SEDATİF F ve İPT PTİK İLAÇLALA Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/
Sedasyon : Yatıştırma ipnoz : Uyku verme SEDATİFLE : Merkezi Sinir Sistemi ni yatıştıranlar. İPTİKLE : Merkezi Sinir Sistemi ni yatıştıran ve uyku veren bileşikler. SEDATİF ve İPTİKLE Merkezi Sinir Sistemi ni deprese etme yönünden birbirinin devamıdır.
SEDATİF-İPTİKLE, farklı kimyasal yapıda olmalarına rağmen belli ortak fizikokimyasal ve yapısal özellik gösterirler. epsi yapılarında nonpolar (lipofilik) grupların yanısıra polar (hidrofilik) gruplar da içerirler. Lipofilik karakteri baskın olan bileşiklerdir. - Maksimum etki ve farmakolojik optimizasyonları oktanol/su partisyon katsayılarının P=100 (logp=2) civarında olması ile sağlanır. Kan-beyin engelini geçme ve reabsorbsiyonlarında önemlidir. - Aktivite ve log P arasında bir korelasyon vardır.
SEDATİF VE İPTİK BİLEŞİKLE İnorganik Tuzlar KBr Endojen uyku maddeleri ve Benzerleri Bitkisel Droglar ve Doğal Kaynaklı Bileşikler GAİK BİLEŞİKLE Alkoller Aldehitler Amit ve üreitler Karbamik asit esterleri Barbitüratlar Piperidindionlar 4-Kinazolinon türevleri Bazı Benzodiazepinler ve Diğerleri
ALKLLE Etanol ve bunun düz zincirli homologları, hipnotik ve doza bağlı olarak narkotik özellik gösterir. n-oktanol de bu özellik maksimumdur, ancak hiçbir zaman sedatif ve hipnotik amaçla kullanılmazlar. Primer ve sekonder alkoller vücutta okside olarak kolayca inaktive olur. Tersiyer alkol kullanımı bazen mümkündür. Alkoller halojenlenirse veya Doymamış yapı bulunursa Sedatif ve ipnotik etki artar. Terapötik amaçlı bileşikler oluşur.
ALKLLE
ETAL Etil alkol - 2 - AMİLE İDAT (2-Metil-2-butanol) 2 2 Amil Alkol Znl 2 2 2 2 2 2 2 S 4 KLBUTAL (1,1,1-Trikloro-2-metilpropan-2-ol) l 2 l l l Tersiyer Butil Alkol
ETKLVİL -(β-klorovinil)--hidroksi-1-pentin) veya 1-Kloro--etil-1-penten-4-in--ol 2 =l Li / 2 l 2 l l 2 All Propiyonil Klorür α-klorovinil etil keton MEPAFİL 2-Metilpentil--ol 2 Metil etil keton Li / 2 SATALU,4-Dihidroksi--metil-4-fenil-1-butin a / α-idroksibenzil metil keton
ALKLLEİ SEDATİF-İPTİK ETKİLEİE BAĞLI YAPI-AKTİVİTE İLİŞKİLEİ n-ktanole kadar (8) zincir uzamasıyla hipnotik aktivite artar. Doymamışlık aktiviteyi arttırır. Fakat buna bağlı olarak toksisite de artar. Tersiyer alkollerden primer alkollere doğru gidildikçe aktivite azalır. Yapıda dallanma depresan etkinin artmasına neden olur. Alkol yapısına ikinci bir hidroksil grubunun girmesi aktivitenin düşmesine neden olurken toksisitenin de düşmesine neden olur. Yapıda halojenin bulunması aktiviteyi artırır.
ALDEİTLE Çok kötü kokusu ve mukozayı tahrişi nedeniyle sıklıkla kullanılmazlar. Sedatif etkilerinden çok hipnotik etkisi söz konusudur.
PAALDEİD 2,4,6-Trimetil-1,,5-trioksan 1882 yılında EVELL nun hipnotik olarak kullanmasıyla bu grup bileşikler kullanılmaya başlanmıştır. KLAL İDAT Trikloroasetaldehit hidrat 2 l 2 l 2 ks. l 2 l PETİKLAL (PETAEİTİKLAL) 1,1'-[2,2-Bis[(2,2,2-trikloro-1-hidroksietoksi)metil]-1,-propanediil bis(oksi)]bis-[2,2,2-trikloroetanol] 2 2 2 2 Pentaeritrol + l Kloral 2 l l 2 2 l l 2
AMİD VE ÜEİTLE Bu grubun çoğu aynı zamanda kas gevşetici ve trankilizan özelliklere de sahiptir. Ürenin açilasyonuyla elde edilen üreidler, sedatif ve hipnotik özelliktedirler.
