İleri Evre KHDAK Tedavisinde İmmuno-onkolojinin yeri. Bülent Karabulut Ege ÜTF Tıbbi Onkoloji BD EHOK, 14.03.2015, Çeşme

İleri Evre KHDAK Tedavisinde İmmuno-onkolojinin yeri Bülent Karabulut Ege ÜTF Tıbbi Onkoloji BD EHOK, 14.03.2015, Çeşme

Genel Bakış İmmün sistem yaşam boyunca tümör hücrelerini tanımak ve vücuttan uzaklaştırmak suretiyle, kansere karşı doğal bir cevap vermektedir İmmün yıkımdan kaçma yeteneği, kanserlerin pek çoğu için belirleyici bir özelliktir İmmüno-Onkoloji, henüz gelişme aşamasında olan bir tedavi yöntemidir; kanserle savaşmak için hastanın kendi bağışıklık sisteminden yararlanarak, tümörün bağışıklık sisteminden kaçış mekanizmalarına karşı koymak üzere tasarlanan ajanları kapsamaktadır 6,7 İmmüno-Onkoloji, uzun-süreli sağkalım temin edilmesi ve çok sayıda tümör tipi için yeni bir tedavi yöntemi haline gelme potansiyeli açısından üstünde çalışan bir alandır 1. DeVita VT Jr, et al. N Engl J Med. 2012;366:2207 2214; 2. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309 335; 3. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. http://seer.cancer.gov; 4. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235 271; 5. Hanahan D, et al. Cell. 2011;144:646 674; 6. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6 viii9; 7. Eggermont AM. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii53 viii57; 8. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711 723; 9. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411 422;

Kanser Tedavisinin Evrimi : Temel Tedavi Yöntemleri Cerrahi 1846 Kemoterapi 1946 Radyasyon Tedavisi 1901 Hedefli Tedavi 1997 DeVita VT Jr, et al. Cancer Res. 2008;68:8643 8653; American Cancer Society. http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/; Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 2004;122:598 609.

İleri-evre hastalığı bulunanlarda sağkalımı iyileştirmek için yeni tedavilere ihtiyaç vardır İleri-evre kanseri olan hastaların pek çoğunda 5-yıllık sağkalım oranları düşüktür * Tümör Tipi Genel olarak 5-Yıllık Sağkalım Oranı İleri-evre hastalık Prostat 99.2% 27.9% Melanom 91.3% 16.0% Meme 89.2% 24.3% Böbrek/renal pelvis 71.8% 12.3% Kolorektal 64.9% 12.5% Yumurtalık (Over) 44.2% 27.3% Mide 27.7% 3.9% Akciğer 16.6% 3.9% Pankreas 6.0% 2.0% *Birleşik Devletlerde 2003-2009 yılları arasında teşhis konan hastalara dayanılarak. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. http://seer.cancer.gov.

Pek çok kanser ilacı sınırlı sağkalım avantajı sunmaktadır İleri-evre solid tümörleri bulunan hastalar için kalıcı ve uzun-süreli bir sağkalım sağlayacak yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç vardır Ajan (rejim) Vemurafenib (artı dakarbazin) Gefitinib Tümör tipi BRAF V600 mutasyonu olan metastatik melanom EGFR-aktive edici mutasyonlarla birlikte, lokal ilerlemiş/metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri Medyan genel sağkalım (ay)* Deneysel kol Kıyaslanan Kol Fark 13.2 9.6 3.6 21.6 21.9-0.3** Pemetreksed (artı sisplatin) Lokal ilerlemiş/metastatik skuamöz dışı, küçük hücreli dışı akciğer kanseri 11.0 10.1 0.9 Bevasizumab (artı 5-FU-içeren kemoterapi) Ziv-aflibersept (artı FOLFIRI) Metastatik kolorektal kanser 20.3 15.6 4.7 Metastatik kolorektal kanser 13.5 12.1 1.4 Sunitinib İleri evre renal hücreli karsinom 26.3 21.8 4.5 Aksitinib İleri evre renal hücreli karsinom 20.1 19.2 0.9 Abirateron asetat Metastatik, kastrasyona dirençli prostat kanseri 35.3 30.1 5.4 *Prospektüs bilgilerinden alınan veriler ; eğer hafta olarak verildiyse ay a çevrilmiştir (1 ay=4.35 hafta); **Progresyonsuz sağkalım açısından anlamlı fark rapor edilmiştir 9.5 aya karşılık 6.3 ay(p < 0.0001); Seçilmiş bir hasta popülasyona dayanmaktadır. FOLFIRI = 5-flurourasil (5-FU), lökovorin, irinotekan. Vemurafenib. http://www.zelboraf.net/home/prescribing_zelboraf/safety.html; Bevacizumab Prospektüs bilgisi; Ziv-aflibercept Prospektüs bilgisi; Sunitinib Prospektüs bilgisi; Axitinib Prospektüs bilgisi; Pemetrexed Prospektüs bilgisi;abiraterone acetate Prospektüs bilgisi;; Gefitinib Prospektüs bilgisi

İmmün sistem çok sayıda karmaşık mekanizma aracılığıyla kanseri tanır ve yok eder Perifer Aktive edilmiş B hücresi Naif T hücresi Antikor üretimi Doğal Katil Hücre (NK-C) Priming/T-hücre aktivasyonu Aktive edilmiş T hücresi Priming/Antijen sunan Hücre (APC) aktivasyonu Doğal Katil Hücre Hücre kaçırılması/ Tümörün katli Antijen salımı Aktive edilmiş T- hücresinin tümöre göçü ve tümörün katli Düzenleyici T hücresi Tümör Mikro çevresi Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004; Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol. 1988;43:509 519; Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1 14; Vivier E, et al. Science. 2011;331:44 49; Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002;3:991 998.

Pek çok kanser tipinde tümöre karşı immün yanıtın bulunduğuna dair kanıtlar vardır Kanser varlığında, immün sistemin tümöre yanıt verdiğine dair kanıt da bulunmaktadır: 1,2 Tümör antijenlerine karşı oluşan antikorlar 3 Tümöre-spesifik T hücreleri 4 Tümör infiltre eden lenfositler 5 Bazı tümörlerde CD8+ efektör T hücrelerinin infiltrasyonu, prognozda ve tedavi sonucunda düzelme olmasıyla korelasyon gösterir. 6,7 Zaman zaman metastatik tümörlerin kendiliğinden gerilediği (spontan regresyon) rapor edilmektedir 5,8 1. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235 271; 2. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6 viii9; 3. Reuschenback M, et al. Cancer Immunol Immunother. 2009;58:1535 1544; 4. Godet Y, et al. Clin Can Res. 2012;18:2943 2953; 5. Mlecnik B, et al. Cancer Metastasis Rev. 2011;30:5 12; 6. Jochems C, et al. Exp Biol Med (Maywood). 2011;236:567 579; 7. Galon J, et al. Science. 2006;313:1960 1964; 8. Kalialis LV, et al. Melanoma Res. 2009;19:275 282.

T-Hücresinin Anti-tümör yanıtı Tümör hücresi 1 Antijen sunan hücre (APC) Tümör hücreleri tarafından salınan tümör antijenleri 2 T hücrelerine sunulan tümör antijenleri Aktif olmayan T hücresi Aktive edilmiş T hücresi 3 T hücreleri aktive olur ve çoğalır Tümör hücresi Aktive edilmiş T hücresi 4 T hücreleri tümör antijenlerini tanır Tümör hücresi Andersen MH, et al. J Invest Dermatol. 2006;126:32 41; Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252 264; Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480 489; Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32:194 203; Boudreau JE, et al. Mol Ther. 2011;19:841 853; Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 5 T hücreleri tümör hücrelerini öldürür

Kanser tedavisinde İmmün sistemin hedeflenmesi Avantajları Vücudun her yanında etki yapar 1,2 Değişen tümör özelliklerine uyum gösterir 3,4 Uzun-süreli hafıza ve kalıcı bir tümör kontrolü sağlama potansiyeli vardır 1,2,4,5 Dezavantajları İmmün sistemden gelen seçici bir baskı,immün sistemden kaçma yeteneğine sahip tümörlerin oluşmasıyla neticelenebilir 1 Normal dokularda iltihabi etkiler yapma potansiyeli vardır 6 Vücudun kendi doğal savunma/gözetim mekanizmalarından yararlanmak, tümör kontrolüne imkan sağlayabilir 4 1. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235 271; 2. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th ed. New York, NY: Garland Science; 2004; 3. Eggermont AM. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii53 viii; 4. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6 viii9; 5. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252 264;6. Corsello SM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1361 1375.

