T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI

T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI MEME KANSERİ TANISIYLA MASTEKTOMİ AMELİYATI OLMUŞ KADIN HASTALARDA, CERRAHİ TEDAVİ SEÇİMİNE ETKİLİ OLAN PROGNOSTİK FAKTÖRLER UZMANLIK TEZİ HAZIRLAYAN Dr. Mesut PEKMEZ ANKARA - 2010

T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI MEME KANSERİ TANISIYLA MASTEKTOMİ AMELİYATI OLMUŞ KADIN HASTALARDA, CERRAHİ TEDAVİ SEÇİMİNE ETKİLİ OLAN PROGNOSTİK FAKTÖRLER UZMANLIK TEZİ HAZIRLAYAN Dr. Mesut PEKMEZ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Mahmut Can YAĞMURDUR ANKARA - 2010 ii

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerini özveriyle aktaran ve yol gösteren başta sayın hocam Prof. Dr. Mehmet HABERAL olmak üzere emeği geçen tüm hocalarıma saygı ve şükranlarımı borç bilirim. Uzun eğitimim boyunca destek ve sevgilerini esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürler. Dr. Mesut PEKMEZ iii

ÖZET Amaç : Meme kanserinde, hastalığın tedavi ve biyolojik davranışını etkileyen çok sayıda prognostik faktör tanımlanmıştır. Bu çalışmada meme kanseri tanısıyla mastektomi ameliyatı olmuş kadın hastalarda, prognostik faktörlerin belirlenip, cerrahi tedavi seçimine etkileri ile genel ve hastalıksız sağkalım üzerine olan etkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı. Materyal Metod: Prof. Dr. Hüsnü Göksel tarafından 1961-1995 yılları arasında mastektomi ameliyatı olup kayıtları tutulan 188 hasta ile birlikte, 1995-2010 tarihleri arasında kliniğimizde ameliyat olan ve ameliyat sonrası takibi yapılan 488 hasta (toplam 676 hasta) retrospektif olarak değerlendirildi. Meme kanseri için prognostik öneme sahip olabilecek parametreler olarak ilk adet yaşı, menopoz durumu, parite sayısı, laktasyon süresi, ailede meme kanseri hikayesi, tümörün bulunduğu kadran, meme ve aksilla için fizik muayene bulguları, cerrahi tedavi türü, patolojik tanıda tümör boyutu, aksillar metastatik lenf nodu sayısı, östrojen ve progesteron reseptör durumu, c-erbb-2 ekspresyon durumu, tümörün grade derecesi, neoadjuvan ve adjuvan tedavi alıp almadığına bakılarak değerlendirme yapıldı. Hastalar tanı anındaki yaşa göre; < 40 yaş (Grup 1), 40-60 yaş (Grup 2) ve >60 yaş (Grup 3) olarak üç grup halinde incelendi. Toplam hasta sayısı için prognostik faktörlere bakıldı. Ayrıca hasta yaşı grupları için tüm prognostik faktörlere ayrı ayrı bakıldı ve sonuçlar karşılaştırıldı. Elde edilen verilerle prognostik faktörlerin hastalıksız ve genel sağkalıma olan etkileri incelendi. İstatistiksel olarak sonuçlar tek değişkenli Cox un oransal Hazerd s regresyon yöntemi kullanılarak değerlendirildi. Bulgular : Toplam hasta sayısı için yapılan değerlendirmede, metastatik lenf nodu sayısı 3 den fazla olanların metastatik lenf nodu olmayanlara göre hastalıksız sağkalım süresi daha kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (p=0,033). Ayrıca grade I e göre grade III olanlarda ve ER (-) olanların ER (+) olanlara göre hastalıksız sağkalım süreleri daha kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (sırasıyla p=0,03 ve p=0,038 ). Gruplar bu sayılan paremetreler için istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bulgu yoktu. İlk adet yaşı, nulliparite durumu, menopozal durum, parite sayısı, laktasyon süresi, hormon kullanma hikayesi, ailede meme kanseri hikayesi, fizik muayene bulgusu, c-erbb-2 ekspresyon sorgulanması, cerrahi tedavi türü ve adjuvan tedavi ile sağkalım arasında ilişki gösterilemedi. Sonuç : Çalışmada elde edilen bulgulara göre meme kanseri olan kadın hastalarda, cerrahi tedavinin belirlenebilmesi için bazı parametreler ön plana çıkmaktadır. Bunlar metastatik lenf nodu varlığı, grade derecesi ve hormon reseptör durumudur. Bu nedenle cerrahi seçimi iv

yaparken ameliyat öncesi prognostik faktörler iyi değerlendirilmeli, hastalarla ameliyat öncesi ve sonrası için konuşulmalı, buna göre tedavi planlanmalıdır. Anahtar kelimeler: Meme kanseri, prognostik faktörler, mastektomi v

ABSTRACT Purpose : Many prognostic factors that have effects on the treatment protocol and biologic behavior of the breast cancer, are defined. In this study, we aimed to identify the prognostic factors in patients who had mastectomy due to breast cancer, and to evaluate their effects on the survey, the treatment protocol and the choice of surgery. Materıal and method: 188 female patients who had mastectomy between the years 1961-1995 by Göksel and 488 female patients who had mastectomy in our clinic between the years 1995-2000 are retrospectively evaluated (total 676). The patients are evaluated according to ; age of the first menarche, menapose status, number of parity, duration of lactation, breast cancer history in the family, size of the tumor in the pathology, number of the metastatic lymph node in axilla, status of the estrogen and progesterone receptors, status of the c-erbb-2 expression, grade of the tumor, neoadjuvant and adjuvant therapy, the location of the tumor, findings in the physical examination, the choice of the surgery. The patients were grouped according to the age at the time of the diagnosis; < 40 years ( Group 1), between the ages 40-60 ( Group 2) and >60 years of age ( Group 3). All the prognostic factors were examined according to groups. The effects on overall survival and the disease free survival were defined with these data. The results were assesed with Cox s rational Hazerd s regression method. Results : Disease free survival was shorter in patients with metastatic lymph nodes more than 3 than the patients without lymph node metastasis (p=0,033). Disease free survival were also shorter in patients with grade I and ER (-) tumor than grade III and ER (+) tumors respectively ( p=0,03 and p=0,038 ). No statistical significance were defined in groups according to age of the first menarche, menapose status, nulliparity and number of parity, duration of lactation, breast cancer history in the family, c-erbb-2 expression, neoadjuvant and adjuvant therapy and the type of the surgery. Conclusıon : Some parameters come into prominence for the choice of the type of the surgery. These are the status of the metastatic lymph nodes, hormone receptors and grade of the tumor. Prognostic factors should be evaluated before surgery and therapy should be planned in the light of these factors. Key words: Breast cancer, prognostic factors, mastectomy vi

ÖNSÖZ ÖZET ABSTRACT İÇİNDEKİLER DİZİNİ TABLOLAR GRAFİKLER ŞEKİLLER İÇİNDEKİLER Sayfa no iii iv, v vi vii, viii, ix x xi xii KISALTMALAR xiii 1.GİRİŞ 1 1.1. Amaç 1 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. Meme Kanseri Tarihçesi 2 2.2. Meme Anatomisi 3 2.2.1. Memenin Kanlanması 3 2.2.1.1. Arterleri 3 2.2.1.2. Venleri 4 2.2.2. Lenfatikleri 4 2.3. Meme Fizyolojisi 5 2.4. Meme Kanseri 5 2.4.1. Etyoloji 5 2.4.1.1.Genetik Nedenler 5 2.4.1.2. Reprodüktif Nedenler 6 2.4.1.3. Hormonal Nedenler 7 2.4.1.4. Çevresel Nedenler 7 2.4.2. Risk Faktörleri 8 2.4.3. Prognostik Faktörler 8 2.4.3.1. Primer Tümör Boyutu 9 2.4.3.2. Aksiller Lenf Nodu Tutulumu 9 2.4.3.3. Histolojik tip 9 2.4.3.4. Nükleer veya Histolojik Grade 9 2.4.3.5. Hasta Yaşı 9 2.4.3.6. Tümörün Proliferasyon Hızı 9 2.4.3.7. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri 9 2.4.3.8. Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri 10 2.4.3.9. Damar invazyonu 10 2.4.4. Meme Kanserinden Korunma 10 2.4.5. Prekanseröz Meme Lezyonları 11 2.4.6. Erken Tanıda Tarama Yöntemleri 11 2.4.7. Meme Kanserinde Klinik Bulgular 12 2.4.8. Radyolojik Tanı Yöntemleri 12 2.4.8.1. Mamografik Bulgular 12 vii