AMİD VE ÜEİTLE
Bromoüreitler yapısal olarak barbitüratlara benzer. 1 Br 2 1 Barbitüratlar
TİMEGLAMİ -(,4,5-Trimetoksibenzoil)glisin dietilamit Sl 2 l Trimetoksibenzoik asit klorür 2 2 (Dietil glisinamid) 2 l 2 l + 2 2 VALKTAMİT 2-Etil--metilvaleramit ksidasyon 2-Etil--metilvaleraldehit Sl 2 2-Etil--metilvaleryanil klorür 2-Etil--metilvaleryanik asit l 2
KZAAMİT 2,-Epoksi-2-etilhekzanamit 2 7 7 2-Etil-2-hekzanal 7 Perftalik asit Sl2 2-Etil-2-heksenoik asit 7 2 7 l 2 BMİSVAL (BMÜAL) 2-Bromoizovalerilüre Uzun süreli sedatif olarak kullanılır. Br 2 Üre 2 Br Br Br 2 İzovaleryanik Asit
KABMAL (α-bromo-etilbutiril)üre Uzun süreli sedatif olarak kullanılır. 2-Etilbutirik asit Br 2 Br Br Üre Br 2 ASETİL KABMAL -Asetil-'-bromodietilasetilüre EKTİL ÜE (is 2-etilkrotonil)üre Br 2 K -Br 2 2 Ektil Üre ( ) 2 Br Asetil Karbromal
APALİT (APAL) 2-(İzopropil)-4-pentenoilüre 2 + 2 2 Br Etil izovaleryanat Allil bromür a 2 2 2 Sl 2 l Üre 2 2 2 2 2
KABAMİK ASİT ESTELEİ Açil üre türevleri, açilamido karbamid yapısında olup; tiyoüretan veya üretanlar bu yapının izoesterleridir. 2 S 2 2 Açil Üre Tiyoüretan Üretan
GEEL SETEZ + l l Alkol Fosgen K l l l 2 Siklohekzanon Meprobamat 2-Metil-2-propil-1,-propandiol dikarbamat 2 l 2 7 2 l 2 2 l l 2 l 7 2 7 2 l
BABİTÜİK ASİT TÜEVLEİ 6 1 5 2 4 Barbitürik asit Fizyolojik Aktivite YK. 5 5 ' 1 6 1 5 2 X 4 ipnotik Etkisi VA. X= Barbitüratlar = S Tiyobarbitüratlar
5 5' 5 6 4 1 2 1
5 5' 5 6 4 1 2 1
GEEL SETEZ 1 ) Dietil malonat 2 ) a 1 X 1 a X 2 2 1 Disübstitüe malonik asit dietil esteri + Dietil malonat Keto Enol a 1 X 1 Disübstitüe malonik asit dietil esteri
) 2 + 2 5 a Fenil asetonitril Dietil oksalat + / + a 1 X 1 1 + 2 X a Disübstitüe malonik asit dietil esteri 1 1 Xa 2 2 2 Disübstitüe malonik asit dietil esteri Üre veya Tiyoüre türevleri + X X: Barbitürik asit türevi X: S Tiyobarbitürik asit türevi
ipnotik Aktivite için yapıdaki gerekli şartlar 5 numaralı konumla ilgili şartlar 5 5' 5 6 4 1 2 1 1 ve numaralı konumla ilgili Şartlar ( S ) 2 numaralı konumla ilgili Şartlar
5 numaralı konumla ilgili şartlar 5 5' 5 6 4 1 2 1 Monoalkillenmiş barbitürik asit türevleri aktivite vardır fakat tedavi açısından önemli değillerdir. Dialkilasyon veya diaralkilasyon aktivite için önemlidir. Dialkilasyon, molekülün fizikokimyasal özelliğini tanımlayan pka ve log P değerlerinde değişiklik yaratmaktadır.
5 numaralı konumla ilgili şartlar 5 5' 5 6 4 1 2 1 Dialkilasyon veya diaralkilasyon aktivite için önemlidir. > > Alkil > Aralkil > Aktivite Alkillerin karbon sayısında 7. ve 8. karbondan sonra aktivitede Dallanma aktiviteyi Alkillere -, -S, -2, ---, -, -S2- gibi hidrofilik fonksiyonel grupların girmesiyle moleküllerin lipofilisitesi için aktivite. Alkillerin konfigürasyon izomerlerinin aktiviteye önemli etkileri yoktur.
5 5' 5 6 4 1 2 1 1 ve numaralı konumla ilgili Şartlar 1. veya. konumdaki azot atomlarından birinin sübstitüsyonu aktiviteyi. Çünkü; fizyolojik p'da molekülde tautomerizmi önleyeceği için ana yapının iyonizasyonu engellenir ve bileşiklerin hızlı rezorbsiyonunu sağlar. Ayrıca kan beyin engelini çabuk aştıkları için narkotik etkili bileşiklere ulaşılmasını mümkün kılar. 1,-dimetil türevlerinde aktivite ortadan kalkar.