Tümörler, immün sistemden kaçmak ve onu baskılamak için; birbiriyle örtüşen karmaşık mekanizmalar kullanır 1 Tümör antijeni sunumunun baskılanması (örn. Majör Histokompatabilite Kompleksi I (MHC I) in aşağı düzenlemesi) Antijen Sunan Hücre (APC) Tümör Hücresi 2 İmmünosupresif (immün sistemi baskılayan) faktörlerin salgılanması (örn, TGF-B) Aktive edilmiş T hücresi 3 Saldırının immün hücreler tarafından engellenmesi (örn. T-hücresi kontrol noktası yolaklarının parçalanması) Düzenleyici T hücresi T-reg 4 İmmünsupresif hücre tiplerinin devreye sokulması (örn. Düzenleyici T hücreleri) Drake CG, et al. Adv Immunol. 2006;90:51 81; Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235 271.

Kanser immünoterapisinin tarihçesi Mesane kanserinde BCG nin onaylanması Adoptif immünoterapi Melanomda adjuvan tedavi olarak IFN-α kullanılması Prostat kanserinde Sipuleucel-T kullanımının onaylanması 1970 1970s ler 1980 1980s ler 1990 1990s lar 2000 2000s ler 2011 Melanomda immün komponent ile spontan regresyon sağlanması Tümörle-ilişkili ilk antijenin(mage-1) klonlanması Birleşik Devletlerde RCC ve melanomda BIL-2 kullanımının onaylanması İleri-evre melanomda ipilimumab kullanımının onaylanması BCG Tüberküloz aşısı)=bacillus Calmette-Guerin Adapted from Kirkwood JM, Ca J Clin. 2012;62:309 335; George S, et al. JNCCN. 2011;9:1011 1018; Garbe C, et al. The Oncologist. 2011;16:2 24; Cheever MA, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:3520 3526; Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411 422; Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381 389; Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711 723; Aldousari S, et al. CUAJ. 2010;4:56 64.

İmmüno-Onkoloji: Kanser tedavisinde gelişmekte olan bir yaklaşım Kanserde immün sistemin davranışı hakkındaki bilgilerin artması ve tümörlerin bu sistemden nasıl kaçabildiğinin anlaşılması, bir dizi potansiyel terapötik hedefin belirlenmesine yol açmıştır 1,2 İmmün sisteminin eşsiz özelliklerinden (özgüllük, bellek, adapte olabilirlik, sistemik etkiler) yararlanır Tümörü veya tümöre kan tedarik edilmesini hedefleyen cerrahi, radyoterapi, sitotoksik/hedefli tedavi yöntemlerinden farklıdır (ancak birlikte kullanılması sinerji potansiyeline sahiptir) Tümörü hedefleyen edilgen (pasif) immünoterapilerden farklıdır; bu tip terapilerde hastanın kendi immün sistemi değiştirilir ve bir hedefe özgü olmadıklarından tümör geliştikçe ortadan kaybolabilirler Amaç, tümörün ortadan kaldırılması ya da tümör büyümesinin uzun süreli baskılanması ve immünolojik bellek üretimine imkan sağlayacak şekilde dengenin bağışıklık lehine kaydırılmasıdır. Çeşitli solid ve hematolojik maligniteleri bulunan hastalarda bu yaklaşımın kalıcı ve uzunsüreli sağkalım sağlama potansiyeli üzerinde çalışmalar yapılmaktadır. 1,2 1. Finn OJ, et al. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6 viii9; 2. Eggermont A, et al. Ann Oncol. 201ar2;23(suppl 8):viii53 viii57.

Örnekler Tanımı Aktif ve Pasif İmmünoterapiler Aktif İmmünoterapi Pasif (adaptif) Tümöre karşı etkili ve uzun sürecek bir bağışıklık yanıtı elde etmek amacıyla, hastanın kendi immün sistemi üstünde etki yapar 1-3 Bağışıklığı-değiştiren ajanlar (immün-modülatör ajanlar) (Örneğin, kontrol noktası inhibitörleri veya ortak-uyarıcı yolak aktivatörleri) 1 Sitokinler ve bağışıklık hücresi işlevini güçlendiren diğer yaklaşımlar 4 Terapötik aşılar 1 Tümör hücrelerini engellemek veya imha etmek için, bazı olgularda bağışıklık-temelli mekanizmaları kullanarak; tümör üzerinde etki yapar 2,4 Anti-tümör (terapötik) monoklonal antikorlar (örn. rituksimab, trastuzumab,setuksimab) 1 Kimerik antijen reseptörü (KAR) gösteren T hücrelerinin kullanılması da dahil olmak üzere, adoptif hücre transferi stratejileri 1 1. Brody J, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1864 1875; 2. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480 489; 3. Rescigno M, et al. Biochimica Biophys Acta. 2007;1776:108 123; 4. Smits ELJM, et al. Oncologist. 2009;14:240 252;

T-Hücresi Kontrol noktasının düzenlenmesi Aktive edici reseptörler CD28 OX40 CD137 Agonist antikorlar T-hücresinin uyarılması İnhibe edici reseptörler CTLA-4 PD-1 TIM-3 LAG-3 Antagonist (bloke eden) antikorlar T-hücresi yanıtları, inhibe edici ( kontrol noktası ) ve aktive edici sinyallerin karmaşık bir dengesi aracılığıyla düzenlenir Tümörler, kontrol noktasının ve aktive edici yolakların düzenlenmesini bozabilir, bunun sonucunda immün yanıt bozulabilir Kontrol noktasının ve aktive edici yolakların hedef alınması, kanser tedavisinde gelişmekte olan bir yaklaşımdır ve bir immün yanıtın kolaylaştırılması için tasarlanmıştır Adapte edildiği kaynak: Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481 489; Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252 264.

Tümörün bağışıklık sisteminden kaçma mekanizmalarının üstesinden gelmek için çok sayıda potansiyel strateji araştırılabilir Örnekler arasında: Adaptif immünitenin engellenmesini tersine çevirmek (T-hücresi kontrol noktası yolaklarının bloke edilmesi) CTLA-4 kontrol noktası molekülünün inihibisyonu* PD-1 kontrol noktası ve onun ligantları arasındaki etkileşimin inihibisyonu* LAG-3 kontrol noktası molekülünün inhibisyonu Adaptif immünitenin devreye sokulması (T-hücresi aktivasyonu yapan yolakların teşviki) CD137 sinyalleşmesinin teşvik edilmesi OX-40 sinyalleşmesinin yükseltilmesi CD40 aktivasyonu Sistemik rekombinant IL-21 uygulaması (NK ve CD8+ T hücrelerinin sitolitik aktivitesinin ve aktivasyonunun yükseltilmesi de dahil bir dizi etki) Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin işlevinin geliştirilmesi NK-hücre inhibe edici reseptörlerin aktivasyonunun manipüle edilmesi (katil-hücre Ig-benzeri reseptörler [KIRs]) Antikorla kaplanmış tümör hücresine karşı ADCC (antikora bağımlı hücresel toksisite) yi arttırmak için, NK hücrelerinin uyarılması İmmün sistemin devreye sokulması (bağışıklık hücresinin etkileyici işlevinin gücünün arttırılması) IDO inhibisyonu Sistemik rekombinant IL-21 uygulanması (NK ve CD8+ T hücrelerinin sitolitik aktivitesinin ve aktivasyonunun yükseltilmesi de dahil bir dizi etki) Sistemik IL-2 veya IFN-α uygulanması (onaylı tedaviler)* Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481 489; Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252 264; Kirkwood JM, et al. Cancer J Clin. 2012;62:309 335; Houot R, et al. Oncoimmunology. 2012;1:957 958; Waggie KS, et al. Int J Toxicol. 2012;31:303 316. *Onaylı bir bileşiğin veya Faz III çalışmalarında değerlendirilen bir bileşiğin uygulandığı yaklaşımlar