2.4.8.2. Ultrasonografi 13 2.4.8.3. Nükleer Tıp Yöntemleri 13 2.4.8.4. Manyetik Rezonans Görüntüleme 14 2.4.9. Tümör Belirleyiciler 14 2.4.10. Histopatolojik Sınıflama 15 2.4.10.1. Duktal Karsinoma İn Situ(DCİS) 16 2.4.10.2. Lobuler Karsinoma İn Situ(LCİS) 16 2.4.10.3. İnvaziv Duktal Karsinom 17 2.4.10.4. İnvaziv Lobüler Karsinom 17 2.4.10.5. Müsinöz Karsinom 17 2.4.10.6. Medüller Karsinom 17 2.4.10.7. Papiller Karsinomv 17 2.4.10.8. Tübüler Karsinom 17 2.4.10.9. Apokrin Karsinom 17 2.4.10.10. Sekretuar(Jüvenil) Karsinom 17 2.4.10.11. Adenoid Kistik Karsinom 18 2.4.10.12. Metaplastik Karsinom 18 2.4.10.13. Lipidden Zengin Karsinom 18 2.4.10.14. Paget Karsinomu 18 2.4.10.15. İnflamatuar Karsinom 18 2.4.11.Evreleme 18 2.4.12.Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi(SLNB) 21 2.4.12.1. Mavi Boya Tekniği 22 2.4.12.2. Radyokolloid Tekniği 22 2.4.13. Tedavi 22 2.4.13.1. Cerrahi Tedavi Yöntemleri 22 2.4.13.1.1. Radikal Mastektomi 23 2.4.13.1.2. Modifiye Radikal Mastektomi(MRM) 23 2.4.13.1.3. Basit Mastektomi(BM) 23 2.4.13.1.4. Profilaktik Mastektom 24 2.4.13.1.5. Kurtarma(Salvage)Mastektomi 24 2.4.13.1.6. Subkutan Mastektomi 24 2.4.13.1.7.Meme Koruyucu Cerrahi(MKC) 24 2.4.13.1.8. Mastektomi Sonrası Komplikasyonlar 25 2.4.13.1.9. Cerrahi Uygulanmayan(inoperabl) Hastalar 26 2.4.13.2. Radyoterapi 27 2.4.13.3. Kemoterapi 27 2.4.13.4. Endokrin Tedavi 27 2.4.13.5. Anti-HER2/neu Antikor Tedavisi 28 2.4.13.6.Evrelere Göre Tedavi 28 2.4.13.6.1 Evre I Meme Kanseri Tedavisi 28 2.4.13.6.2. Evre II Meme Kanseri Tedavisi 28 2.4.13.6.3. Evre III Meme Kanseri Tedavisi 28 2.4.13.6.4. Evre IV Meme Kanseri Tedavisi 29 3.MATERYAL METOD 30 4.BULGULAR 32 4.1. Demografik Bulgular 32 4.2. Muayene ve Radyolojik Bulgular 33 4.3. Tedavi Özellikleri 39 viii

4.4.Klinik Seyir 46 5. TARTIŞMA 51 6. SONUÇLAR 59 7. KAYNAKLAR 60 ix

TABLOLAR Sayfa no Tablo 2-1. Sporadik, Ailesel ve Herediter Meme Kanserinin Yüzde İnsidansı 6 Tablo 2-2. İnvaziv Meme Kanserinde Prognostik ve Prediktif Faktörler 8 Tablo 2-3. Taramada İzlenecek Yol 12 Tablo 2-4. BIRADS Sınıflamasında Mamografi Bulguları 13 Tablo 2-5. Gözden Geçirilmiş TNM Evrelemesi 21 Tablo 4 1. Menopozal Durum 32 Tablo 4 2. Tümör Lokalizasyonu 34 Tablo 4 3. Histopatolojik Alt Tiplendirme 35 Tablo 4 4. Tümörün TNM deki T Değerine Göre Değerlendirilmesi 36 Tablo 4 5. Tümörün Grade Durumuna Göre Dağılımı 36 Tablo 4 6. Aksiller Lenf Nodu Görünümü 38 Tablo 4 7. ER- PR Görünümü 38 Tablo 4 8. c-erbb-2 Bakılan Olguların Görünümü 39 Tablo 4 9. Gruplara Göre Ameliyat Dağılımı 39 Tablo 4 10. Tüm Olgular İçin Hastalıksız Sağkalıma Etkili Olabilecek Faktörler 42 Tablo 4-11 Grup 1 İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler 43 Tablo 4 12. Grup 2 İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler 44 Tablo 4 13. Grup 3 İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler 45 Tablo 4-14. Ameliyat Türüne Göre Lokal Nüks ve Uzak Metastaz Görünümü 46 Tablo 4-15. Tümör Boyutuna Göre Lokal Nüks ve Uzak Metastaz Görünümü 46 Tablo 4-16. Gruplara Göre Lokal Nüks ve Uzak Metastaz Görülme Sıklığı 47 Tablo 4-17. Uzak Metastaz Yeri Dağılımı 48 Tablo 4-18. Tüm Olgular İçin Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek Faktörler 50 x

GRAFİKLER Grafik 4-1: Metastatik Lenf Nodu Sayısıyla Hastalıksız Sağkalıma Ait Görüünüm 37 Grafik4-2 : Grup 1 de Ameliyat Türüne Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait Görünüm 40 Grafik 4-3: Yaş Gruplarına Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait Kaplan Meier Eğrileri 47 Grafik 4-4:Yaş Gruplarına Göre Genel Sağkalıma Ait Kaplan Meier Eğrileri 49 xi

ŞEKİLLER Şekil - 1: Gerard Tabor Tarafından Geliştirilen Mastektomi Aleti 2 Şekil - 2: A) Halsted Mastektomi Flep ve İnsizyon Görünümü 3 B) Halsted Mastektomi İnsizyon Sonrası 3 Şekil - 3: Memenin Aksiller Lenf Nodu Grupları 4 Şekil - 4: Modifiye Radikal Mastektomi 23 xii

KISALTMALAR VEGF: EGF: ER: PR: Vasküler Endotelyal Growth Faktör Epidermal Growth Faktör Östrojen Reseptörü Progesteron Reseptörü BRCA: Breast Cancer Susceptility Gene OK: HRT: Tİİ: KKM: Oral Kontraseptifler Hormon Replasman Tedavisi Timidin İşaretleme İndeksi Kendi Kendine Muayene BIRADS:Breast İmaging Reporting and Data System PCNA: Prolifere Edici Hücre Nükleer Antijeni HER-2: DCIS: LCIS: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Duktal Karsinoma İn Situ Lobuler Karsinoma İn Situ AJCC : American Joint Commitee on Cancer SLNB: Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi MRM: Modifiye Radikal Mastektomi MKC: Meme Koruyucu Cerrahi BM: ADH: RT : KT : MR: Basit Mastektomi Atipik Duktal Hiperplazi Radyoterapi Kemoterapi Manyetik Rezonans xiii