5 5' 1 5 6 1 2 4 ( S ) 2 numaralı konumla ilgili Şartlar 2. konumdaki karbonil grubunun biyoizosteri olarak tiyokarbonil getirildiğinde bileşiklerin log P değerleri artacağından resorbsiyon hızlı olacak, dolayısıyla yine narkotik etki ortaya çıkacaktır. Yani; Akrivite, dolayısıyla toksisite de. 2,4-Ditiyotürevlerinde aktivite.
Barbitürik Asit türevlerinin etki derinliği : Sedatif-ipnotik-arkotik olarak belirlenir. Barbitürik Asit türevlerinin Kullanılışı Sedatif : Analjezik preparatlarla kombine halde ipnotik : Uyuyabilme ve uykunun devamı için arkotik : Küçük ameliyatlarda infeksiyon narkotiği olarak kullanılır Barbitüratlar; Sedatif-ipnotik-arkotik etki gösterme hızına, etkilerinin devamlılığına ve etki kuvvetlerine, göre tanımlanırlar Barbitürik Asit türevleri UZU ETKİ SÜELİ (6 saat ve daha uzun) Antiepileptik ve ipnotik amaçla TA ETKİ SÜELİ (6 saat ve daha az) KISA ETKİ SÜELİ (Yarım saat) Küçük ameliyatlarda injeksiyon narkotiği olarak
BİYTASFMASYLAI 5 Fenobarbital KSIDASY 2 2 5 Amobarbital -Dealkilasyon Desülfirasyon S 2 2 ve Glukuronat Konjugasyon
PİPEİDİDİLA Sedatif-hipnotik etkili 2,4- ve 2,6-dioksopiperidin türevleri barbitüratlara analog bileşiklerdir. METİPİİL GLUTETİMİD. konumda asimetrik taşımaktadır. (+) enansiyomerinde aktivite yüksektir.. BABITÜAT 1 2
TALİDMİD (TEGA) Tedaviden kaldırılmıştır. (Teratojenik etkisinden dolayı) Metipirilon,-dietil-5-metil-2,4-piperidindion Glutetimit -etil--fenilpiperidin-2,6-dion Piperidion,-dietil-2,4-piperidindion Piritildion,-dietil-2,4-dioksotetrahidropiridin
ELDE EDİLİŞLEİ a/toluen + Etil Formiyat 2 α-dietilasetoasetik asit etil esteri a Siklizasyon 2 / Pd PİTİLDİ a/ PİPEİDİ 2 /aney i 2 / a 2 S 2 METİPİİD
(metil akrilat) 2 Triton-B 2 2 a 2 2 2 2-fenilbutironitril 2 (akrilonitril) 2 2 2 S 4 GLUTETİMİD
4-KİAZLİ TÜEVLEİ Metakualon 2-metil--(o-tolil)-,4-dihidro-4-kinazolinon Meklokualon 2-metil--(o-klorofenil)-,4-dihidro-4-kinazolinon Etakualon 2-metil--(o-etilfenil)-,4-dihidro-4-kinazolinon itrometakualon 2-metil--(2-metoksi-4-nitrofenil)-,4-dihidro-4-kinazolinon ' 1 - - -l - - 2-5 - - 2 ELDE EDİLİŞLEİ 2 ( ) 2 + -Asetil-antranilik asit 2 ' Pl '
BEZDİAZEPİLE 2 1 8 9 1 2 7 4 5 6 4 1 2 4 Klonazepam 7-itro-5-(2-klorofenil)--1,4-benzodiazepin-2(1)-on itrazepam 7-itro-5-fenil--1,4-benzodiazepin-2(1)-on ordazepam 7-Kloro-5-fenil--1,4-benzodiazepin-2(1)-on Lorazepam 7-Kloro--hidroksi-5-(2-klorofenil)--1,4- benzodiazepin-2(1)-on - - - 2-2 -l - - -l - - -l -l - - - -
2 1 8 9 1 2 7 4 5 6 4 1 2 4 ksazepam 7-Kloro--hidroksi-5-fenil--1,4-benzodiazepin-2(1)-on Diazepam 7-Kloro-1-metil-5-fenil--1,4-benzodiazepin-2(1)-on - Flunitrazepam 7-itro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-- 1,4-benzodiazepin-2(1)-on Flurazepam 7-itro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)--1,4- benzodiazepin-2(1)-on - -l - -l -l - - - 2 -F ( 2 ) 2 2 5 -F - - - -