Hayattaki hastaların oranı (%) Ipilimumab kullanılarak T-Hücresi kontrol noktası yolağının inhibisyonu: Uzunsüreli sağkalımda elde edilen iyileşmeye bir örnek Rezekte edilemeyen veya metastatik melanomda uygulanan Ipilimumab, genel sağkalımı iyileştiren ilk tedavi olmuştur 1 100 80 60 Medyan OS, ay %95 CI HR P değeri Sağkalım oranı (%) Ipilimumab + gp100 10.0 8.5 11.5 0.68 <0.001 43.6 21.6 Ipilimumab 10.1 8.0 13.8 0.66 0.003 45.6 23.5 gp100 6.4 5.5 8.7 25.3 13.7 1-yıl 2-yıl 40 20 0 0 1 2 3 4 Yıl Klinik çalışmalarda, ipilimumab ile ilişkili advers olayların çoğu bağışıklıkla ilgili olmuştur ve ipilimumaba özel tedavi kılavuzu kullanılarak kontrol altına alınmıştır 2 Bir klinik çalışmada ipilimumab monoterapisiyle ilişkili en yaygın bildiren advers olaylar şunlardır ( %10, bütün grade ler): diare (%27), deri döküntüsü (%26) ve kaşıntı (%26) 2 1. Adapte edildiği kaynak: Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711 723; 2. Data on file; Bristol-Myers-Squibb Company, Princeton, NJ.

Klinik yararı en üst seviyeye çıkarmak için, aktif immünoterapilere ilave edilecek deneysel yaklaşımlar kemoterapi radyoterapi Aktif immünoterapi diğer immünoterapi hedefli tedavi İmmüno-Onkoloji Araştırma ve Geliştirme Birimi yeni hedefler, akılcı ilaç kombinasyonları ve sıralı kullanımları da dahil olmak üzere gelecekteki stratejiler konusundaki bilgilendirmelerine devam edecektir Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41 viii46; Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351 358; Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:1579 1587; Ribas A, et al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291 296.

Sağkalım Sağkalım Farklı ve potansiyel olarak bütünleyici immün kaçış yolaklarının hedeflenmesinin varsayımsal etkisi: İleri-evre melanom Şimdi neredeyiz Nerede olmak istiyoruz? Zaman Kontrol Hedefli tedaviler İmmün Kontrol noktası blokajı Kombinasyonlar Zaman Bir bilimsel kavramı gösterilebilir kılmayı hedefleyen varsayımsal bir slayttır. Bu güne kadar elde edilmiş verilerin haricindedir. Bu grafikler, klinik çalışmalarda aslında neyin gözlenebileceğini tahmin etmek amacıyla hazırlanmıştır. Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:336 341; Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41 viii46.

İmmün sistemin değişik kısımlarını değiştiren aktif immünoterapilerin kombine edilmesi için fırsatlar Örnekler: a-ctla-4 a-pd-1 Çift yönlü T-hücresi kontrol noktası inihibisyonu: Frenlerin kaldırılması a-pd-1 a-ctla-4 a-ctla-4 a-pd-1 a-kir a-kir IL-21 IL-21 Frenlerin kaldırılması Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin işlevinin geliştirilmesi a-kir Frenlerin kaldırılması Adaptif immünitenin devreye sokulması IL-21 Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin işlevinin geliştirilmesi Adaptif immünitenin devreye sokulması Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41 viii46; Sharma P, et al. Nat Rev Cancer. 2011;11:805 812; www.clinicaltrials.gov

Hayattaki hastaların oranı (%) Farklı ve potansiyel olarak bütünleyici immün kaçış yolaklarının hedeflenmesinin klinik etkisi Faz 1 çalışma 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1-yıllık sağkalım %82 %95 CI (69.0 94.4) sansürlü 1 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab Yaklaşık 13 aylık takip süresi boyunca hastaların % 90 ı yanıt vermeyi sürdürmüştür 1 İleri-evre melanom bulunan hastalarda ipilimumab ve nivolumab monoterapisiyle elde edilen tarihsel 1-yıllık sağkalım oranları sırasıyla; %45.6 (Faz III) 2 ve %62 (Faz I) olarak bulunmuştur* 3 n=17 Öldü/tedavi edildi n=53 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Ay 2/17 Tüm eş zamanlı rejimler 9/53 1. Adapte edildiği kaynak: Wolchok J, et al. Presented at ASCO 2013: oral presentation 9012; 2. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711 723; 3. Sznol M, et al. Presented at ASCO 2013: oral presentation CRA9006.

Aktif immünoterapi, kanser için yeni bir tedavi yöntemi olma potansiyeli taşıdığı için üstünde çalışmalar yapılmaktadır Cerrahi 1846 Radyasyon Tedavisi 1901 Kemoterapi 1946 Hedefli Tedavi 1997 İmmüno-Onkoloji 2011 DeVita VT Jr, et al. Cancer Res. 2008;68:8643 8653; American Cancer Society. http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/; Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711 723; Sznol M, et al. Presented at ASCO 2013: oral presentation; Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411 422; Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6 viii9.

KHDAK de immun sistem hücreleri prognoz ve sağkalımı etkiler Favourable prognosis 1 Dendritic cells OS, disease-specific survival, disease-free survival 1 CD3 + cells NSCLC survival and lower risk of disease recurrence 2 4 CD8 + cells OS 5 8 CD4 + cells OS 6,9 Macrophages OS 7 NK cells NSCLC-specific survival 10 Unfavourable prognosis 1 NK Cells (immature / impaired) Disease progression 11 OS = overall survival. Tregs OS, relapse- and recurrence-free survival 12,13 1. Dieu-Nosjean M, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4410 4117; 2. Petersen R, et al. Cancer. 2006;107:2866 2872; 3. Al-Shibli K, et al. APMIS. 2010;118:371 382; 4. Ruffini E, et al. Ann Thorac Surg. 2009;87:365 372; 5. Zhuang X, et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2010;18:24 28; 6. Hiraoka K, et al. Br J Cancer. 2006;94:275 280; 7. Kawai O, et al. Cancer. 2008;113:1387 1395; 8. McCoy M, et al. Br J Cancer. 2012;107:1107 1115; 9. Wakabayashi O, et al. Cancer Sci. 2003;11:1003 1009; 10. Al-Shibli K, et al. Histopathol. 2009;55:301 312; 11. Jin J, et al. PLoS One. 2013;8:e61024; 12. Tao H, et al. Lung Cancer. 2012;75:95 101; 13. Shimizu K, et al. J Thorac Oncol. 2010;5:585 590.

Nivolumab ın etki mekanizması IFNγ = interferon gamma; IFNγR = interferon-gamma reseptörüü; MHK = majör histokompatibilite kompleksi; NF-kB = nğkleer faktör Kappa B N. Rizvi. ASCO 2014 25

Oral presentation at CMSTO 2014, 30 0ct-1 Nov, Chicago Phase II Study of Nivolumab in Patients with Advanced, Refractory Squamous Non-Small Cell Lung Cancer Suresh S. Ramalingam, 1 Julien Mazières, 2 David Planchard, 3 Thomas E. Stinchcombe, 4 Grace K. Dy, 5 Scott J. Antonia, 6 Leora Horn, 7 Herve Lena, 8 Elisa Minenza, 9 Bertrand Mennecier, 10 Gregory A. Otterson, 11 Luis T. Campos, 12 David R. Gandara, 13 Benjamin P. Levy, 14 Suresh G. Nair 15, Gerard Zalcman, 16 Juergen Wolf, 17 Christine Baudelet, 18 Brian J. Lestini, 19 and Naiyer A. Rizvi 20 1 Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA; 2 Hôpital Larrey, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Toulouse, France; 3 Gustave Roussy, Villejuif, France; 4 University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC; 5 Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; 6 H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; 7 Vanderbilt Ingram Cancer Center, Nashville, TN; 8 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes, Rennes, France; 9 Ospedale S. Maria, Terni, Italy; 10 Nouvel Hôpital Civil Chru de Strasbourg Strasbourg, France; 11 The Ohio State University Medical Center, Columbus, OH; 12 Oncology Consultants, PA, Houston, TX; 13 University of California Davis Cancer Center, Sacramento, CA; 14 Beth Israel Comprehensive Cancer Center, New York, NY; 15 Lehigh Valley Hospital, Allentown, PA; 16 Centre Hospitalier Universitaire de Caen, Caen, France; 17 Universitaetsklinik Koeln, Koeln, Germany; 18 Bristol-Myers Squibb, Braine-I Alleud, Belgium; 19 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; and 20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY Email: suresh.ramalingam@emory.edu

