Melanomda hedefe yönelik tedavi. Prof.Dr.Emel BÜLBÜL BAŞKAN Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Melanomda hedefe yönelik tedavi. Prof.Dr.Emel BÜLBÜL BAŞKAN Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa"

Ata Okyar
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Melanomda hedefe yönelik tedavi Prof.Dr.Emel BÜLBÜL BAŞKAN Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa

2 Sunum planı Melanom tedavisinin geçmişi Gen hedefli tedavi İmmunoterapi Kombinasyon tedavileri

1800-1950: Melanomun erken dönemi Melanom tedavisinde adım taşları Hastalığın keşfi ve cerrahi tedavi prensiplerinin belirlenmesi

Patoloji, tümör hücrelerinin lokal ve sistemik hedeflenmesi tedavilerin keşfi İmmunoterapi 1980-1990:Cerrahi ve immünoterapide küçük

3 : Melanomun erken dönemi Melanom tedavisinde adım taşları Hastalığın keşfi ve cerrahi tedavi prensiplerinin belirlenmesi Kanser tedavisinde iki önemli aşama Genomik : olarak İmmün hedefleyen sistemin ajanlar rolünün keşfi 1970 ler: Mutant Patoloji, tümör hücrelerinin lokal ve sistemik hedeflenmesi tedavilerin keşfi İmmunoterapi :Cerrahi ve immünoterapide küçük adımlar 20.yy.:Melanom Konağın kendi genetiğinde immün yanıtının DNA nın yeniden ayak düzenlenmesi izleri Lee C et al. Clin Dermatol 2013,31:141-7.

5 65 yaş üzeri melanom hastalarının %20 si metastazlarla başvurmakta Metastatik melanomun 5 yıllık survisi erkeklerde %8 vs. kadınlarda %25 ort. 6 ay Subkutan ve lenf metastazı > akciğer met > viseral met ±yüksek LDH 5 yıllık survi %69 %9-19

6 Gen hedefli tedavi

7 KIT/RAF/ERK yolağı ve melanomda tedavi hedefleri

9 Deri, güneş hasarlı, kronik değil Deri, güneş hasarlı BRAF %60 NRAS %10 KİT %25 BRAF %5 Mukoza KİT %39 NRAS %5 Akral KİT %36 BRAF %15 NRAS %10 Uveal GNAQ

11 BRAF İNH:Vemurafenib FDA onayı: , 950mgX2/g, p.o. BRAF V600E mutasyonlu metastatik melanom Metastatik MM ortalama yaşam süresi 6-10 ay vemurafenib 18 ay Hızlı etkinlik ancak etkinlik zamanla azalır, uzun süre kullanımında direnç

13 BRAF İNH: Dabrafenib BRAF kinaz INH (FDA Mart 2013) 150 mgx2/g BRAF V600E mutasyonlu metastatik melanom Beyin metastazlarına etkili (yaşam suresi < 5 ay /12 ay) Etkinlik 2 hf sonra başlar Nörotoksik; kan/beyin barierini geçmemek üzere sentez edilmiş Beyin makrometazlar kan-beyin bariyerini bozar wild-tip BRAF etkisiz Güvenlik ve etkinlik vemurafenib ile kıyaslanabilir: fotosensitivite yok ancak yüksek ateş daha fazla Dabrafenib rezistansı : ort 5.5 ay

15 Current Opinion in Pharmacology 2015, 23:68 73

16 J Am Acad Dermatol 2014;71:217 Yan etkiler: SCC (%20-30), KA (%10), verrü, akneiform erupsiyon, folliküler hiperplazi, palmar/planter hiperkeratoz, pannikülit, alopesi, şiddetli fotosensitivite, eklem ağrısı Tüm deri döküntülerinin görülme oranı %68 İleri yaşta, ilk 3 ay ve az güneş gören alanlar J Am Acad Dermatol 2015;72:809-15

17 J Am Acad Dermatol 2015;72:221-36

18 İkincil deri tümörleri niçin oluyor? BRAF ı inhibe ederken ERK sinyalini indükler RAS mutasyonları indüklenir c-raf sinyal yolu artar İkincil deri tümörleri gelişimi RAS mutasyon testi ile SCC ye yatkın kişiler belirlenip dikkatle takip edilmeli