2 1 8 9 1 2 7 4 5 6 4 1 2 4 alazepam 7-Kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil-5-fenil--1,4- benzodiazepin-2(1)-on imetazepam 7-itro-1-metil-5-fenil--1,4-benzodiazepin-2(1)-on Pinazepam - 2 F - -l - 2 7-itro-1-metil-5-fenil--1,4-benzodiazepin-2(1)-on 2 -l - - Prazepam 7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-fenil--1,4-benzodiazepin- 2(1)-on - - - - 2 -l - -
1 2 8 9 1 2 7 4 5 6 4 1 2 4 Temazepam 7-Kloro-1-metil--hidroksi-5-fenil--1,4-benzodiazepin- 2(1)-on - -l - - Lorametzepam 7-Kloro-1-metil--hidroksi-5-(2-klorofenil)--1,4- benzodiazepin-2(1)-on - -l - -
1 1 2 2 8 7 6 5 4 Estazolam 6-Fenil-8-kloro-4-[1,2,4]-triazolo[4,-a]-1,4- benzodiazepin Adinazolam 6-Fenil-8-kloro--dimetil-4-[1,2,4]-triazolo[4,-a]-1,4- benzodiazepin-1-metanamin 1 2 - -l - 2 -l - Alprazolam 6-Fenil-8-kloro-1-metil-4-[1,2,4]-triazolo[4,-a]-1,4- benzodiazepin - -l - Triazolam 8-Kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4-[1,2,4]-triazolo[4,-a]-1,4- benzodiazepin - -l -l
GEEL SETEZ YÖTEMİ 4-sübstitüe-,2-(2- sübstitüebenzoil)anilin 2 + l 2 2 p-sübstitüe Anilin 2 Znl 2 o-sübstitüe Benzoil klorür 2 2 l (4-kloro Anilin) l + 2 2 idroliz 2 4-hidroksi-6-sübstitüe- 2-(2-sübstitüefenil)- -(4-klorofenil)- 4-(2-sübstitüefenil) kinazolin 2-amino-5-sübstitüe benzofenon
2 2 (Etil 2-aminoasetat) 5 2 2 2 Piridin 2 (alkilsülfat) (') 2 S 4 a 2 ' 2 : l, 2 :, l, F 2-amino-5-sübstitüe Benzofenon Klonazepam itrazepam ordazepam Diazepam Flunitrazepam Flurazepam alazepam imetazepam Pinazepam Prazepam Timazepam Lormetazepam
l 2 2 2 l (kloroasetilklorür) 2 l 2 l 2 l 2 l 2 2 :, l 2-amino-5-kloro benzofenon ksim Türevi 6-kloro-2-klorometil-4- fenilkinazolin--oksid a l 2 ( ) 2 (asetik anhidrit) l 2 a l Lorazepam ksazepam Temazepam Lormetazepam 2
DİĞE SEDATİF-İPTİK İLAÇLA ETMİDAT ()-1-(1-Feniletil)-1-imidazol-5-karboksilik asit etil esteri KLMETİYAZL 5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazol FEADİAZL 2-(1,,4-ksadiazol-2-il)fenol S 2 2 l
ZPİKL 4-Metil-1-piperazinkarboksilik asit 6-(5-kloro-2-piridinil)-6,7- dihidro-7-okso-5-pirolo[,4-b]-pirazin-5-il ester l DİFEİDAMİ 2-Difenilmetoksi-,-dimetiletilamin 2 2
Müstahzarlar: Diazepam : Diapam (Tems) Diazem (Deva) Diazepam Desitin (Medsan) Lizan (obel) ervium (Saba) Spazma-Valibrin (Mulda) Zepam (Akpa) Etomidat : ypnomidate (Sanofi-Doğu) Fenobarbital : Antiastım(Öztürk) Bellergal (ovartis) Luminal (Bayer) Luminalettin (Bayer) Paranox (Sanofi-Doğu) Pedimat (İlsan) Pirofen (Deva)
Diphenhidramine hidroklorür : Allerjin (Günsa) Diyenil (Günsa) Asthmadol (Bozok) Benadryl (E. Warner Lambert) Benafed (E. Warner Lambert) Benylin (E. Warner Lambert) aladryl (E. Warner Lambert) Benil (Akdeniz) Tanol (Akdeniz) Benison (Tems) Metorfan (Tems) eo-jucodine (Tems) Defeks (Berk Farma) Fenidin (Merkez Lab.) Fenotral (Münir Şahin) Tuseptil (Münir Şahin) Gayaben (Bilim) ydryllin (Ali aif) Kalmosan, Pereks (Kurtsan) vadril (Toprak) Pedilin (Abdi İbrahim) Saltazinc (En)
Klonazepam : ivotril (oche) Kloral hidrat : Dilan (T. Günal) Lorazepam : Ativan (Wyeth) Meprobamat : Danitrin forte (Deva) Meprol (Lokman) Triklofos sodyum : Tricloryl (Glaxo Wellcome) Zopiklon : Imovane (E..P.)