1. GİRİŞ Meme kanseri, dünyada kadınlar arasında en sık görülen tümör olup, bu oran kadınlarda görülen tüm kanserlerin %32 sini oluşturmaktadır (1). Kuzey Amerika da, Batı Avrupa ülkelerinde her 8 kadından birinin hayatı boyunca meme kanserine yakalanma riski söz konusudur (2,3). Meme kanseri riski yaşla beraber artmakta olup, en büyük artış 40 yaşından sonra görülmektedir. En önemli risk faktörü ailevi yatkınlık olarak bilinse de %75 ine yakınında neden bilinmemektedir (4). Eskiden tercih edilen yöntem radikal mastektomi iken, günümüzde cerrahi seçim, uygun hastalar için meme koruyucu cerrahiye doğru kaymaktadır. Meme kanseri ile ilgili bilgilerin artması, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin gelişmesiyle hem primer tümörde hem de aksilla cerrahisinde önemli değişiklikler olmuştur. Primer tümörün çıkarılmasında radikal ve konservatif yöntemler tartışılmış ve uygun vakalarda meme koruyucu yöntemler kullanılır hale gelmiştir (5). Bu parelelde tarama çalışmalarının yaygınlaşması, tanı için kullanılan yöntemlerin gelişmesi ve toplumun bilinç durumunun yükselmesi sonucunda erken evrede tanı konulan hasta sayısı yıllar içinde giderek artmakta, böylece hastaların hem genel sağkalımları, hem de koruyucu cerrahi uygulama sayısı artmaktadır. Meme kanseri, farklı klinik seyirler gösteren bir hastalıktır. Bu nedenle karşı karşıya gelinecek farklı durumların önceden öngörülebilmesi, tanı ve tedavide temel prensiptir. Hangi tedavi planının hangi hastaya uygulanacağı, nüks olasılığı, iyi ve kötü prognostik faktörler belirlenmelidir. Bu nedenle meme kanserli hastalarda tedavi ve eşlik eden prognostik faktörler önem kazanmaktadır. Son yıllarda aksilla lenf nodu negatif olan kadınlarda nüks oranının fazlalığı araştırmacıları sekonder prognostik faktörler (c-erbb-2, p53, cathepsin D...) üzerinde çalışmaya zorlamıştır (6). Meme kanserinde prognostik faktörlerin değerlendirme amacı, yüksek riskli hastaların belirlenmesi, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin düzenlenmesi, uygulanacak cerrahi tedavi yöntemlerinin seçimini belirlenmesi ayrıca uzun dönemde hastalıksız ve genel sağkalım üzerine olan etkisini görmektir. 1.1. Amaç Çalışmamızın amacı, meme kanseri tanısıyla mastektomi ameliyatı olmuş kadın hastalarda, prognostik faktörlerin belirlenip cerrahi tedavi seçimine etkileri ile genel ve hastalıksız sağkalım üzerine olan etkilerini belirlemek ve sonuçlarımızı literatür bilgileri ışığında tartışmak, karşılaştırmaktır. 1

2. GENEL BİLGİLER 2.1. Meme Kanseri Tarihçesi Meme hastalıklarıyla ilgili ilk yazılı kayıtlar eski Mısır da 1862 yılında Edwin Smith tarafından bulunup okunan papirüslerde kayıtlıdır, bu papirüsler milattan önce 3000 yıllarına aittir. 48 vaka içeren bu papirüslerde apse, travma ve tümör hakkında bilgiler verilmiştir. Tümör görünüm olarak sert, sıvı içermeyen doku olarak tarif edilmiş, bu bulgulara göre 8 hastada tümör düşünülmüş (7). İlk kez İskenderiye li Leonides Milattan Sonra 100. yıllarda birbirini izleyen kesi ve koterizasyon yaparak sağlam meme dokusu ile birlikte tümör dokusunu çıkarmıştır (8). 16. ve 17. yüzyılda, Fabry ve Tobor sıkıştırarak meme amputasyonu yapan bir alet geliştirmişlerdir (9) (Şekil-1). Daha sonra Arceo ilk kez memenin cerrahi yolla çıkarıldığı mastektomiyi tarif etmiştir. Cabrol buna büyük pektoral kasın çıkarılmasını eklemiş, kısa süre sonra Severinus tarafından ilk kez koltukaltı diseksiyonu yapılmıştır. Halsted, 1882 de ilk radikal mastektomiyi yapmış (10) (Şekil-2), 1894 yılında da meme kanserinin lokal bir hastalık olduğunu ve lenfatik yoluyla aksillaya yayıldığını varsayımına dayanan Halstedian Hipotezi ni tariflemiştir (10). 1940 lı yıllarda ise ameliyattan sonra memenin ışınlanmasını gerektiren meme koruyucu ameliyatlar uygulanmaya başlamıştır. 2

2.2. Meme Anatomisi Meme göğüs ön duvarında ikinci kosta ile altıncı kosta arasında medialde sternum, lateralde ön aksiller çizgi arasında aksillaya doğru uzantısı olan, kendisini çevreleyen deri ile pektoralis major kasın fasyası arasında yerleşmiş modifiye apokrin bir ter bezidir. 2.2.1. Memenin Kanlanması 2.2.1.1. Arterleri: Meme başlıca üç kaynaktan kan alır (11). İnternal torasik arterin perforan dalları, posterior interkostal arterlerin lateral dalları ve aksiller arterin çeşitli dallarıdır (lateral torasik arter, torakoakromial arterin pektoral dalı, subskapular arter, superior torasik arter ). 3

2.2.1.2. Venleri Venleri, arterlerle aynı istikameti izler, drenajı başlıca üç vene olur. İnternal torasik ven, aksiller ven ve posterior interkostal vendir. 2.2.2. Lenfatikleri Meme lenfatiklerinin yönelimi aksillaya doğrudur. Aksilla lenf nodülleri, cerrahi olarak pektoral minör kası yerleşimine göre üç düzeyde incelenir. 1. Düzey (Level I) lenf nodülleri: Pektoralis minör kasın lateralindeki lenf nodları 2. Düzey (Level II) lenf nodülleri: Pektoralis minör kasının posteriorundaki lenf nodları 3. Düzey (Level III) lenf nodülleri: Pektoralis minör kasın medialinde yerleşen lenf nodları tarif edilir. Aksillar lenf nodu grupları şekilde gösterilmiştir (12) ( Şekil-3 ). Şekil 3: Memenin aksiller lenf nodu grupları 4

2.3. Meme Fizyolojisi Meme gelişmesi ve fonksiyonu bir çok hormonun etkisi ile olur. Bu hormonların en önemlileri östrojen, progesteron, prolaktin, oksitosin, tiroid hormonları, kortizol ve büyüme hormonudur. Bu hormonların salgısı hipotalamus, hipofiz ve overlerin nörohümoral kontrolündedir (13,14). Östrojen meme epiteli gelişiminde etkilidir (14). Progesteron un tek başına memeye etkisi yoktur, östrojen reseptörlerinin sentezini uyarır, prolaktin ile sinerjik etki gösterir. Progesteron epitel hücrelerinin diferansiasyonunda, lobulüs ve asinüs gelişiminde etkilidir. 2.4. Meme Kanseri Meme kanseri, dünyada kadınlar arasında en sık görülen tümör olup, Amerika Birleşik Devletleri nde 2004 yılında yaklaşık olarak 215.990 kadın meme kanseri tanısı almıştır, bu oran kadınlarda görülen tüm kanserlerin %32 sini oluşturmaktadır (1). Meme kanserinin sık görülmesi, günümüz koşullarında erken evrede tanınma olanağı olması, hastalığın önemini daha da artırmaktadır (15). 1948-1985 yılları arasında kadınlarda kanser nedeniyle ölümlerin %80 i meme kanserine bağlı iken 1985 den sonra ise bu oran %18 olup, akciğer kanseri ve kolorektal kanserden sonra kansere bağlı ölüm nedenleri arasında üçüncü sırada yer alır (16). Amerikalı bir kadında yaşam süresi boyunca meme kanseri gelişme olasılığı %12.5, meme kanserinden ölüm olasılığı ise %3.4 olarak hesaplanmıştır (17). Meme kanserinin 30 yaşından önce görülmesi nadir olup, bu yaşı takiben hızla artarak daha sonra menapoz döneminde sıklığı azalmasına rağmen yavaş bir eğilimle sürekli şekilde artışı gözlenmektedir (18). 2.4.1. Etyoloji Genetik, reprodüktif, hormonal ve çevresel etkenlerin meme kanseri oluşumunda rol aldığı kabul edilir. 2.4.1.1. Genetik Nedenler Meme kanseri aile hikayesi olan kişilerde meme kanserinin ortaya çıkma yaşı daha erken olup, hastalık bilateral olmaya eğilimlidir ve hastalığın erken ortaya çıkışı özellikle annesinde meme kanseri olanlarda daha da belirgindir (19). BRCA 1 (Breast cancer susceptility gene) meme kanserine yatkınlık geni olarak bilinir, BRCA 1 geninin ailevi 5