19 BRAF İnh. Direnci Intrinsik direnç Edinsel direnç Johnson DB, et al. J Clin Oncol. 2015;33. Abstract [1

21 BRAF direncinin önlenmesi

22 MEK İnhibitörleri TRAMETİNİB (Mekinist) Mayıs 2013 de endikasyon aldı Metastatik veya cerrahiye uygun olmayan ve BRAF mutasyonlu olgularda Cobimetinib-nonkompetitif inhibitör 2 mg/gün i.v. 2 haftada bir Daha önce BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen ve dirençli olgularda etkisiz BRAF- inh naiv hastalarda verilmeli Kombinasyon tedavisi tek başına BRAF inh. daha etkili NRAS mutasyonlu melanomda da etkin

23 Yan etkileri Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörlerine benzer yan etki profili %46-78 arasında deri döküntüleri

25 KİT İnhibitörleri Imatinib (Gleevec-Novartis) mg/g p.o. iki faz II çalışmada cevap oranları %16-23 akral ve mukozal melanomda etkili Sunitinib (Sutent-Phizer) Nilotinib (Tasigna-Novartis) Dasatinib (Sprycel-BMS) Masitinib (AB Science)

26 GHYT+GHYT MEK İNH. ve kombine tedavileri TRAMETİNİB + Dabrafenib (Ocak 2014) FDA tarafından ilk onaylanan kombinasyon MEK +BRAF inh: BRAF Inh direnç gelişimi Tedavi cevabı ve yaşam süresi (6 ay vs 11 ay) Deri tm minimalize (SCC: %20 vs %3) Oküler toksisite European Journal of Cancer (2014) 50,

27 BRAF VE MEK İNHİBİTÖRLERİNİN TEK BAŞINA BRAF İNHİBİTÖRLERİ İLE ETKİNLİK KARŞILAŞTIRILMASI

28 IMMUNOTERAPİ

29 İmmunoterapİ Fizyolojik immun kontrol-noktalarının inhibisyonu, immun sistemin uyarımına göre daha etkin tedavi biçimleridir Dr Peter Hersey Professor of Melanoma Biology University of Sydney

30 HDIL yılında endikasyon aldı 600,000 or 720,000 IU/kg IV 8 saatte bir 14 doza kadar İkinci tedavi 6-9 gün sonra, 6-12 hft bir tekrar %6 tam, %10 kısmi yanıt T- hücre aktivasyon ve proliferasyonunu sağlar Düşük dozlarda etkisiz Yüksek dozlarda uzun süreli remisyon sağlasa da ciddi organ toksisitesi! Sistemik inflamatuvar sendrom, ARDS NRAS mutant melanomda etkili* *J Immunother January ; 35(1):

31 CTLA-4 Inhibisyonu

32 T hücre biyolojisi

33 İmmün yanıtın düzenlenmesi

34 Kontrol noktası inhibitörleri

35 CTLA-4 Inh -İpilimumab En az 5 yıllık survi sağlayabilir 10 mg/kg üç haftada bir 4 kez Tedavisiz survi mümkün Cevap oranı %15 Kolit, hepatit, hipofizit vb. yan etkiler İki yıla uzayan etkinlik

36 İpilimumab

37 PD-1 İnhibisyonu PD-1 programlanmış hücre ölümü-1, T hücre yüzey molekülü; immun kontrol noktalarından biri; normal dokuları koruyabilmek için aktive T hücrelerini durduracak kritik sinyaller oluşturur PD-1 e karşı geliştirilmiş insan IgG4 monoklonal Ab

38 İmmunoterapi Ajanları İpilimumab 2 FAZ 3 çalışmada OS iyileşme Nivolumab: anti PD-1 antikoru Faz bir çalışmada 2 yılda %48 ve 3 yılda %41 OS Pembrolizumab: anti-pd-1 antikoru Cevap oranı %41 Anti-PD-L1 araştırılmakta

39 BioMed Research International Volume 2015, Article ID , 16

40 İmmunoterapide yeni cevap paterni İpilimumab çalışmaları regresyondan önce progresyon gösterdi RECİST kriterlerine göre başarısızlık? Yeni tedavilerde progresyon her zaman kötü değil

41 İmmun ilişkili cevap kriterleri- ircr

42 RECIST ve ircr KRİTERLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI 10 cm lezyonu olan hastada tedavi ile lezyon 4 cm küçülürken bir adet 1 cm lezyon oluşur RECIST: tümör ilerledi ircr: cm <10 cm kısmi yanıt Hastaların %5înde miks patern yanıt mevcut