Refrakter SCC Population Massarelli, 1 2003 > 3L SQ and NSQ, N = 43 Scartozzi, 2 2010 3L SQ and NSQ, N = 52 Treatment Chemo a Chemo or TKI Penrod, 3 2014 3L SQ, N = 113 Real-world Obs Cohort b Gettinger, 4 2014 > 2L SQ, N = 54 Nivolumab 1, 3 or 10 mg/kg Q2W ORR,% 2 8 17 Median PFS, mo 2.2 3.4 (TTP) 3.8 1 yr PFS,% 2.9 27 Median OS, mo 4 6.5 5 9.2 1 yr OS,% 5.5 18 41 a Platinum-based and docetaxel-based therapy b Chemo, TKI and monoclonal antibodies = not reported; Q2W = every 2 weeks 1. Massarelli E, et al. Lung Cancer 2003;39: 55-61; 2. Scartozzi M, et al. Lung Cancer 2010;68:433-437; 3. Penrod JR, et al. Poster presentation at ASCO 2014. Poster 45; 4. Gettinger SN, et al. Poster presentation at CMSTO 2014. Poster 170 27

Stage IIIB/IV SQ NSCLC 2 prior systemic therapies ECOG 0 1 (N = 140 screened) CA209-063 (CheckMate 063) Çalışma Dizaynı Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W until PD or unacceptable toxicity (N = 117) Endpoints Primary: Confirmed ORR* (IRC assessed) Secondary: Confirmed ORR* (investigator assessed) Exploratory: Safety and tolerability PFS/OS PD-L1 expression and efficacy Planned to treat approximately 100 patients Expected ORR of 10 50%, with 20% maximum width of exact 2-sided 95% confidence interval Assessments (RECIST v1.1) performed at week 8 and Q6W Initial data lock March 2014 (including investigator-assessed endpoints) Updated data lock July 2014 for IRC endpoints, OS and safety (minimum follow-up 11 months) * Further characterized by DOR DOR = duration of response; IRC = independent radiology review committee; IV = intravenous; ORR = objective response rate; PD = progressive disease 28 28

Hasta Karakteristikleri Nivolumab 3 mg/kg N = 117 Median age, years (range) 75, % ECOG PS, % 0 1 65 (37 87) 14 22 78 Gender, % Male 73 Number of prior systemic regimens, % 2 3 Best response to most recent prior regimen, % CR or PR SD PD Time from completion of most recent prior regimen to treatment, % <3 months >3 months 35 65 4 27 61 76 24 Four patients with baseline brain metastases CR = complete response; PR = partial response; PD = progressive disease; SD = stable disease; 29 29

Tedavi ile ilişkili yan etkiler (%10 un üzerinde hastalarda görülen) Nivolumab 3 mg/kg (N = 117) Any Grade Grade 3 4 Total patients with an event, b % 74 17 Fatigue 33 4 Decreased appetite 19 0 Nausea 15 0 Asthenia 12 0 Rash 11 1 Diarrhea 10 3 85% of patients received at least 90% of their planned dose intensity 12% discontinued treatment due to study drug toxicity (4% pneumonitis) Two treatment-related deaths (1 hypoxic pneumonia and 1 ischemic stroke) occurred in patients with multiple comorbidities and concurrent PD 30

Klinik Aktivite IRC Assessed (per RECIST v1.1) a ORR, % (n) [95% CI] 15 (17) [9, 22] Disease control rate, % (n) 40 (47) Median DOR, months (range) NR (2+, 12+) Ongoing responders, % (n) 76 (13) Median time to response, months (range) 3 (2, 9) PFS rate at 1-year, % (95% CI) 20 (13, 29) Median PFS, months (95% CI) 2 (2, 3) a July 2014 DBL NR = not reached; DOR = duration of response; ORR = objective response rate; PFS = progression free survival Investigator-assessed ORR was 13% (95% CI, 7, 20) Concordance between IRC and investigator assessed responders was 92% (based on March 2014 DBL) 31 31

Exploratuar Analiz: ORR ve PD-L1 Expresyon ilişkisi (IRC Assessed) 86 örnek; 76 sı değerlendirilebilir Subgroups ORR, % (n/n) Overall 15 (17/117) >1% 20 (9/45) <1% 13 (4/31) PD-L1 >5% 24 (6/25) <5% 14 (7/51) Non-evaluable 30 (3/10) a Based on a July 2014 DBL; 1 responder did not have tumor tissue available 32 32

Overall Survival (%) Overall Survival (OS) : Tüm Hastalar 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Median OS, months (95% CI) 8.2 (6, 11) 1-year OS rate, % (95% CI) 41 (32, 50) Number of events 72/117 Median OS = 8.2 months 1-year OS = 41% 0 3 6 9 12 15 18 Overall Survival (Months) Number of Patients at Risk Nivolumab 117 93 68 51 28 5 0 3mg/kg Median follow-up for survival: 8 months (range, 0 17 months) a Based on July 2014 DBL; Symbols represent censored observations 33 33

Sonuç Refrakter SCC de etkin bir tedavi yoktur Nivolumab monoterapisi bu grup hastalarda etkindir ORR: %15, Cevap süresi uzun(%76 ongoing) 1 yıllık OS: %41 Hem PD-L1 + hem de PD-L1 etkindir (yanıt???) Nivolumab iyi tolere edilmiştir 34 34

Comment www.thelancet.com/oncology Published online February 20, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(15)70074-4 1 Nivolumab for advanced squamous cell lung cancer: what are the next steps? Potential synergy with other checkpoint inhibitors might be related to longterm tumour control during immune system modulation. However, some concerns exist about the design of the study. Responses were assessed on the basis of Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.9 These criteria were developed in 2009 to assess solid tumours treated with chemotherapy and targeted treatment, rather than immunotherapy, although these criteria are the present standard in clinical practice. Immune-related response criteria have been developed to assess responses in patients treated with immunotherapies. The immunerelated response criteria, which were used in trials of patients with advanced melanoma, could be a valuable instrument for assessing the clinical benefit of nivolumab for advanced squamous cell lung cancer.

A second concern is the role of nivolumab in brain metastasis. Rizvi and colleagues enrolled only four patients with baseline brain metastases, and two patients with non-target baseline CNS metastases had responses. Immune-related response criteria could also explore the responses in the CNS. Considering these features, understanding the activity of anti- PD1 and PD-L1 treatments in lung cancer tumour microenvironments and their clinical benefi ts is important. However, several concerns remain that should be explored in further phase 2 and phase 3 trials to consolidate the evidence for these treatments.

Overall survival Ağır tedavi görmüş hastalarda ünmit vaat eden sonuçlar: nivolumab CA209-003: phase 1 follow-up study, up to 5 prior lines of therapy, stage IIIB/IV NSCLC cohort 1.0 0.8 Dose (mg/kg) Died/ Treated Median OS (95% CI) OS rate, % (95% CI) [patients at risk] 1-year OS 2-year OS 1 26/33 9.2 (5.3, 11.1) 32 (16, 49) [8] 12 (3, 27) [2] 3 20/37 14.9 (7.3, ) 56 (38, 71) [17] 45 (27, 61) [9] 10 48/59 9.2 (5.2, 12.4) 40 (27, 52) [23] 19 (10, 31) [9] 0.6 0.4 1-year OS rate 56% 2-year OS rate 45% 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Months since treatment initiation Patients at risk 1 mg/kg 33 26 21 16 8 6 5 5 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 mg/kg 37 34 26 21 17 13 12 11 9 4 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 10 mg/kg 59 51 35 29 23 16 14 12 9 4 3 2 2 2 1 0 0 0 0 0 Brahmer J, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8112).