meme kanseri ve over kanserinde etyolojik rol oynadığı kabul edilmektedir (20). BRCA 1 in BRCA 2 den farkı artmış over kanseri sıklığı ile birlikte olmasıdır (20). Meme kanseri için ailesel, herediter ve sporadik risk faktör insidansı tablo da gösterildi (21) ( Tablo 2-1 ). Tablo 2-1: Sporadik, ailesel ve herediter meme kanserinin yüzde insidansı Sporadik Meme Kanseri %65-75 Ailesel Meme Kanseri %20-30 Herediter Meme Kanseri %5-10 BRCA-1 %45 BRCA-2 %35 p53 (Li-Fraumeni Sendromu) %1 PTEN (Cowden Hastalığı) < %1 STK11/LKB1 (Peutz-Jeghers Sendromu) < %1 MSH2/MHL1 (Muir-Torre Senromu) < %1 ATM (Ataksia-telenjektasia) < %1 Bilinmeyen %20 Martin AM, Weber BL: Genetic and hormonal risk factors in breast cancer. J Natl Cancer. 2000; Inst 92: 1126 (21) 2.4.1.2. Reprodüktif Nedenler -Erken menarş: Erken menarşın (<12 yaş ), meme kanseri gelişiminde risk faktörü olduğu ve genel olarak menarşın her bir yıl gecikmesi ile meme kanseri riskinin %20 azaldığı belirtilmiştir (22,23). -Menopoz yaşı: Geç menopoza girme, östrojen etkisinin uzun olmasından dolayı kanser riskini artırır (22,23). -İlk doğum yaşı: İlk doğumunu 30 yaşından sonra yapan bir kadında kanser riski ilk doğumunu 20 yaşından önce yapan bir kadına göre 4 kat fazladır, ayrıca hiç doğum yapmamış olmak da riski iki kat artırmaktadır (22,23). -Laktasyon: Emzirmenin meme kanseri riskini azalttığı, ayrıca emzirmeyen kadınlarda meme kanseri riskinin yüksek olduğu bildirilmektedir (24). -Spontan ve tıbbı düşükler: Meme hücreleri gebeliğin ilk aylarında hızla çoğalır, meme epitelindeki indiferansiye hücrelerin sayısında artış gözlenir. Eğer gebelik devam ederse 3. trimester de bu hücreler diferansiye olurlar ve böylece malignite riski taşıyan hücre sayısında düşüş olur, bu nedenle gebeliği tamamlamamış kadınlarda artmış meme kanseri riski hipotezi bu temele dayanmaktadır (25). 6

2.4.1.3. Hormonal Nedenler -Östrojen: Meme kanserinin patogenezinde östrojenin önemli etkisi vardır. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda yapılan 6 prospektif çalışmanın sonuçlarının değerlendirildiği metaanalizde meme kanserli hastaların östrojen seviyesinin sağlıklı kontrol grubuna göre %15 daha yüksek olduğu saptanmıştır (26). -Progesteron: Progesteronun meme kanseri patogenezindeki yeri olup olmadığını gösterecek somut bulgular olmamasına rağmen, premenopozal kadınlarda progesteron düzeyi veya idrarda pregnandiol düzeyini ölçen çalışmalar da meme kanserli hastalarda progesteron ve pregnandiolün kontrol grubundan çok daha düşük düzeylerde olduğunu bildirilmiştir (26). -Oral Kontraseptifler (OK): Oral kontraseptif kullanımının meme kanserine karşı koruyucu etkisi olmamakla beraber, meme kanseri gelişme riskini küçük oranda (1.24 kat) artırmaktadır (27). Oral kontraseptif kullanımının bırakılması ile bu risk azalmakta ve 10 yıl sonra ortadan kalmaktadır (27). -Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Menopoz sonrası dönemde ortaya çıkan değişiklikleri önlemek amacıyla HRT dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Menopoz sonrası hormon replasmanı meme kanseri riskini artırmaktadır. Bu risk, bu ilaçların bırakılmasıyla azalmakta ama küçük te olsa risk devam etmektedir (28). 2.4.1.4. Çevresel Nedenler -Beslenme: İnsanlarda diyetteki yağ miktarının meme kanseri ile ilişkisi tam bilinmemektedir. Meme kanseri saptanmış olgularda doymuş ve doymamış yağ oranları ile toplam yağ oranları değerlendirilmiş ve meme kanseri ile etkisi gösterilememiştir (29). -Alkol kullanımı: Meme kanseri riski ve beslenme faktörlerinin ilişkisi araştırıldığında en belirgin olarak ortaya konulmuş olan risk faktörü alkol kullanımıdır. Alkolün meme kanseri riskini artırıcı etkisini ile ilgili günde 12 gram alkol alımının premenopozal kadınlarda total östrojen düzeyini arttırdığını, bunun da meme kanser görülme oranın da artışa neden olduğu gösterilmiştir (30). -Fiziksel aktivite: Özellikle fiziksel aktivitenin meme kanserinin ortaya çıkması üzerine etkisini araştıran çalışmalar olmamasına rağmen, adelosan ve erişkin dönemde yapılan egzersizlerin meme kanseri riskini azaltabileceği belirtilmektedir (32). 7

2.4.2. Risk Faktörleri (33) Yüksek risk; -İleri yaş -Geçirilmiş meme kanseri -Kuvvetli aile hikayesi -Biyopsi ile saptanan atipi ile birlikte proliferatif lezyon Orta risk; -Obezite (postmenopozal) -Geçirilmiş over veya endometrium kanseri -Göğüs üzerine radyasyon -İlk gebelik yaşı >30 olması -Hiç doğum yapmamış olmak -Birinci derecede akrabada meme kanseri varlığı Düşük risk; -Alkol alımı -Menarş yaşı 12 < olanlar -Menopoz yaşı >55 olanlar 2.4.3. Prognostik Faktörler: Tümör çapı, aksiller lenf nodu tutulumun olup olmadığı, histolojik tip, grade, ER ve c-erbb-2 reseptör varlığı/yokluğu gibi tümörün özellikleri hastalığın seyrini ve sistemik tedaviye yanıtı etkiler (34). Meme kanserine etki eden prognostik faktörler tabloda gösterilmiştir (31) ( Tablo 2-2 ). Tablo 2-2: İnvaziv meme kanserinde prognostik ve prediktif faktörler Tümöre Bağlı Faktörler Hastaya Bağlı Faktörler Tümör çapı Yaş Nodal tutulum Menapozal durum Histolojik/Nükleer grade Aile hikayesi Lenfatik/Vasküler invazyon Daha önce meme kanseri hikayesi Patolojik evre İmmünosupresyon Hormon reseptör durumu Beslenme DNA içeriği (Ploidi, S-faz fraksiyonu) Daha önceki kemoterapi Yaygın intraduktal komponent Daha önceki radyoterapi Beenken SW, et al: Breast cancer genetics, in Ellis N (ed): Inherited Cancer Syndromes. New York: Springer-Verlag, 2003, sf 112 (31) 8

2.4.3.1. Primer tümör boyutu Tümörün klinik büyüklüğü ile prognoz yakından ilişkilidir, primer tümör büyüklüğü ile uzak metastaz gelişimi arasında sıkı bir ilişki vardır. 2.4.3.2. Aksiller lenf nodu tutulumu Meme kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör, aksiller lenf nodlarının metastaz içerip içermediği, eğer içeriyorsa tutulan lenf nodu sayısıdır. Tümör çapı arttıkça aksiller lenf nodu tutulumu da artar. T1a tümörlerde aksiller lenf nodu metastazı riski % 8 iken, T1b tümörlerde bu risk %12 e çıkmaktadır (35). 2.4.3.3. Histolojik tip Metaplastik, inflamatuar ve lipidden zengin kanser varlığı kötü prognozu gösterir. 2.4.3.4. Nükleer veya histolojik grade Grade 1 veya 2 olması iyi prognozu, grade 3 olması kötü prognozu gösterir (36). 2.4.3.5. Hasta yaşı 35 yaşından küçük kadınlarda meme kanseri prognozu daha kötüdür, bunun nedeni yaşlanma ile birlikte grade III histoloji, lenfatik invazyon, mononükleer hücre infiltrasyonu gibi kötü prognostik faktörlerin azalmasıdır (37). 2.4.3.6. Tümörün proliferasyon hızı Timidin işaretleme indeksi, S-faz fraksiyonu ve Ki67 düzeylerine bakılabilir. Yüksek Ki67, S-faz fraksiyonu ve Tİİ değerleri olumsuz prognostik faktörlerdir (38-40). 2.4.3.7. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri Östrojen reseptörü negatif olan tümörler, kötü diferansiye ve yüksek proliferasyon hızına sahiptirler ve hormonal tedaviye cevap vermezler. Hormon pozitif meme kanserinde, hastalıksız sağkalım oranının hormon reseptör negatif olanlara göre daha yüksek olduğu belirtilmiştir (41). 9

