daha stabil hale getirilmiş GO ne göre üç kat daha güçlü Faz I doz hesaplama çalışması devam ediyor (NCT ) 70

67 YENI SITOTOKSIK TEDAVI: BEKLENTIMIZ NEDIR? Toksisitesi az Tedaviyle ilişkili mortalitesi düşük Yaşam kalitesini düzelten Hastanede kalış süresini azaltan Toplam sağkalımı arttıran Kök hücre nakli yapılmaksızın sağkalımı arttıran Yaşlı AML li hastalarda kullanıma uygun.. 71

68 SONUÇ Yaşlı hastalar için kritik karar intensif indüksiyon kemoterapisi uygulanıp uygulanmıyacağıdır Yaş, performans statusu, komorbiditeler, sitogenetik risk profili Başlangıç intensif kemoterapinin ne olması gerektiği araştırılmakta ve gelecek çalışmalarla aydınlatılacaktır Tam remisyona ulaşan seçilmiş hastalarda RIC-Allo tx seçeneği düşünülmeli Yeni tedaviler potansiyel az toksik ve etki mekanizması benzersiz olmalıdır Tüm yaşlı hastalar mümkün olduğunca klinik çalışmalara kaydedilerek izlenmelidir

69 Teşekkür ederim.