Tumour change from baseline (%) Tumour change from baseline (%) Ancak, hastalarda alışılmışın dışında tümör cevapları gözlendi Tumour change from baseline (%) Tumour change from baseline (%) 50 25 0 25 50 75 100 125 Therapy start Response in baseline lesions (RECIST/WHO criteria) 63 21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 399 441 483 525 Time (days) 50 25 0 25 50 75 100 Therapy start Stable disease (RECIST/WHO criteria) 125-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 Time (days) 100 Therapy start 50 25 0 25 50 75 100 125 Response after increase in tumour volume -63-21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 Time (days) 50 25 0 25 50 75 100 125 Therapy start Reduction in tumour burden after new lesions -63-21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 Time (days) Total Baseline New lesions Thresholds for response or PD (RECIST) Graphs for illustrative purposes showing responses to ipilimumab in advanced melanoma. Figures adapted from Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412 7420; Hoos A, et al. Ann of Oncol. 2012;23:viii47 viii52.

Nivolumab (Anti PD 1; BMS 936558, ONO 4538) in Combination With Platinum Based Doublet Chemotherapy (PT DC) in Advanced Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Scott J. Antonia, 1 Julie R. Brahmer, 2 Scott Gettinger, 3 Laura Q. Chow, 4 Rosalyn Juergens, 5 Frances A. Shepherd, 6 Scott A. Laurie, 7 David E. Gerber, 8 Jonathan Goldman, 9 Yun Shen, 10 Christopher Harbison, 10 Faith Nathan, 10 Hossein Borghaei, 11 Naiyer A. Rizvi 12 1 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA; 2 The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 3 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; 4 University of Washington, Seattle, WA, USA; 5 Juravinski Cancer Centre at McMaster University, Hamilton, ON, Canada; 6 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; 7 Ottawa Hospital Cancer Centre, Ottawa, ON, Canada; 8 UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA; 9 University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 10 Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 11 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA Email: scott.antonia@moffitt.org

CA209-012 (CheckMate 012) Çalışma Dizaynı: Nivolumab ve kemoterapi kombinasyonu Chemotherapy-naïve patients with stage IIIB or IV NSCLC Squamous Non-squamous Any histology Nivolumab 10 mg/kg IV Q3W + Gem 1250 mg/m 2 + Cis 75 mg/m 2 (four 21-day cycles) Nivolumab 10 mg/kg IV Q3W + Pem 500 mg/m 2 + Cis 75 mg/m 2 (four 21-day cycles) Nivolumab 10 mg/kg IV Q3W + Pac 200 mg/m 2 + Carb AUC 6 (four 21-day cycles) Nivolumab 5 mg/kg IV Q3W + Pac 200 mg/m 2 + Carb AUC 6 (four 21-day cycles) Nivolumab 10 mg/kg IV Q3W until disease progression or unacceptable toxicity Nivolumab 5 mg/kg IV Q3W until disease progression or unacceptable toxicity Primary objective: safety and tolerability Secondary objectives: ORR and PFS rate at 24 weeks Exploratory objective: OS Carb = carboplatin; Cis = cisplatin; Gem = gemcitabine; ORR = objective response rate; OS = overall survival; Pac = paclitaxel; Pem = pemetrexed; PFS = progression-free survival; Q3W = every three weeks 40 40

Etkinlik Nivolumab 10 mg/kg Nivolumab 5 mg/kg Gem/Cis (n = 12) Pem/Cis (n = 15) Pac/Carb (n = 15) Pac/Carb (n = 14) ORR, % 33 47 47 43 SD, % 58 47 27 43 18-month OS rate, % 33 60 40 86 Median OS, weeks 51 83 65 NR NR = not reached 41

Bazal PD-L1 Expresyon düzeylerine göre etkinlik Baseline PD-L1 expression a PD-L1 + PD-L1 Samples sufficient for analysis, n 17 27 ORR, b % 53 41 18-month OS rate, % 59 51 Median OS, weeks 88 83 a Positivity defined as tumor cell membrane staining with 5% expression in a minimum of 100 evaluable cells b Confirmed PRs or CRs only (per RECIST v1.1) 42

Başlangıç Hedef Lezyonlarda Değişim (%) Nivolumab + platin bazlı kemoterapi verilen KHDAK hastalarının hedef lezyonlarında başlangıca göre en iyi değişim yüzdesi 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 Hastalar Nivolumab 10 mg/kg + Gem/Cis (skuamöz) Nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis (non-skuamöz) Nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb (her histoloji) Nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb (her histoloji) Yalnızca başlangıç hedef lezyon değerlendirmesi ve sonradan en az bir tane hedef lezyon değerlendirmesi olan, kayıp değeri bulunmayan hastaları kapsar S. Antonia, ASCO 2014 43

OS (%) Overall Survival Regimen mos (wks) 100 x Nivolumab 10 mg/kg + Gem/Cis 51 Nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis 83 Nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb 65 Nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb NR 80 60 40 20 0 B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Time Since First Dose (Weeks) mos = median OS 44

Safety and Efficacy of First-Line Nivolumab (Anti- PD-1; BMS-936558, ONO-4538) and Ipilimumab in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Scott J. Antonia, 1 Scott Gettinger, 2 Jonathan Goldman, 3 Laura Q. Chow, 4 Rosalyn Juergens, 5 Hossein Borghaei, 6 Julie R. Brahmer, 7 Yun Shen, 8 Christopher Harbison, 8 Faith Nathan, 8 Neal E. Ready, 9 Naiyer A. Rizvi 10 1 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA; 2 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; 3 University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 4 University of Washington, Seattle, WA, USA; 5 Juravinski Cancer Centre at McMaster University, Hamilton, ON, Canada; 6 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 7 The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 8 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 9 Duke University Medical Center, Durham, NC, USA; 10 Memorial Sloan- Kettering Cancer Center, New York, NY, USA Email: scott.antonia@moffitt.org

Materyal/Metod CA209-012 Study Design: Nivolumab Plus Ipilimumab Stage IIIB or IV NSCLC, no prior chemotherapy for advanced NSCLC, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1 Sq Non-sq Sq Non-sq Nivolumab 1 mg/kg IV Q3W + ipilimumab 3 mg/kg IV Q3W (four 21-day cycles) Nivolumab 3 mg/kg IV Q3W + ipilimumab 1 mg/kg IV Q3W (four 21-day cycles) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W until disease progression or unacceptable toxicity a Primary objective: safety and tolerability Secondary objectives: ORR (by RECIST v1.1) b and PFS rate at 24 wks Exploratory objective: OS a Pts were permitted to continue study treatment beyond RECIST v1.1-defined progression if they were considered to be deriving clinical benefit and tolerating study treatment b Response was assessed at wks 10, 17, and 23, and every 3 months thereafter until disease progression non-sq = non-squamous; Q2W = every two wks; Q3W = every three wks; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; sq = squamous; wks = weeks

Sonuçlar Tümör Yanıtı Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (n = 24) Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (n = 25) Confirmed ORR, n (%) [95% CI] 3 (13) [3, 32] 5 (20) [7, 41] DCR, b n (%) [95% CI] 10 (42) [22, 63] 14 (56) [35, 76] Ongoing responders, n (%) 2 (67) 3 (60) Best overall response, n (%) Partial response (PR) c 3 (13) 5 (20) Unconfirmed PR 2 (8) 2 (8) Stable disease (SD) 7 (29) 9 (36) SD 21 wks 4 (17) 4 (16) Progressive disease (PD) 7 (29) 6 (24) Unable to determine 5 (21) 3 (12) Estimated median DOR, d wks (95% CI) NR (33.4, ) NR (21.0, ) Response duration by pt, wks 33.4, 38.6+, 57.3+ 21.0, 24.1, 38.4+, 61.4+, 63.1+ SD duration by pt, wks 8.6+, 16.1, 16.4, 32.8, 33.7, 44.7, 47.1 13.0, 13.6, 14.4, 15.4, 16.1, 21.7, 26.9, 30.6, 47.1+ PFS rate at 24 wks, % (95% CI) 44 (22, 64) 33 (16, 52) 1-year OS rate, % (95% CI) 65 (42, 81) 44 (24, 62)

