İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Bilgiler Işığında Sepsis Sempozyum Dizisi No: 51 Mayıs 2006; s. 99-104 Vazopressör ve İnotrop Tedavi Prof. Dr. Hüseyin Öz Sepsis, mikroorganizma veya toksinlerinin normalde steril olan dokulara ve kana geçmesi ve vücudun bu invazyona verdiği yanıttır 1. ACCP/SCCM konsensus konferansında 2 sepsis, infeksiyonun sebep olduğu sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS) olarak tanımlanmıştır. SIRS ise, sepsis, travma, pankreatit, yanıklar vs gibi sebeplerle ortaya çıkan ve aşağıdaki 4 kriterden 2 ve daha fazlasının birlikte olmasıyla tanımlanır 2. 1) Hipertermi veya hipotermi.( T 38ºC veya 36 36ºC), 2) Taşikardi (Kalp atım hızı(kah 90 atım/dk) 3) Takipne (Soluk sayısı 20/dk) 4) Lökostoz veya lökopeni (Lökosit sayısı 12000/mm3 veya 4000 mm3 veya immatür nötrofil sayısı>%10). Sepsiste olayı başlatan neden mikroorganizmalar veya toksinleri olsalar da, organizmanın aşırı yanıtı, yaygın inflamasyon, çoğul organ disfonksiyonu ve organ yetersizlikleri ile sonuçlanır. Sepsis, hemostatik balans bozukluğu, endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler bozukluklar, intrasellüler homeostazda bozulma ile karakterizedir. Sepsiste organ disfonksiyonları ve ölümden, hücre hipoksisi ve apopitoz (programlı hücre ölümü) sorumludur. Sepsis etyolojisinde rol oynayan mikroorganizmalar, gram negatif ve pozitif bakteriler, mantarlar, virüsler ve parazitler ve bunların toksinleridir 3. Gram negatiflerde endotoksin, gram pozitiflerde ise peptidoglikan ve lipotiekoik asit en çok araştırılanlarıdır. Bu mikrobial ürünler endotel hasarı yapar 4. Bunların etkisiyle konağın immun sistemi uyarılır, TNF-α, interlökin-1(il-1) ve IL-6 gibi birçok proinflamatuvar sitokinler salınır, koagülasyon aktive olur 4. Sitokinler inos salınmasını arttırır, tüm endotelden aşırı nitrik oksit(no) salınması başlar. Nitrik oksit güçlü bir vazodilatördür ve SVR düşer, hipotansiyon ve taşikardi gelişir, kalp debisi artmıştır ve perifer sıcaktır (SICAK ŞOK). Septik şok devam ederse kapiller ve venüler permeabilite artar, sıvı ekstravazasyonu ve rölatif hipovolemi gelişir. Hipotansiyon/şok devam eder, SVR normale dönebilir, kalp debisi düşer, ciltte ve splanknik sahada vazokonstrüksiyon gelişir (SOĞUK ŞOK). Ağır sepsis ve septik şokta miyokartta etkilenir, sol ventrikül dilatasyonu ve kontraksiyon bozuklığu ile birlikte ejeksiyon fraksiyonu azalır 3. Organ disfonksiyonları belirgin hale gelir. Hemostaz bozuklukları da eklenerek mikrovasküler tromboz ortaya çıkar 3-5. Böyle bir hemodinamik bozukluk ortaya çıktığında hedeflenen perfüzyonu sağlamak için en uygun tedavi erken ve yeterli sıvı resüsitasyonu ve/veya hemen arkasından vazopressörler ve inotropların infüzyonudur 5. Erken amaca yönelik tedavi sağkalımı artırmaktadır 6. Sepsiste hemodinamik değişikliklerin (hipotansiyon yada laktik asidoz) tedavisinde hedefler Tablo 1 de gösterilmektedir. Ağır sepsis ve septik şok tedavisi kılavuzunda başlangıç sıvı 99
Prof. Dr. Hüseyin Öz tedavisinde (ilk 6 saatte) hedefler ise; santral ven basıncı (SVB)=8-12 mmhg, ortalama arter basıncı (OAB) 65 mmhg, İdrar atımı 0.5 ml/kg/saat, karışık ven kanı oksijen satürasyonu (SvO 2 ) %70 olarak verilmektedir (Grade B) 7. Tablo 1. Sepsiste hemodinamik tedavinin hedefleri 5 1) Yeterli perfüzyon basıncını devam ettir (OAB 65 mmhg) 2) Kardiyak indeks 2.5 L/dk/m2 3) İdrar atımı 0.5 ml/kg/saat 4) Normal mental durum 5) OAB, kardiyak indeks ve idrar atımı hedeflerine ulaşmak için düşük doluş basıncı ve vazoaktif ilaçlar gerekebilir 6) Tek tek değerlerden çok seri ölçümler önemlidir. Sıvı tedavisinde doğal ve yapay kolloid ve kristalloidler önerilmektedir. Hangi tip sıvının kullanılacağı konusunda