2.4.3.8. Büyüme faktörleri ve reseptörleri Prognostik değeri en çok bilinen büyüme reseptörü HER-2 neu (c-erbb-2) reseptörüdür. Epidermal growth faktör ailesinden bir glikoproteini (p185) kodlar. Bu gen 17. kromozomda lokalizedir. c-erbb-2 pozitifliği yüksek histolojik derece, ER ve PR negatif, lenf nodu pozitif ve yüksek proliferasyon oranı gösteren meme kanserlerinde karşımıza çıkmaktadır (42, 43). Genel olarak sağkalımda bir azalma ile c-erbb-2 pozitifliği arasında bir ilişki mevcuttur. c-erbb-2 nin amplifikasyonu ya da ekspresyonunun agresif meme kanserlerinde daha sık görüldüğü belirtilmiştir (44). Ayrıca konservatif tedaviden sonra gelişen lokal nüks ile c-erbb-2 ilişkisi araştırılmış, lokal nüks oranının c-erbb-2 pozitif tümörlerde negatiflere oranla anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (45). C-erbB-2 ekspresyonun lokal nüks, hastalıksız sağkalım, aksiller lenf nodu tutulumu ile ilişkili olduğu ve meme kanserlerinde negatif bağımsız prognostik faktör olabileceğini belirten çalışmalar vardır (46). 2.4.3.9. Damar invazyonu Meme kanseri pek çok organa lenfatik ve kan damarlarıyla uzak metastaz yapar. Çeşitli otopsi serilerinde bazı farklılıklar görülmekle birlikte en sık tutulan organlar kemik, akciğer ve karaciğerdir. Daha az olmakla beraber beyin metastazı da sık görülmektedir (47, 48). 2.4.4. Meme Kanserinden Korunma -Diyet: Düşük yağ ve yüksek lifli gıda ile beslenme premenopozal kadınlarda ovulasyonu etkilemeden östrojen seviyesini azaltır, böylece meme kanseri riski azalabilir olarak belirtilimiş (49). -Fiziksel aktivite: Bağımsız bir risk faktörü olarak meme kanseri riskini azaltır (32). -Doğum ve emzirme: İlk doğum yaşının erken olması meme kanseri riskini azaltmak bakımından önemlidir. Emziren kadınlarda ise meme kanseri insidansı %20-35 oranında azalmaktadır (50). -Bilateral ooferektomi: Over kanser riski taşıyan BRCA 1 mutasyonu olan kadınlara uygulanan ooferektomi sonrası meme kanseri insidansı %50 oranında azalmaktadır (51). -Profilaktik mastektomi: Meme kanseri riski olanlarda bilateral ve meme kanseri varlığında diğer memeye uygulanması şeklindedir. 10

2.4.5. Prekanseröz Meme Lezyonları Meme kanseri için belirlenmiş risk faktörleri tanımlanmış ve bunlar risk düzeyine göre sınıflandırılmıştır (52). Hafif artmış risk (1.5-2 kat) -Sklerozan adenozis -Papillomatozis -Orta veya yoğun derecede epitelyal hiperplazi Orta derecede artmış risk (4-5 kat) -Atipik duktal hiperplazi -Atipik lobuler hiperplazi -Her ikisinin karışımı Yüksek derecede artmış risk (8-10 kat) -Lobuler karsinoma in situ (her iki memede) -Duktal karsinoma in situ 2.4.6. Erken Tanıda Tarama Yöntemleri -Kendi Kendine Muayene (KKM): Birçok kadın kitle bulurum ve bu da kanser çıkar endişesiyle çok fazla KKM yapmamaktadır. -Fizik muayene: Amerikan Kanser Derneği, asemptomatik kadınlarda 20 ile 40 yaş arası 3 yılda bir, 40 yaşından sonra ise her yıl hekim tarafından meme muayenesini önermektedir. -Mamografi: Meme kanserinin saptanmasında tarama olarak kullanılan yöntemdir. 30 yaş altında kullanılmamasının nedeni meme parankim dansitesinin yüksek, yağ oranının düşük olmasından dolayıdır. Amerikan Kanser Derneği, asemptomatik 35-40 yaşları arasındaki kadınlarda daha sonraki mamografiler ile karşılaştırmada esas teşkil etmesi için mamografi çekilmesini, 40-49 yaşları arasında 1-2 yılda bir, 50 yaşın üzerindekilerde ise her yıl mamografi çekilmesini önermektedir. Taramada izlenecek yol tablo da gösterilmiştir (53) (Tablo 2-3 ). 11

Tablo 2-3: Taramada izlenecek yol Yaş Yöntem <20 Her ay KKM 20-40 Her ay KKM, 3 yılda bir klinik muayene 40-49 Her ay KKM, her yıl klinik muayene ve 1-2 yılda bir mamografi >50 Her ay KKM, her yıl klinik muayene ve yıllık mamografi 2.4.7. Meme Kanserinde Klinik Bulgular Meme kanserinin belirtileri ile ilgili olarak memede kitle varlığı, memenin portakal kabuğu seklinde bir görüntü alması, meme derisinde ülser, kızarıklık, doğumsal nedenlere bağlı olmaksızın meme başının içe çekilmesi, meme başından kanlı ya da kansız akıntı gelmesi, memede ağrı olması, lenf bezlerinde şişlik olması, kolda şişlik ve ödem oluşması önemli muayene bulgularıdır. 2.4.8. Radyolojik Tanı Yöntemleri 2.4.8.1. Mamografik Bulgular (54) -Kitle: Spiküler, düzensiz konturlu kitlelerin malign olma potansiyeli yüksektir. -Kalsifikasyon: Malign olma potansiyeli yüksek olan mikrokalsifikasyonlar, tipik olarak gruplaşma veya kümeleşme yapar, pleomorfik şekilli veya dallanmalar gösterirler. -Parenkimal distorsiyon: Daha önceden memeye travma ya da cerrahi öyküsü yoksa parenkimal distorsiyon varlığında kanserden şüphe edilmelidir. -Asimetrik dansite: Mikrokalsifikasyon ve distorsiyon varlığında kanser için anlamlıdır. Mamografideki karmaşayı önlemek ve terminolojinin daha rahat anlaşılması için Breast İmaging Reporting and Data System (BIRADS) geliştirilmiştir. Tabloda BIRADS sınıflamasının şematize edilmiş hali gösterilmiştir (55) ( Tablo 2-4 ). 12

Tablo 2-4: BIRADS sınıflamasında mamografi bulguları BIRADS Mamografik Bulgular 1 Normal bulgular Benign kalsifikasyonlar (Yağ içeren kitleler, düzensiz iyi sınırlı kalsifikasyon içermeyen 2 kitleler ) 3 Olası benign (Ara grup mikrokalsifikasyonlar, nonpalpabl ) Olası malign (Pleomorfik mikrokalsifikasyonlar, parankimal distorsiyon, düzensiz 4 spiküler kitleler) 5 Malign (İnce, düzensiz, dallanan mikrokalsifikasyonlar) 2.4.8.2. Ultrasonografi : Ultrasonografi esas olarak mamografiye yardımcı yöntemdir ve meme hastalıkları tanısındaki etkileri aşağıda belirtilmiştir. -Kitlelerde solid-kistik ayrımı, -Yoğun memelerde mamografide saptanamayan palpabl kitle tespiti, -Genç kadınlarda palpabl kitlelerin değerlendirilmesi, -Lokalizasyon nedeni ile mamografide değerlendirilemeyen kitle tespiti, -Lenf nodlarının değerlendirilmesi, -Girişimsel radyolojide rehberlik amacıyla kullanılır. 2.4.8.3. Nükleer Tıp Yöntemleri 99mTeknesyum-MIBI ile Mamosintigrafi: Sestamibi ile yapılan mamosintigrafi, oldukça hassas bulunmuş ve mamografinin özgüllüğünü artırdığı, lüzumsuz biyopsileri önlediği bildirilmiş, cerrahi öncesinde tarayıcı test olarak kullanılması önerilmiştir (56). 201-Thallium ile Mamosintigrafi: Meme kanserinde thallium tutulumunun tümör büyüklüğü ile ilgili olduğu ve thallium pozitif mamosintigrafi bulguları olan vakaların da kötü prognoz gösterdiği saptanmıştır (57). 99mTeknesyum-tetrofosmin ile Mamosintigrafi Lenfosintigrafi ve İşaretli Antikorların Kullanımı Pozitron Emisyon Tomografi: Pahalı bir yöntem olmasına rağmen meme kanserli hastalarda primer lezyonun tanısında, aksillaya yayılımında, rezidüel ve metastatik hastalığı göstermede oldukça yararlı bir görüntüleme yöntemidir. 13