Başlangıç Hedef Lezyonlarda Değişim (%) Nivolumab + ipilimumab ile tedavi edilen KHDAK hastalarının hedef lezyon tümör yükünde başlangıca göre en iyi değişim yüzdesi 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 Hastalar Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (skuamöz) Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (non-skuamöz) Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (skuamöz) Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (non-skuamöz) S.Antonia,, ASCO 2014 48

PFS (%) OS (%) Sonuçlar PFS ve OS; Nivolumab - Ipilimumab PFS OS 100 Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (mpfs 16.1 wks) 100 80 6 0 Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (mpfs 14.4 wks) 80 60 1-year OS rate = 65% PFS rate at 24 wks = 44% 1-year OS rate = 44% 40 20 0 PFS rate at 24 wks = 33% 40 20 0 Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (mos NR) Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (mos 47.9 wks) B/L 12 24 36 48 60 72 Time Since First Dose (Weeks) B/L 12 24 36 48 60 72 84 Time Since First Dose (Weeks) Number of Pts at Risk Number of Pts at Risk Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg 24 10 8 6 3 1 0 Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg 24 22 21 19 15 11 2 0 Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg 25 14 8 4 3 2 0 Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg 25 20 17 14 12 10 2 0

Sonuçlar PD-L1 Analizleri 49 tedavi gören hastanın, 38 inde PD-L1 ekspresyonu açısından test edilmiştir 16 örnek PD-L1 + ve 22 örnek PD-L1 (%5 cut-off) ORR %19 (3/16) PD-L1 + ORR %14 (3/22) PD-L1 2 PD-L1 + hasta ve 3 PD-L1 hastada tümör cevabı devam ediyordu 50

Sonuçlar Median PFS PD-L1 + ve PD-L1 hastalarda benzer Ancak PFS oranı 24. haftada PD-L1 + hastalarda daha yüksekti (%47 ve %29) Medyan OS sonuçlarına ulaşılamadı 51

Başlangıç Hedef Lezyonlarda Değişim (%) Nivolumab + ipilimumab ile tedavi edilen KHDAK hastalarında PD-L1 statüsüne göre yanıt: Hedef lezyon tümör yükünde başlangıca göre en iyi değişim yüzdesi a 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 Hastalar PD-L1 - PD-L1 + S.Antonia,, ASCO 2014 52

Başlangıç Hedef Lezyonlarda Değişim (%) Hedef lezyon tümör yükünde PD-L1 ekspresyonuna göre en iyi değişim 150 100 PD-L1 Statüsü (%5 cut-off) Pozitif Negatif 50 0-50 -100 Hastalar J. Brahmer,, ASCO 2014 53

PFS KHDAK hastalarında tümör PD-L1 ekspresyonuna göre PFS 1.0 0.9 0.8 Grup Olay/Doz Verilen Ortanca (%95 GA) Sansür Pozitif 24/33 3.6 (1.77, 7.46) Negatif 28/35 1.8 (1.74, 2.33) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Ay Riskli Hastalar Pozitif 33 18 7 6 6 5 4 3 3 1 1 0 Negatif 35 10 7 5 3 3 3 0 0 0 0 0 J. Brahmer,, ASCO 2014

OS KHDAK hastalarında tümör PD-L1 ekspresyonuna göre OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Riskli Hastalar Pozitif 33 29 21 13 9 9 9 9 7 4 2 2 2 2 2 1 1 1 0 Negatif 35 31 23 20 14 8 7 7 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Ay Grup Ölen/Ted. Edi. Ortanca (%95 GA) Sansür Pozitif 21/33 7. 8 (5.60, 21.70) Negatif 24/35 10.5 (5.20, 21.20) J. Brahmer,, ASCO 2014 55

Long-Term Survival, Clinical Activity and Safety of Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in Patients (pts) With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Scott N. Gettinger, 1 Leora Horn, 2 Leena Gandhi, 3 David R. Spigel, 4 Scott J. Antonia, 5 Naiyer A. Rizvi, 6 John D. Powderly, 7 Rebecca S. Heist, 8 Richard D. Carvajal, 6 David M. Jackman, 3 Lecia V. Sequist, 8 David C. Smith, 9 Philip D. Leming, 10 Suzanne L. Topalian, 11 F. Stephen Hodi, 3 Mario Sznol, 1 Christopher T. Harbison, 12 Georgia D. Kollia, 12 Julie R. Brahmer 11 1 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; 2 Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA; 3 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 4 Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN, USA; 5 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA; 6 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 7 Carolina BioOncology Institute, Huntersville, NC, USA; 8 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA; 9 University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 10 The Christ Hospital Cancer Center, Cincinnati, OH, USA; 11 The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 12 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA Email: scott.gettinger@yale.edu

Materyal/Method CA209-003 Study Design 1 Eligible pts with advanced NSCLC enrolled between October 2008 and January 2012 (N = 129) Nivolumab IV Q2W in 8-wk treatment cycles (maximum of 12 cycles; 96 wks) Nivolumab 1 mg/kg (n = 33) Nivolumab 3 mg/kg (n = 37) Nivolumab 10 mg/kg (n = 59) Primary objective: safety and tolerability Secondary objective: preliminary efficacy (ie, ORR by RECIST v1.0) a Exploratory objectives: OS b and exploratory PD-L1 analysis 57

OS (%) Sonuçlar OS; Tüm tedavi grubu 100 90 80 70 60 Censored OS rate, % (95% CI) Group Died/Treated Median OS, mo (95% CI) 1-year 2-year 3-year Total 99/129 9.9 (7.8, 12.4) 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25) 5 0 4 0 3 0 2 0 2-year OS = 24% 3-year OS = 18% Pt at Risk 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 Time Since First Dose (Months) Total 12 9 11 1 8 2 6 6 4 8 3 7 3 3 3 0 2 6 2 3 2 2 1 9 1 2 7 3 3 3 2 2 1 1 1 0 58

OS (%) Sonuçlar OS; Doza göre 100 90 80 70 60 Censored OS rate, % (95% CI) Group Died/Treated Median OS, mo (95% CI) 1-year 2-year 3-year 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 26/33 23/37 50/59 9.2 (5.3, 11.1) 14.9 (7.3, 30.3) 9.2 (5.2, 12.4) 33 (17, 49) 56 (38, 71) 38 (26, 50) 15 (5, 30) 42 (24, 58) 20 (11, 31) 15 (5, 30) 27 (12, 43) 14 (7, 25) 50 40 30 20 10 2-year OS = 42% 3-year OS = 27% 0 Pts at Risk Nivolumab 1 mg/kg Nivolumab 3 mg/kg Nivolumab 10 mg/kg 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 Months Since Initiation of Treatment 33 26 37 34 59 51 21 16 9 26 21 17 35 29 22 7 6 6 14 13 12 16 14 12 4 4 4 11 9 9 11 10 9 3 1 1 0 0 0 7 5 2 1 1 1 9 6 4 2 2 2 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 0 1 1 0 0 0 0 59

Sonuçlar Tümör Histolojisine göre etkinlik Tumor Histology a All pts Squamous Non-squamous Confirmed ORR, b,c % (n/n) 17 (22/129) 17 (9/54) 18 (13/74) SD rate 24 wks, b,c % (n/n) 10 (13/129) 15 (8/54) 7 (5/74) Estimated mdor, d,e mo (range) 17.1 (1.4+, 36.8+) NR (3.7, 36.8+) 14.2 (1.4+, 29.9) mpfs, b,e,f mo (95% CI) 2.3 (1.8, 3.7) 3.8 (1.8, 7.2) 1.9 (1.8, 3.6) PFS rate, b,f % (95% CI) 6-mo 33 (25, 42) 41 (27, 55) 29 (18, 40) 1-yr 22 (15, 30) 27 (15, 41) 18 (10, 29) 2-yr 9 (4, 15) 13 (5, 26) 6 (2, 14) mos, e,f mo (95% CI) 9.9 (7.8, 12.4) 9.2 (7.3, 12.5) 10.1 (5.7, 13.7) OS rate, f % (95% CI) 1-yr 42 (33, 50) 41 (27, 54) 42 (30, 53) 2-yr 24 (17, 33) 24 (14, 37) 23 (14, 34) 3-yr 18 (11, 25) 19 (9, 32) 16 (8, 26) a One pt with unknown histology. b Based on a Sept 2013 DBL. c Six pts with unconventional responses were not considered responders in the calculation of ORR d Time from first response to documented progression, death, or last tumor assessment (for censored data denoted by +). e Median values for time-to-event endpoints (PFS, OS, DOR) were estimated using the Kaplan-Meier method. f Survival data were collected retrospectively. DOR = duration of response; NR = not reached; PFS = progression-free survival 60 60