43 İmmün ilişkili advers olaylar Kolit Hipofisitis Hepatit Deri döküntüleri Pnömonit Aktif T hücrelerinden salınan sitokinlere bağlı

44 İmmün ilişkili advers olayların başlama süresi

45 Advers olayların insidansı İpilimumab 10 mg/kg ile %25 hastada grade 3-4 advers olay, deri döküntüsü %0-4 GI %8-23 hepatit %3-7 hipofisitis %1-5 Nivolumab ile doz sınırlandırıcı kolit daha az ancak grade 3 pnömonit daha fazla Vitiligo gelişmesi iyi yanıt göstergesi

46 Endokrinopatilerin tedavisi

47 İmmün ilişkili gastrointestinal olayların tedavisi

48 Kombinasyon tedavileri

49 Kombinasyon tedavileri BRAFi tedavi ile melanoma tümör antijenlerinin upregulasyonu ve antijene özgü T hücre tanınırlığının artışı BRAFi tedavisi ile TIL miktarında artış T hücrelerinin MAPK yolağı ile paradoksal aktivasyonu BRAFi ile BRAF ilişkili tümör baskılayıcı etkinin ortadan kalkması BRAFi ve MEKi ile melanomda PD-L1 ekspresyonunun azalması

50 Kombinasyon tedavileri Sıralama? Doz? Aralıklı tedavi? Yan etkilerin artışı? Birbirinin etkinliğini azaltma? J Clin Oncol 2014;

51 HYT+ IMMUNOTERAPİ Erken dönem ve yavaş ilerleyen metastatik melanomda ipilimumab Yüksek tm yükü varsa vemurafenib Preklinik tedaviler, hedef tedavilerin aktif immün sistem ile birlikte en iyi çalıştığını göstermiştir Vemurafenib ve ipilimumab kombinasyon çalışması şiddetli hepatotoksiste nedeniyle durduruldu İpilimumab (+) sonra Vemurafenib ya da vemurafenib + sonra ipilumumab ardışık tedavi Cancer Invest May;32(4):144-9.

52 İMMUNOTERAPİ+İMMUNOTERAPİ CTLA-4 İnh + PD-1 İnh İpilimumab ve Nivolumab kombinasyonu Kombine kullanım cevap oranları monoterapi değerlerinden daha yüksek Cevap hızı da monoterapilerden kesinlikle farklı Hızlı ve yüksek veya tam cevap Yan etkiler standart protokolle kontrol edilebilir; tedaviye bağlı ölüm görülmemiş ORR %59 vs %11 Tedaviyi kesmeyi gerektirecek yan etki oranı %47 N Engl J Med Jul 11;369(2):

54 NRAS mutant melanomda tedavi Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16: 15

55 İmmunoterapi Güçlü yönleri: Uzun süreli cevap Uzun süreli survi Zayıf yönleri: Düşük cevap oranı Gecikmiş cevap İmmün ilişkili toksisite Cevap verenler öngörülemez Süregen etkinlik kanıtı İpilimumab ile %20 hastada 10 yıla kadar uzun dönem survi HDIL-2 ile %10 hastada 10 yıla kadar remisyon HYT Güçlü yönleri: Tedavi altında uzun süreli cevap Tedavi altında uzun dönem survi Yüksek cevap oranları Hızlı etki başlangıcı Zayıf yönleri: Devamlı, günde iki kez doz 6-8 ayda direnç kazanabilir Tedavisiz süregen yanıt nadir Süregen etkinlik kanıtı Survival verileri yetersiz

56 Tümör mikroçevresinin incelenmesi Dominan inhibitör yolakların belirlenmesi Tümörün kendisinde ve kenarlarında Tümör kenarında CD8+ yoğunluğu PD-1 ve PD-L1 yoğunluğu CD4 yoğunlugu kötü prognostik faktör PD-L1 ekspresyonuna T hücre infiltratına göre analiz edilmesi

57 Melanom kanserin adını kötüye çıkaran bir tümördür George Canellos, Dana-Farber Cancer Institute

Benzer belgeler

MELANOMDA GÜNCEL TEDAVİ PROF.DR.EMEL BÜLBÜL BAŞKAN ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ, BURSA

MELANOMDA GÜNCEL TEDAVİ PROF.DR.EMEL BÜLBÜL BAŞKAN ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ, BURSA MELANOM TEDAVİSİNDE ADIM TAŞLARI 1800-1950: Melanomun erken dönemi Hastalığın keşfi ve cerrahi tedavi prensiplerinin