kanıta dayalı bir öneri yoktur (Grade C) 7. Hipovolemik hastalarda 30 dk içinde 500-1000 ml kristalloid veya 300-500 ml kolloid verilmesi ve yeterli yanıt alınana kadar bunun tekrarı önerilmektedir (Grade E) 7. Ağır sepsis ve septik şokta dokularda ödemi arttırabileceğinden aşırı sıvı yüklenmesinden kaçınmak gerekir. Yeterli resüsitasyonun klinik bulguları; arter kan basıncı düzelir, KAH azalır, idrar atımı artar, mental durum iyileşir ve ölçülebiliyor ise SVB ve PAOB normale döner. Ağır hastalarda (özellikle kardiyovasküler sistem ve böbrek hastalıkları) ve sıvı+vazopressör+inotroplara dirençli şok varlığında pulmoner arter kateteri (PAK) önerilmektedir. PAK ın tedaviyi yönlendirmede önemli bilgiler verdiği gösterilse de, sürviye pozitif katkısı gösterilememiştir 3. PAK varsa PAOB 12-18 mmhg arasında tutulmalı, mekanik ventilasyonda yanıltıcı olabileceği unutulmamalıdır. Vazoaktif ve inotropları değerlendirme ve doze etmede yardımcı olacaktır. Yine de fayda ve zararları iyice değerlendirilerek karar verilmelidir. Yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen arter kan basıncı artmıyor ve organ perfüzyonu sağlanamıyorsa vazopressör ajanlar kullanılır. Hayatı tehdit eden ağır bir hipotansiyon varlığında perfüzyonu sürdürmek için vazopressörler, henüz hipovolemi tam düzelmeden, sıvı verilirken de verilebilir (Grade E) 7. Genelde, düşük kalp debisi olsun veya olmasın volüm resüsitasyonuna rağmen devam eden bir hipotansiyonun fizyolojik temeli vazodilatasyondur 5. Eğer yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen arter kan basıncı ve doku perfüzyonu hala yetersiz ise ilave farmakolojik destek başlatılmalıdır (Tablo 2). Genelde, ortalama arter basıncını 60-65 mmhg dan yüksek tutmak için vazopressörler sıvı resüsitasyonundan daha sonra uygulanır. Bu uygulamada, aortik diyastolik kan basıncı artarak koroner kan akımını arttırırken, öndeki akıma karşı rezistansın artması direk olarak oksijen sunumunu arttırmaz ve kontraktilite ve önyük değişmeden strok volüm gerçekten düşebilir. Bu yüzden inotroplar ( 5-100
Vazopressör ve İnotrop Tedavi 10 veya dobutamin 2-20 gibi) kalp debisi ve atım volümünü arttırmak için gerekebilir. Bu, sepsise bağlı miyokard depresyonu veya kardiyomiyopati durumlarında da kısmen olabilir. Tablo 2. İnotropik ajanlar ve vazopressörler 5 İlaç Norepinefrin Epinefrin Dobutamin Resptör aktivitesi α 2 : 2+ β 1 : 2+ α 1 : 1+ α 2 : 1+ Fenilefrin Vazopressin V1 Doz Etkisi Bilgiler 0.03-1.5 0.1-0.5 <5 5 10 >10 2-20 0.5-8 0.01-0.04 U/dk Vazokonstrüksiyon Atım volümü ve Kardiyak indeks artar Vazodilatasyon İnotrop+Kronotrop Vazokonstrüksiyon Notrop+Kronotrop Vazokonstroksiyon Vazokonstrüksiyon - KAH ve KD'de minimal değişme - Laktat'ı düşürebilir - Doz-cevap ilişkisi tahmin edilemez - Splanknik kan akımını düşürür - DO2 ve VO2 yi arttırır - erjik etki görülür - Renal, mezenterik ve koroner arterlerde dilatasyon - GFR ve Na atılımı artar - Adrenerjik etki görülür - Atım volümü artması - Kardiyak indeks artar - Adrenerjik etki görülür - Kardiyak indekste % 25-50 artış - Pulmoner arter oklüzyon basıncı(paob) düşer - KAH değişmeden OAB artar - Kardiyak indeks düşebilir - Etki mekanizması bilinmiyor - Endojen katekolaminlerin etkisini potansiyalize edebilir veya V1 reseptör üzerine dirak etki edebilir - Katekolaminlere dirençli septik şokta kullanılabilir 101