Nivolumab ile tedavi edilen KHDAK hastalarında yanıtların histolojiye göre karakteristikleri Histolojiye Göre KHDAK li Yanıt Verenler Tedaviye kadar zaman ve tedavideyken yanıt süresi Skuamöz Süregiden yanıt Yanıta kadar zaman Bildirilen son tedavi dozu sonrası yanıt süresi Skuamöz Dışı 0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 Zaman (hafta) J. Brahmer,, ASCO 2014

Hastaların seçili başlangıç karakteristiklerine göre ORR Alt Grup ORR, % (n/n) [%95 GA] a Yaş <70 yıl 17 (15/90) [9.6, 26.0] 70 yıl 18 (7/39) [7.5, 33.5] Cinsiyet Kadın 18 (9/50) [8.6, 31.4] Erkek 17 (13/79) [9.1, 26.5] ECOG PS 0 11 (3/27) [2.4, 29.2] 1 2 19 (19/102) [11.6, 27.6] Histoloji Skuamöz 17 (9/54) [7.9, 29.3] Skuamöz Dışı 18 (13/74) [9.7, 28.2] J. Brahmer,, ASCO 2014 62

Hastaların seçili başlangıç karakteristiklerine göre ORR Önceki tedaviler <3 12 (7/59) [4.9, 22.9] 3 21 (15/70) [12.5, 32.9] Önceden TKI tedavisi Evet 11 (4/36) [3.1, 26.1] Hayır 19 (18/93) [11.9, 28.9) EGFR statüsü Mutant 17 (2/12) [2.1, 48.4] Vahşi Tip 20 (11/56) [10.2, 32.4] Bilinmiyor b 15 (9/61) [7.0, 26.2] KRAS statüsü Mutant 14 (3/21) [3.0, 36.3] Vahşi Tip 25 (9/36) [12.1, 42.2] Bilinmiyor b 14 (10/72) [6.9, 24.1] J. Brahmer,, ASCO 2014 63

Tümör Büy. Değişim (%) Tümör Büy. Değişim (%) EGFR ve KRAS mutasyon statüsüne göre hedef lezyon tümör yükündeki en iyi değişim 120 120 100 80 EGFR Mutasyonu Statüsü 100 80 KRAS Mutasyonu Statüsü 60 40 Mutant Bilinmiyor Vahşi Tip 60 40 Mutant Bilinmiyor Vahşi Tip 20 20 0 0-20 -20-40 -40-60 -60-80 -80-100 Hastalar -100 Hastalar J. Brahmer,, ASCO 2014 64

Sonuç Exploratuar analizlerde sigara öyküsü olan hastaların anti-pd1 tedavilerinden daha fazla fayda sağladığı gösterilmiştir 65

Safety and Response With Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) Plus Erlotinib in Patients (pts) With Epidermal Growth Factor Receptor Mutant (EGFR MT) Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Scott Gettinger, 1 Laura Q. Chow, 2 Hossein Borghaei, 3 Yun Shen, 4 Christopher Harbison, 4 Faith Nathan, 4 Naiyer A. Rizvi 5 1 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; 2 University of Washington, Seattle, WA, USA; 3 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 4 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 5 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

CA209-012 Çalışma Dizaynı: Nivolumab ve Erlotinib kombinasyon tedavisi Stage IIIB/IV, EGFR MT, non-squamous NSCLC, no prior chemotherapy for advanced NSCLC and ECOG PS 0 or 1 a,b Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + erlotinib 150 mg/day PO until disease progression or unacceptable toxicity c Primary objective: safety and tolerability Secondary objectives: ORR (by RECIST v1.1) d and PFS rate at 24 wks Exploratory objective: OS 67

Tümör cevabı; Nivolumab ve Erlotinib Kombinasyonu Prior treatment with erlotinib (n = 20) Confirmed ORR, n (%) [95% CI] 4 (19) [5, 42] No prior treatment with erlotinib (n = 1) Ongoing responders, n (%) 2 (67) 1 (100) Best overall response, n (%) PR a SD PD 3 (15) 9 (45) 8 (40) b 1 (100) 0 0 Response duration by pt, wks 60.1, 64.6+, 70+ 83.7+ SD duration by pt, wks PFS OS 9.9+, 15.7, 22.3, 22.7+, 29.4, 35.9, 49.4, 52.7, 53.0 PFS rate at 24 wks, % (95% CI) 50 (27, 70) Median PFS, wks (range) 29.4 (4.6, 93.1+) 18-month OS rate, % (95% CI) 64 (39, 81) Median OS, wks (range) NR (10.7+, 110.3+) 68

Sonuçlar Tümör cevabı elde edilen hastaların karakteristik özellikleri PFS (wks) a Nivolumab + erlotinib (n = 21) Pt EGFR MT Prior erlotinib Prior afatinib/ cetuximab Rebiopsy Treatment duration (wks) 1 DEL19 90 n/a T790M+ 66+ 80 PFS b (wks) 2 DEL19 40 15 T790M 61 80+ 3 c L858R 26 n/a T790M 108+ 69 4 d L858R/ S768I n/a n/a n/a 104+ 93+ 5 e L858R 55 34 T790M+ 104+ 9 69 69

PFS (%) OS (%) Sonuçlar PFS ve OS; Nivolumab ve Erlotinib Kombinasyonu PFS OS 10 0 Nivolumab 3 mg/kg + erlotinib (mpfs 29.4 wks) 10 0 Nivolumab 3 mg/kg + erlotinib (mos NR) 8 0 8 0 18-month OS rate = 64% 6 0 PFS rate at 24 weeks = 50% 6 0 4 0 4 0 2 0 2 0 0 0 B/L 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2 8 4 9 6 B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Time Since First Dose (Weeks) Time Since First Dose (Weeks) Number of Pts at Risk Nivolumab + erlotinib 2 1 1 4 9 7 7 4 3 1 0 Number of Pts at Risk Nivolumab + erlotinib 2 1 2 0 2 0 1 6 1 5 1 5 1 3 1 0 1 0 2 70

Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) Maintenance as Monotherapy or in Combination With Bevacizumab (BEV) for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated With Chemotherapy Naiyer A. Rizvi, 1 Scott J. Antonia, 2 Frances A. Shepherd, 3 Laura Q. Chow, 4 Jonathan Goldman, 5 Yun Shen, 6 Faith Nathan, 6 Scott Gettinger 7 1 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 2 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA; 3 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; 4 University of Washington, Seattle, WA, USA; 5 University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 6 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 7 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA

CA209-012 Çalışma Dizaynı: İdame Tedavisinde Nivolumab +/- Bevsizumab Stage IIIB /IV NSCLC pts with no progression within 42 days of completing 4 cycles first-line platinum-based chemotherapy (± BEV) and Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1 Non-sq Sq Non-sq Nivolumab 5 mg/kg IV Q3W + BEV 15 mg/kg IV Q3W until disease progression or unacceptable toxicity a Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W alone until disease progression or unacceptable toxicity a Primary objective: safety and tolerability Secondary objectives: ORR (by RECIST v1.1) b and PFS rate at 24 wks Exploratory objective: OS

Etkinlik ORR benzer Sonuçlar Nivolumab monoterapi kolunda cevap yok Median duration of response (mdor) 17.0 hafta; Nivolumab mdor (NR); Nivolumab + BEV kombinasyon kolunda Bir hastada (Nivolumab + BEV) cevap devam ediyor (24 + hafta) 73 73