2.4.8.4. Manyetik Rezonans (MR) Görüntüleme Manyetik Rezonans görüntüleme meme kanseri tanısında oldukça duyarlıdır. MR görüntüleme ile benign lezyonlar minimal ve yavaş bir kontrastlanma gösterirken, kanser dokusu hızlı ve belirgin bir kontrast tutulumu gösterir (58). Meme MR çekilmesi için tanımlanmış endikasyonlar şunlardır (58); a) MKC ameliyatı olan ve RT alan hastalarda nüks meme kanseriyle ameliyat sonrası skar ayrımını yapmak için, b) Silikon implantı olan hastalarda hem meme parankimini değerlendirmek hem de implantın bütünlüğünü değerlendirmesinde, c) MKC planlanan hastalarda olası multifokal ve multisentrik odakları tespit edip cerrahi yaklaşımın belirlenmesi için, d) Aksillar metastazı olanlarda primer tümörü bulmak, neo-adjuvan KT yanıtını değerlendirmede, f) Radyolojik (mamografi ve ultrasonografi) ve klinik bulgular arası uyumsuzluk olduğunda kullanılabilir. 2.4.9. Tümör Belirleyiciler a) Prolifere edici hücre nükleer antijeni (PCNA) b) Ki-67 ve BrUdR gibi proliferasyon belirteçleri c) Bcl-2, bax: bcl-2 oranı gibi apopitoz belirteçleri d) VEGF gibi anjiyogenez belirteçleri e) İnsan epidermal büyüme faktörü (HER-2/neu), EGF ve p53 tür. Meme kanserinde onkogenler, dominant ve baskılayıcı onkogenler olarak ayrılırlar (59). - Dominant Onkogenler: Epidermal growth faktör reseptörü ailesi (EGF, HER2, HER3, HER 4), RAS geni ve MYC onkogenidir. - Baskılayıcı Onkogenler: Retinoblastom geni, p53 ve meme kanseri duyarlılık genleri BRCA 1, BRCA 2 olarak bilinmektedir. İnsan meme kanseri örneklerinde PCNA ve Ki-67 ekspresyonu; aşırı p53 ekspresyonuyla, yüksek S-evre fraksiyonuyla, anöploidi ile, yüksek mitotik indeksle ve yüksek histolojik grade ile pozitif bir ilişki gösterir ve yüksek grade de kötü prognostik faktördür (59). 14

2.4.10. Histopatolojik Sınıflama (60) I. Epitelyal tümörler A. Benign 1. İntraduktal papillom 2. Meme başı adenomu 3. Adenom a) Tubuler b) Laktasyon B. Malign 1. Noninvaziv a) İntraduktal (in situ duktal) karsinom b) İn situ lobuler karsinom 2. İnvaziv a) İnvaziv duktal karsinom b) İntraduktal kompenenti baskın invaziv duktal karsinom c) İnvaziv lobuler karsinom d) Müsinöz karsinom e) Medüller karsinom f) Papiller karsinom g) Tübüler karsinom h) Adenoid kistik karsinom i) Sekretuar (Jüvenil) karsinom j) Apokrin karsinom k) Metastatik karsinom -Skuamöz tip -İğsi hücreli tip -Kartilaginöz ve osseöz tip 3. Meme başının Paget karsinomu II. Mikst konnektif doku ve epitelyal tümörler a) Fibroadenom b) Filloides tümör c) Karsinosarkom 15

III. Çeşitli tümörler a) Yumuşak doku tümörleri b) Deri tümörleri c) Hematopoetik ve lenfoid doku tümörleri IV. Meme displazisi/fibrokistik hastalık V. Tümöre benzer lezyonlar a) Duktal ektazi b) İnflamatuar psödotümör c) Hamartom ve jinekomasti 2.4.10.1. Duktal Karsinoma In Situ (DCIS) Bazal membran invazyonu yapmamış intraduktal karsinomlardır. Daha çok postmenopozal kadınlarda görülürler ve tarama mamografilerin yaygınlaşmasıyla bugün meme malign hastalıklarının %30 unu teşkil etmektedir (61, 62). Tedavi edilmediklerinde 10 yıllık izlemde DCIS tespit edilen bölgede %30-50 oranında invaziv duktal karsinom gelişir. Aksilla metastaz oranları %1-2 kadardır ve basit mastektomi ile %99 kür sağlansa da güncel yaklaşım, meme koruyucu cerrahi sonrası radyoterapi minimal rekürrens riski ve kozmetik sonuç nedeniyle önerilmektedir (62). Değişik morfolojik türleri vardır, en sık görülenler; papiller, solid, kribriform, mikropapiller ve komedokarsinom alt gruplarıdır. İlk dördü nonkomedo olarak toplanır ve böylece iki başlık altında komedo ve nonkomedo olarak ayrılırlar. Komedokarsinom, oldukça büyük boyutlu (5 cm yi aşan) ve en sık görülen tiptir. Malignite potansiyeli diğer türlere göre daha yüksektir. Düşük östrojen reseptör pozitivitesi, artmış c-erbb-2 özellikleriyle daha agresiv biyolojik özelliklere sahiptir (63). 2.4.10.2. Lobuler Karsinoma In Situ (LCIS) Genellikle premenopozal kadınlarda başka nedenlerle yapılan biyopsilerde insidental olarak ortaya çıkar. Yaklaşık %30-40 oranında bilateral, %70 oranında mültisentriktir (64). ER ve PR pozitif, c-erbb-2 negatif bulunur (65). Sadece biyopsi ile tedavi edilen olgularda 15-20 yıl içerisinde yaklaşık %20-30 oranında karsinom gelişir. Gelişen invaziv karsinomların yaklaşık yarıya yakını karşı memededir, invaziv karsinomlar duktal ya da lobuler olabilir (65). 16

2.4.10.3. İnvaziv Duktal Karsinom Memenin en sık görülen, invaziv karsinomların %75 ini oluşturan kanser türüdür (65). 2.4.10.4. İnvaziv Lobüler Karsinom Multifokalite, multisentrisite ve bilateralite sıklığı invaziv duktal karsinoma göre daha yüksektir. Sitolojik özelliklerine göre ve infiltrasyon paterni farklı olan alt tipleri vardır. Bunlar klasik, alveolar, solid, pleomorfik ve mikst tiplerdir. 2.4.10.5. Müsinöz Karsinom Genellikle postmenopozal kadınlarda görülür ve meme karsinomlarının yaklaşık %1-6 sını oluşturur (65). Lenf ganglionu metastaz insidansı çok düşüktür. 2.4.10.6. Medüller Karsinom 50 yaşından küçük kadınlarda daha sık görülür (64). Nekroz ve kanama sıktır. Makroskopik olarak fibroadenomla karışır, tümör hücreleri büyük ve pleomorfiktir. 2.4.10.7. Papiller Karsinom Genellikle in situ tümörlerdir. Daha çok postmenopozal kadınlarda görülür. Birçok olguda beraberinde papiller veya kribriform tipte DCIS vardır. 2.4.10.8. Tübüler Karsinom Sert kıvamlı, ortalama çapları 2 cm den küçük, düzensiz sınırlı, iyi diferansiye ve prognozları iyi olan kanser türüdür. 2.4.10.9. Apokrin Karsinom Apokrin tipte epitelden oluşan ve çok seyrek görülen meme kanser tipidir. 2.4.10.10. Sekretuar(Jüvenil) Karsinom Özellikle ilk üç dekatta görülür, ilk iki dekatta görüldüğünde prognoz daha iyidir. Makroskopik olarak iyi sınırlı, vakuollü stoplazmalı görünüme sahiptir. 17