Prof. Dr. Hüseyin Öz İmkan olur olmaz vazopressör tedavi gerektiren tüm hastalara bir arter kateteri yerleştirilmelidir (Grade E) 5,7. Septik şoktaki hipotansiyon tedavisinde ilk seçilecek vazopressör ajanlar norepinefrin veya dopamindir (Greade D) 7. Şu ana kadar yapılan çalışmalarda sepsis tedavisinde seçilecek katekolaminlerin birbirlerine çok büyük üstünlüğü gösterilememiştir. Bazı hayvan ve insan çalışmalarında norepinefrin ve dopaminin epinefrin (potansiyel taşikardi ve splanktik dolaşımı bozan etkisi) ve fenilefrine (stroke volümü azaltıcı etki) göre daha avantajlı olduğu gösterilmiştir. Fenilefrin daha az taşikardi yapan bir adrenarjik ajandır. ortalama arter basıncı ve kalp debisini arttırır. Primer olarak stroke volüm ve kalp atım hızını arttırır. Norepinefrin vazokonstriktif etkisiyle öncelikle ortalama arter kan basıncını arttırır. Kalp atım hızını ise çok az etkiler. Stroke volümdeki artış etkisi dopaminden azdır. Septik şokta hipotansiyonun giderilmesinde norepinefrin dopaminden çok daha etkilidir., özellikle sistolik fonksiyonların iyileştirilmesinde kullanılabilir fakat taşikardi ve aritmojenik etkisi vardır. Ağır sepsisin tedavisinde böbreği koruma amaçlı düşük doz dopamin kullanımı önerilmemektedir (Greade B) 5,7. Randomize çalışma ve metaanaliz sonuçlarına göre kritik hastalarda düşük doz dopamin kullanımı ile plasebo arasında primer sonuçlar (pik serum kreatinin düzeyi, renal replasman tedavisi ihtiyacı, idrar çıkışı, böbrek fonksiyonlarının normale dönmesi) ve sekonder sonuçlar (YBÜ de kalış süresi, hastaneden taburcu olma, hastanede kalma süreleri, aritmiler) açısından fark bulunmamıştır. Bu bulgular düşük doz dopaminin böbreği korumada etkili olmadığını göstermiştir 8,9. Hem norepinefrin hem de dopamin septik şoktaki hipotansiyonu düzeltmek için (santral kateterden, mümkün olan en kısa sürede) seçilecek ilk ilaçlardır (Grade D) 5,7. Norepinefrin Kuvvetli bir α-adrenerjik, daha düşük bir β-adrenerjik aktiviteye sahip olan norepinefrin, α-adrenerjik etkisiyle vazokonstrüksiyon yapar ve OAB yükselir. Norepinefrinin kronotropik aktivitesi azdır veya yoktur. Norepinefrin, oksijen debisi ve oksijen tüketimini arttırmasından dolayı septik olgularda tercih edilir. Vital organ kan akımını arttırdığı, koroner ve böbrek kan akımını arttırarak idrar atımını ve kreatinin klirensini arttırdığı gösterilmiştir. Norepinefrin+dopamin kombinasyonu volüm verilmesine dirençli septik hastalarda doku perfüzyonunu arttırabilir. Septik şoklu hastalarda norepinefrin böbrek perfüzyonunu iyileştirirken, bu etkiyi laktik asidoz bozabilir 5. Epinefrin Epinefrin, belirgin α ve β adrenerjik özelliğe sahiptir. Bu ilaçla tedavi edilen hastalardaki OAB artışı, özellikle atım volümündeki artışa bağlıdır. İlaveten, KAH ve SVR yi arttırır. Epinefrin DO 2 ve VO 2 yide arttırabilir. Muhtemelen, ya splanknik perfüzyon yetersizliği yapan vazokonstrüksiyon ya da direkt kolinerjik 102
Vazopressör ve İnotrop Tedavi etkisinden dolayı laktat konsantrasyonunu arttırma potansiyeli vardır. Septik şokta tedavi için ilk seçilecek ilaç olmamasına rağmen epinefrin diğer tedaviler yetersiz kaldığında faydalı olabilir 5. in farmakolojik aktivitesi doza bağlıdır. Düşük dozlarda (<5 ), DA1 ve DA2 reseptörlerini uyararak, böbrek, splanknik ve koroner damarlarda vazodilatasyon yapar. Orta dozlarda (5-10 ), β adrenerjik etkisi ortaya çıkar ve KAH ve miyokard kontraktilitesinde artmaya yol açar. Yüksek dozlarda (>10-20 ) verilirse, bariz α1 adrenerjik aktivitesinden dolayı vazokonstrüksiyon yapar. Septik hastalarda bu dozlar değişkenlik gösterebilir. le tedavi edilen hastalarda venöz kapasitansta genel düşmeden dolayı pulmoner arter oklüzyon basıncı artabilir. tedavisi PaO 2 yi düşürebilir. Bu sonuç, ilaç kardiyak indeksi arttırdığı ve akciğerlerde kanın az havalanan bölgelere rölatif dağılımı oluştuğunda ortaya çıkar. tedavisiyle gastrointestinal sistemde meydana gelen kan akımı redistribüsyonu gastrik mukozal phi yi düşürebilir. Son zamanlarda dopamin, norepinefrinin yerine esas vazopressör olarak değiştirilmektedir. Uzun süreli dopamin kullanımı