Sonuçlar Confirmed ORR, n (%) [95% CI] Nivolumab 5 mg/kg + BEV 15 mg/kg (n = 12) 1 (8) [0.2, 39] Sq (n = 11) 0 [0, 29] Nivolumab 3 mg/kg alone Non-sq (n = 13) 2 (15) [2, 45] Sq + non-sq (n = 24) 2 (8) [1, 27] Ongoing responders, n (%) 1 (100) 0 0 0 Best overall response, n (%) CR a PR a SD PD Unable to determine Estimated mdor, b wks (95% CI) 0 1 (8) 6 (50) 4 (33) 1 (8) NR (, ) 0 0 7 (64) 2 (18) 2 (18) 0 2 (15) 6 (46) 5 (38) 0 17.0 (15.7, 18.3) 0 2 (8) 13 (54) 7 (29) 2 (8) 17.0 (15.7, 18.3) Duration of clinical response, wks 24.1+ 15.7, 18.3 15.7, 18.3 mpfs, wks (range) 1-year OS rate, % (95% CI) Best response to most recent regimen n (%) CR or PR SD PD Unknown/not reported 37.1 (8.7, 107.7+) 75 (41, 91) 4 (33) 7 (58) 1 (8) 0 35.6 (0.1+, 35.6) NC 6 (55) 5 (46) 0 0 21.4 (1.9, 51.0) 62 (31, 82) 7 (54) 5 (39) 0 1 (8) 21.4 (0.1+, 51.0) NC 13 (54) 10 (42) 0 1 (4)

PFS (%) OS (%) Sonuçlar PFS ve OS; Nivolumab İdame Tedavisi 100 PFS Nivolumab 3 mg/kg alone non-sq (mpfs 21.4 wks; 95% Cl, 4.1, 23.0) Nivolumab 3 mg/kg alone sq (mpfs 35.6 wks; 95% Cl, 9.4, 35.6) 100 OS Nivolumab 3 mg/kg alone non-sq (mos 64.1 wks; 95% Cl, 21.4, ) Nivolumab 3 mg/kg alone sq (mos NR; 95% CI, 24.6, ) 80 Nivolumab 5 mg/kg + BEV 15 mg/kg (mpfs 37.1 wks; 95% Cl, 9.1, ) 80 Nivolumab 5 mg/kg + BEV 15 mg/kg (mos NR; 95% Cl, 41.4, ) 60 60 40 40 20 20 0 B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 Time Since First Dose (Weeks) Number of Pts at Risk Nivolumab 5 mg/kg + BEV 12 8 7 6 5 3 3 3 3 Nivolumab 3 mg/kg alone sq 11 6 2 0 0 0 0 0 0 0 B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Time Since First Dose (Weeks) Number of Pts at Risk Nivolumab 5 mg/kg + BEV 12 12 12 11 10 9 9 9 7 3 Nivolumab 3 mg/kg alone sq 11 9 7 4 4 0 0 0 0 0 Nivolumab 3 mg/kg alone non-sq 13 8 2 1 1 0 0 0 0 Nivolumab 3 mg/kg alone non-sq 13 12 10 10 9 5 0 0 0 0

First-Line Monotherapy With Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Safety, Efficacy,and Correlation of Outcomes With PD-L1 Status Naiyer A. Rizvi, 1 Frances A. Shepherd, 2 Scott J. Antonia, 3 Julie R. Brahmer, 4 Laura Q. Chow, 5 Jonathan Goldman, 6 Rosalyn Juergens, 7 Hossein Borghaei, 8 Neal E. Ready, 9 David E. Gerber, 10 Yun Shen, 11 Christopher Harbison, 11 Faith Nathan, 11 Scott Gettinger 12 1 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 2 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; 3 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA; 4 The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 5 University of Washington, Seattle, WA, USA; 6 University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 7 Juravinski Cancer Centre at McMaster University, Hamilton, ON, Canada; 8 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 9 Duke University Medical Center, Durham, NC, USA; 10 UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA; 11 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 12 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA

Materyal/Method CA209-012 Çalışma Dizaynı: Nivolumab Monoterapi Stage IIIB/IV NSCLC, no prior chemotherapy for advanced NSCLC and ECOG PS 0 or 1 (non-sq or sq histology) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W until disease progression or unacceptable toxicity a Primary objective: safety and tolerability Secondary objectives: ORR (by RECIST v1.1) and PFS rate at 24 wks Exploratory objective: OS 77

Sonuçlar Sq (n = 13) Non-sq (n = 39) Total (N = 52) Confirmed ORR, n (%) [95% CI] 2 (15) [2, 45] 9 (23) [11, 39] 11 (21) [11, 35] DCR, a n (%) [95% CI] 8 (62) [32, 86] 17 (44) [28, 60] 25 (48) [34, 62] Ongoing responders, n (%) 2 (100) 7 (78) 9 (82) Best overall response, n (%) CR b 1 (8) 2 (5) 3 (6) PR b 1 (8) 7 (18) c 8 (15) SD 6 (46) 8 (21) 14 (27) SD 21 weeks 3 (23) 7 (18) 10 (19) PD 5 (38) 16 (41) 21 (40) Unable to determine 0 5 (13) 5 (10) Estimated median DOR, d wks (95% CI) NR (, ) NR (18.1, ) NR (18.1, ) Response duration by pt, wks 7.6+, 13.0+, 18.1, 24.0+, 24.1+, 31.4+, 36.1, 46.9+, 77.3+, 84.0+, 85.6+ Median PFS, wks (range) 15.4 (5.9, 87.3+) 15.6 (0.1+, 95.0+) 15.6 (0.1+, 95.0+) PFS rate at 24 wks, % (95% CI) 31 (9, 55) 40 (25, 56) 38 (25, 51) Median OS, wks (range) 73.1 (13.3, 87.3+) NR (1.0, 104.4+) 98.3 (1.0, 104.4+) 78

Sonuçlar 10 0 8 0 PFS Non-sq (mpfs 15.6 wks) Sq (mpfs 15.4 wks) All treated pts (mpfs 15.6 wks) 10 0 8 0 OS 6 0 6 0 4 0 PFS at rate Wks24 = 40% 4 0 2 0 0 PFS rate at wks24= 31% 2 0 0 Non-sq (mos NR) Sq (mos 73.1 wks) All treated pts (mos 98.3 wks) B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 Time Since First Dose (Weeks) Number of Pts at Risk All treated pts 52 27 18 10 6 4 4 3 0 S q 13 8 4 2 2 2 2 1 0 Non-sq 39 19 14 8 4 2 2 2 0 B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Time Since First Dose (Weeks) Number of Pts at Risk All treated pts 52 48 42 30 15 14 12 9 7 0 S q 13 13 11 11 6 6 4 1 0 0 Non-sq 39 35 31 19 9 8 8 8 7 0 79

Antikor 28-8 (anti-pd-l1) ile KHDAK örneklerinde PD-L1 ekspresyonu 1 %1 %5 Pozitif Negatif Kontrol Antikoru Pozitif Negatif Kontrol Antikoru S. Gettinger,, ASCO 2014

PD-L1 Analizleri Sonuçlar Yanıt Oranı PD-L1 + hastalarda daha yüksek PD-L1 + 26 hasta; 19 non-sq histoloji ve 7 sq histology ORR; PD-L1 + %37 vs PD-L1- %14 PD-L1 21 hasta; 17 non-sq histoloji ve 4 hasta sq histoloji ; ORR; non-sq 12% ve sq 0% 81 81

Sonuçlar Baseline PD-L1 expression PD-L1 + PD-L1 Samples sufficient for analysis, n 26 21 ORR, a n (%) 8 (31) 2 (10) DCR, b n (%) 14 (54) 9 (43) mdor, wks (range) NR (7.6+, 85.6+) NR (13.0+, 24.1+) SD duration 21 wks, n (%) 4 (15) 6 (29) PFS rate at 24 wks, % (95% CI) 39 (20, 58) 38 (18, 58) mpfs, wks (range) 15.4 (0.1+, 95.0+) 10.4 (2.1, 54.0) mos, wks (range) NR (1.0, 103.3+) 98 (8.0, 104.4+) 82

83

84