2.4.10.11. Adenoid Kistik Karsinom Sıklıkla subareolar bölgede kitle tarzında ortaya çıkar. Epitelyal ve myoepitelyal olmak üzere iki varyantı vardır, iyi prognoza sahiptir 2.4.10.12. Metaplastik Karsinom Duktal karsinom ile metaplazik kısımlar arasında geçiş şekilleri vardır. Metaplastik karsinomlar genel olarak invaziv duktal kansere göre daha kötü prognoza sahiptirler (65). 2.4.10.13. Lipidden Zengin Karsinom Köpüksü sitoplazmalı hücreleri ile karekterize tümörlerdir. Lipid içeren hücrelerin tümörün en az %80 ini oluşturması gerektiği bildirilmektedir, prognozu kötü tümörlerdendir (65). 2.4.10.14. Paget Karsinomu Meme başında kısmen krutlu, egzamatoid lezyon şeklinde görülür. Tedavi ve prognoz tümörün invaziv olup olmadığına, boyutuna ve lenf ganglionların durumuna bağlıdır (65). 2.4.10.15. İnflamatuar Karsinom Memede ödem, hiperemi ve hassasiyet ile karekterize tümörlerdir. Tümörün dermal lenfatiklere yaygın invazyonu bu görünüme neden olur. Hastaların çoğunda kötü diferansiye invaziv kanser şeklinde yapı vardır, tanı anında %75 inde aksiller lenf tutulumu vardır (64). 2.4.11. Evreleme Evreleme, hastaları hastalıklarının yayılma derecesine göre gruplara ayırma işlemidir. Günümüzde en çok AJCC (American Joint Commitee on Cancer) nin biçimlendirdiği TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer tümör T, koltukaltı lenf bezleri N, ve uzak metastazı M temsil etmektedir. Son yıllarda tarama amaçlı mamografik tetkiklerin yaygın uygulanması, sentinel lenf nodu diseksiyon tekniklerinin gelişmesi sonucunda invaziv meme kanserleri daha erken evrede yakalanmaktadır. Meme kanserinin doğal seyrindeki bu değişiklikler sonucunda evreleme sisteminde bazı değişiklikler olmuş ve 18

AJCC nde oluşturulan klinik konsensus sonucunda yeni evreleme sistemi oluşturulmuştur. Tabloda TNM evreleme sistemi gösterilmiştir (66) (Tablo 2-5). AJCC ye göre gözden geçirilmiş TNM sınıflaması Primer Tümör: T Tx: Değerlendirilemeyen primer tümör T0: Primer tümöre ait bulgu yok Tis: İn situ karsinom Tis(DCIS): Duktal karsinoma in situ Tis(LCIS): Lobüler karsinoma in situ TİS(Paget): Meme başında Paget hastalığı (primer başka tümör yok) T1: En büyük çapı 2 cm tümör T1mic: En büyük çapı 0,1 cm (mikroinvaziv tümör) T1a: Tümör çapı > 0,1 cm ancak 0,5 cm T1b: Tümör çapı > 0,5 cm ancak 1 cm T1c: Tümör çapı > 1 cm ancak 2 cm T2: Tümör çapı > 2 cm ancak 5 cm T3: Tümör çapı > 5 cm T4: Boyutu ne olursa olsun, göğüs duvarı veya cilde direkt yayılan tümör T4a: Pektoralis major kası dışında göğüs duvarına yayılım T4b: Ödem, cilt ülserasyonu, aynı memede satellit cilt nodülleri, portakal kabuğu görünümü T4c: T4a + T4b T4d: Enflamatuar karsinom Bölgesel lenf nodları: N Nx: Değerlendirilemeyen nodal tutulum N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1: Hareketli ipsilateral bölgesel lenf nodu metastazı N2: Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı veya aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral internal mammarial nodal metastaz N2a: Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı N2b: Aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral internal mammarial nodal metastaz N3: İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı veya klinik + radyolojik olarak görülebilen ipsilateral internal mammarial lenf nodu metastazı + aksiller lenf nodu metastazı veya supraklaviküler lenf nodu metastazı N3a: İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metaastazı + aksiler lenf nodu metastazı N3b: Klinik + radyolojik olarak görülebilen ipsilateral internal mamarial lenf nodu metastazı + aksiller lenf nodu metastazı N3c: Supraklaviküler lenf nodu metastazı 19

AJCC ye göre gözden geçirilmiş TNM sınıflaması (Devamı) Bölgesel lenf nodları: pn pnx: Değerlendirilemeyen bölgesel lenf nodları pn0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok pn0(i-): Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İmmünohistokimyasal olarak negatif pn0(i+): Bölgesel lenf nodu metastazı yok, immünohistokimyasal olarak pozitif, ancak tümör infiltrasyon alanı 2mm pn0(mol-): Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR negatif pn0(mol+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR pozitif pn1mi: Mikrometastaz, tümör infiltrasyon alanı > 0,2 mm ancak 2 mm pn1: 1-3 aksiler lenf nodu tutulumu ve/veya klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan internal mammrial lenf nodunda mikrometastaz pn1a: 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu pn1b: Klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan internal mammarial lenf nodunda mikrometastaz pn1c: 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve klinik ve/veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan internal mamarial lenf nodunda mikrometastaz pn2: 4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya aksiller tutulumu olmaksızın internal mammarial lenf nodlarında klinik ve radyolojik olarak görüntülenebilen tutulum pn2a: 4-9 aksiler lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı > 2 mm pn2b: Aksiller tutulum olmaksızın internal mammarial lenf nodlarında klinik + radyolojik olarak belirgin tutulum pn3: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya infraklaviküler lenf nodu metastazı veya klinik + radyolojik olarak belirgin internal mammarial lenf nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biyopsi ile tanısı konan mikroskopik internal mammarial lenf nodu metastazı + 3' ten fazla aksiller lenf nodu metastazı pn3a: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı,en küçük tümör infiltrasyon alan > 2 mm veya infraklaviküler lenf nodu metastazı pn3b: Klinik + radyolojik olarak belirgin internal mammarial lenf nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nod metastazı veya sentinel biyopsi ile tanısı konan mikroskopik internal mammarial lenf nodu metastazı + 3' den fazla aksiller lenf nodu metastazı pn3c: Supraklaviküler lenf nodu metastazı Uzak metastaz: M Mx: Değerlendirilemeyen uzak metastaz M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var 20

Tablo 2-5: Gözden geçirilmiş TNM evrelemesi Evre T N M 0 Tis N0 M0 I Tmic N0 M0 T1 N0 M0 IIA T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 IIIC T1-4 N3 M0 IV T1-4 N0-3 M1 Singletary E, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Commitee on Cancer Staging System of Breast Cancer, J Clin Oncol.2002;20: 3628-367 (66) 2.4.12. Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi (SLNB) Tarama mamografisinin yaygın olarak uygulanması ile günümüzde non-palpabl meme kanseri tanı oranı artmıştır (67). Bunun sonucunda aksiller metastaz sıklığı da azalmıştır. Palpabl invaziv meme kanserlerinde aksilla metastazı oranı %30-35 arasında iken, non palpabl meme kanseri olan hastaların yaklaşık %10 unda metastatik tümör bulunmaktadır (68). Bu yüzden özellikle erken evre invaziv meme kanserinde SLNB önem kazanmaktadır. SLNB, bölgesel lenf nodüllerine metastaz olup olmadığını değerlendirmek için sıklıkla yapılmaktadır. Aksillası klinik olarak negatif ve invaziv meme kanseri olan hastalarda söz 21