immünosupresyon yapabilir, büyüme hormonu ve prolaktin seviyeleri değişebilir ve solunum depresyonu yapabilir. Ağır sepsis tedavisinde böbrek koruyucu olarak düşük doz dopamin kullanılmamalıdır (Grade B) 7. Dobutamin Yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen düşük kardiyak debili hastalarda, kalp debisini arttırmak için dobutamin kullanılabilir. Eğer düşük arter kan basıncı varlığında kullanılırsa, vazopressör tedavi ile kombine edilmelidir (Grade E) 5,7. Dobutaminin kuvvetli β1 adrenerjik aktivitesi, kardiyak indekste %25-50 artma yapar. Standart dozlarda bu etkisi tipik olarak kan basıncında artma olmaksızın meydana gelir. Dobutamin splanknik perfüzyonu arttırdığında, bu etki DA1 ve DA2 reseptörlerini uyarmasından ziyade kardiyak indeksteki artma sonucudur. Sepsisli hastalarda dobutamin hem DO 2 hem de VO 2 yi arttırır. de görülenin aksine, dobutamin tipik olarak PAOB yi düşürür. Dobutamin tedavisi, yeterli veya artmış doluş basıncı ve kan basıncına rağmen uygun olmayan düşük kardiyak indeksli septik hastalarda önerilir. Fenilefrin Fenilefrin, septik şoklu hastalarda kan basıncını arttırmak için kullanılan selektif α1agonisttir. İlacın farmakolojik etkisi, ne kan basıncında nede kardiyak indekste değişiklik yapmadan, OAB de artış yapmasıdır. Ağır sepsiste, sıvı resüsitasyonuna rağmen hipotansiyonu devam eden veya adrenerjik ajanlar taşiaritmi yaptığında verilmelidir. 103
Prof. Dr. Hüseyin Öz Vazopressin Vazopressin kullanımı, yeterli sıvı resüsitasyonu ve yüksek doz klasik vazopressörlere rağmen rafrakter şoklu hastalarda önerilir. Norepinefrin veya dopaminin yerine ilk seçilecek ajan olarak önerilmez. Eğer yetişkinlerde kullanılacaksa, 0.01-0.04 U/dk hızında infüze edilmelidir. Strok volümü düşürebilir (Grade E) 5,7. Vazopressin, komplike kardiyovasküler etkileri olan ve V1 reseptörlerine etki eden kuvvetli vazokonstrüktör bir hormondur. Vazopressin invitro belirgin vazopressör etki gösterir, bu etki invivo olarak minimaldir ve yüksek konsantrasyon gerektirir. Bu etki dolaşımdaki endojen vazopressinin barorefleksleri potansiyasyonu ve sempatik efferentlerin inhibisyonuyla meydana gelebilir. Refrakter hipotansif hastalarda seçilecek son ilaçtır (Tablo 3) 5. Tablo 3. Vazopressin özet 1) Büyük, randomize kontrollü çalışmalar yok 2) Vazodilatör şokta SVR yi arttırarak OAB yi arttırır 3) Etkili ise, etkisi çabuk ve düşük dozda başlar 4) Katekolaminlerle sinerjistiktir 5) Doz titre edilmez 6) Yüksek dozda koroner vazokonstrüksiyon yapar 7) Pahalı değildir KAYNAKLAR 1. Reinhart K, Bloos F, Brunkhorst FM: Pathophysiology of sepsis and multiple organ dysfunction. In: Textbook of Critical Care. Eds:Fink MP, Abraham E, Vincent J-L, Kochanek PM. Fifth edition. Elsevier-Saunders, Philadelphia, 2005:1249-1258. 2. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655. 3. Vincent J-L: Septic shock. Textbook of Critical Care. Eds:Fink MP, Abraham E, Vincent J-L, Kochanek PM. Fifth edition. Elsevier-Saunders, Philadelphia, 2005:1259-1265. 4. Vincent JL: Sepsis:The systemic inflammatory response. In:Critical Care. The Requisites in Anesthesiology. Eds: Papadakos PJ, Szalados JE. Elsevier/Mosby, 2005:3-10. 5. Balk RA, Ely EW, Gayette RE: Sepsis Handbook., 2004. 6. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-1377. 7. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al: Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-873. 8. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J: Lowdose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000; 356:2139 2143. 9. Kellum J, Decker J: Use of dopamine in acute renal failure: a metaanalysis. Crit Care Med 2003; 29:1526 1531. 10. Landry DW, et al: N Engl J Med 2001; 345:588-95 104