konusu olmalıdır. SLNM, solid organdaki tümörün lenf drenajının sentinel lenf nodülü olarak adlandırılan primer nodüle olacağı kavramından çıkarak uygulanmaktadır. Başka bir deyişle sentinel lenf nodülü, tümörün lenfatik akımını alan ilk lenf nodülüdür. Teknik olarak birkaç çeşit vardır. 2.4.12.1. Mavi boya tekniği Mavi boya tümör etrafına, eksizyonel biyopsi yapıldıysa kavite duvarına ve dört kadrana verilir. Boyamadan 5-10 dakika sonra aksilladan yaklaşık 2-3 cm lik kesi yapılır ve pektoral fasyaya ulaşılır ve fasyanın altındaki mavi renkli lenf kanalı bulunarak buradan proksimal ve distale gidilerek sentinel lenf nodu aranır. 2.4.12.2. Radyokolloid tekniği Üç farklı radyokolloid kullanılmaktadır. Bunlar; sülfür kolloid, mikrokolloidal albumin, antimon sülfid dir. Mikrokolloidal albumin, Tc 99m olarak bilinir. Kolloid madde serum fizyolojik içerisinde sulandırılarak farklı kadranlarda tümör çevresine veya biyopsi kavitesi duvarına verilir, en az 2 saat sonra lenfosintigrafi yapılarak sentinel lenf nodu işaretlenir. Ameliyat esnasında ise gama prob ile radyoaktivitesi en fazla olan sentinel lenf nodülü bulunmaktadır. SLN başarı oranı %83 ile 98 arasında, yanlış negatiflik oranı ise %11.4 tür (69). 2.4.13. Tedavi 2.4.13.1. Cerrahi Tedavi Yöntemleri -Radikal Mastektomi -Modifiye Radikal Mastektomi -Basit Mastektomi -Profilaktik Mastektomi -Kurtarma(Salvage) Mastektomi -Subkutan Mastektomi -Meme Koruyucu Mastektomi 22

2.4.13.1.1. Radikal Mastektomi Tarihsel önemi dışında uygulama alanı olan bir tedavi yöntemi değildir. Girişim, tüm meme dokusu, pektoralis major ve minör kası ile birlikte aksiller dokunun çıkarılması esasına dayanır. Kol ödemi, flep nekrozu ve hematomun fazla olması, rekonstrüksiyonun uygun olmaması nedeniyle günümüzde, cerrahları radikal mastektomiden uzaklaştırmıştır. 2.4.13.1.2. Modifiye Radikal Mastektomi(MRM) İlk kez 1948 de Patey ve Dyson tarafından yapılmıştır (70). Pektoralis majör ve minor kasları korunurken level 1 ve 2 koltuk altı lenf diseksiyonu ile birlikte tüm meme dokusu ve pektoral majör kasının fasyasının çıkarılması esasına dayanır. Rekonstrüksiyon için uygun olması, morbiditenin düşük olması, kozmetik yönden iyi sonuçlar vermesi, ameliyat süresinin kısa olması nedeniyle giderek radikal mastektominin yerini almıştır. MRM insizyonu ve ameliyat sonrası meme görünümü şekilde gösterilmiştir ( Şekil- 4 ). Şekil - 4: Modifiye Radikal Mastektomi 2.4.13.1.3. Basit Mastektomi (BM) Simple, total ya da basit mastektomi olarak bilinir. Tüm meme dokusu ile birlikte pektoralis major kasın fasiası çıkarılır. Ayrıca meme kuyruğunun diseksiyonu sırasında level I seviyesinde lenf bezi de çıkartılabilir. Basit Mastektomi Endikasyonları; -Meme koruyucu tedavi yapılanlarda gelişen nüksler veya yeni oluşan karsinomlarda, -Yaygın biçimdeki DCIS ve LCIS olgularında, -Ülsere olmuş veya olma ihtimali olan lezyonlarda yaşam kalitesini artırmak için, 23

-Yaşlılarda veya ameliyat riski olan aksillası negatif olan genç hastalarda olgularda proflaktik olarak yapılır. ve bazı 2.4.13.1.4. Profilaktik Mastektomi Endikasyonları (71); A) Meme kanseri olmayan hastalarda bilateral profilaktik mastektomi endikasyonları; -Bilateral multifokal DCIS varlığı -Tek taraflı DCIS veya LCIS ile birlikte karşı memede atipik duktal hiperplazi (ADH) -Bilateral ADH ve premenopozal 1.derece meme kanserli akraba -Bilateral orta ve yüksek riskli proliferatif meme dokusu ve 2 veya daha fazla 1. Derece akrabada premenopozal bilateral meme kanseri bulunması -Yukarıdaki seçeneklerden birisi ile birlikte BRCA-1 gen mutasyon varlığı B) Meme kanserli hastalarda karşı memeye profilaktik mastektomi endikasyonları; -Diğer memede DCIS, LCIS veya ADH varlığı -Bir veya daha fazla birinci derece akrabada meme kanseri varlığı -Bu iki faktörün birlikte olması 2.4.13.1.5. Kurtarma (Salvage) Mastektomi Kurtarma mastektomisi daha önce koruyucu tedavi yapılmış hastalarda nüks veya aynı memede yeni kanser geliştiği zaman yapılır. Eğer, ilk tedavide aksiller diseksiyon veya aksillaya radyoterapi uygulanmış ise girişim total mastektomi şeklinde yapılır. 2.4.13.1.6. Subkutan Mastektomi Estetik görünüm için meme derisi ve memebaşı areola kompleksinin bırakılarak sadece deri altı meme dokusunun meme alt kıyısından girilerek çıkarılması yöntemidir. Daha çok proflaktik mastektomi için kullanılır. 2.4.13.1.7. Meme Koruyucu Cerrahi (MKC) Segmental rezeksiyon, lumpektomi, kadranektomi ve tilektomi olarak alt gruplara ayrılır. -Segmentel Mastektomi: Tümör üzerindeki küçük deri parçası ve tümör dokusu ile etrafında sağlam cerrahi sınır sağlayacak meme dokusunun çıkarılmasıdır. 24

-Lumpektomi: Meme kanseri en az 1 cm lik bir temiz cerrahi sınır elde etmeye yetecek kadar normal görünümlü meme dokusuyla birlikte eksize edilir ( 72). -Kadranektomi: Tümörün bulunduğu meme kadranının üzerindeki deri ve altındaki pektoral faysa ile çıkarılmasıdır. -Tilektomi: Kitlenin etrafındaki meme dokusuyla birlikte geniş şekilde çıkarılmasıdır. 1990 yılında National Institutes of Health konsensus toplantısı sonucunda evre I ve evre II invaziv meme kanseri bulunan kadınlarda MKC uygun tedavi yöntemi olarak kabul edilmiştir (73). Son yıllarda yaygınlaşan mamografik tarama programları nedeniyle meme kanseri erken evrede yakalanmakta ve buna bağlı olarak MKC oranı artmaktadır. MKC sonrası lokal nüks oranları yılda %1-2 olarak bildirilmiştir (74). MKC için hasta seçiminde tümör çapı belirleyici olmasına rağmen tümör çapı ile meme boyutu arasındaki oranın daha önemli olduğuna inanılmaktadır (75). Santral bölgedeki tümörün meme başını çıkarmadan MKC yapılması güçtür, diğer kadranlarda ise iyi kozmetik sonuç vermesi nedeniyle dış ve iç kadranlarda tümör olmasının santral bölgeye göre sırasıyla 1.99 ve 1.96 kat MKC yi artırdığı bildirilmiştir (76). Meme Koruyucu Mastektomiyi Etkileyen Faktörler (77) 1. Hastanın tercihi: MRM ile MKC tedavisinin olumlu ve olumsuz yanları hastaya anlatılarak tercih hastaya bırakılmalıdır 2. Tıbbı nedenler: MKC sonrası radyoterapi yapılmasını engelleyen nedenler (hamilelik, kollajen doku hastalığı) olmamalıdır. 3. Hastanın yaşı: Özellikle 35 yaşın altında lokal nüksün fazla olduğu unutulmamalıdır. 4. Kozmetik sonuçlar: MKC sonrası geriye kalan meme dokusunun estetiği iyi olmalıdır. 5. Tümörün boyutu ve sayısı: Büyük tümörlü (T3) ve multipl odaklı tümörlerde MKC etkisiz kalabilir. 6.Radyoterapi durumu: Radyoterapi olanağı yoksa MKC tercih edilmemelidir. 2.4.13.1.8. Mastektomi Sonrası Komplikasyonlar A) Erken komplikasyonlar a) Pnömotoraks: İnterkostal aralıkta kanama kontrolü yaparken paryetal plevranın delinmesi sonucu oluşur. b) İnfeksiyon: Enfeksiyona hazırlayıcı etken olarak ileri yaş, uzun süren drenaj, kötü beslenme, diyabet ve seroma sayılabilir. Etken olarak en çok stafilokok ve streptokoklara rastlanmaktadır. 25