Hemoglobinopatilerde Transfüzyon İlkeleri ve Demir Yükü Dr Canan Vergin
Hemoglobinopatiler α veya β-globin zincirlerinin defektif sentezi α-talasemi β-talasemi Yapısal hemoglobin varyantları HbS, C, E gibi
β-globin zincirinde azalma (β + ) β-globin zincir yokluğu (β 0 ) Periferal eritrositlerde membran hasarı Hemoliz Aşırı serbest α-globin zinciri ANEMİ Kemik iliğinde eritrosit prekürsör presipitasyonu Eritroid prekürsörlerde prematür ölüm İneffektif eritropoez Eritropoetin artışı Kemik iliğinde genişleme İskelet değişiklikleri Hipermetabolik evre Demir emiliminde artış Kan transfüzyonu DEMİR YÜKÜ Kardiyak ölüm
Transfüzyona bağımlı olmayan talasemiler (NTDT) β talasemi intermedia Hafif/orta HbE/ β talasemi α talasemi intermedia (HbH) Transfüzyon nadiren gerekir Bazen transfüzyon gerekir (cerrahi, gebelik, inf) Daha sık transfüzyon gerekir (kötü büyüme, spesifik morbidite) Yaşam için hayat boyu düzenli transfüzyon gerekir Transfüzyon gereksinimi α talasemi trait/minor β talasemi trait/minor β talasemi major Ağır HbE/β talasemi α talasemi major (Hb Barts hidrops fetalis)
Talasemili hastalarda Kronik anemi ve hipoksi Oksidatif stres Hücrelerde lipid peroksidasyonu ve hücre hasarı Organlarda fonksiyonel bozukluklar
Talasemili hastalarda Kronik anemi ve hipoksi Oksidatif stres TRANSFÜZYON Hücrelerde lipid peroksidasyonu ve hücre hasarı Organlarda fonksiyonel bozukluklar
Transfüzyonun amacı Anemiyi (hipoksiyi) ortadan kaldırmak İneffektif eritropoezi suprese etmek Demir yükünü minimale indirmek Organ bozukluklarını önlemek Normal büyüme ve gelişme sağlamak
Transfüzyona ne zaman başlanır? Talasemi major tanısının kesinleştirilmesi Laboratuar kriteri: Hb düzeyinin iki ölçümde 7 g/dl altına inmesi ve 2 haftadan fazla sürede bu düzeyde kalması Enfeksiyon gibi diğer nedenlerin ekarte edilmesi VEYA Laboratuar ve klinik kriterler: Hb > 7 g/dl olması yanı sıra Yüz değişiklikleri Büyümede duraklama Kırıklar Ekstramedüller hematopoez bulgularının varlığı TIF Rehberi 2014
Hb H hastalığı HbE/β talasemi Hafif Orta Ağır Günümüzde NTDT alt tiplerinde transfüzyon tedavisi β-talasemi İntermedia Enfeksiyonlar anemiyi hızlandırır Büyüme geriliği Genellikle gerekmez β-talasemi İntermedia gibi β-talasemi major gibi Hb< 5 g/dl Büyüme geriliği Kemik deformiteleri Egsersiz intoleransı Splenomegali, hipersplenizm Tromboza yatkınlık Bacak ülserleri Pulmoner hipertansiyon Kardiyavasküler hastalık Gebelik Enfeksiyonlar Cerrahi
Transfüzyona başlamadan once neler yapılmalı? Eritrosit antijen fenotipi, minor antijen tipleme (C, E, Kell) CMV serolojisi (KHN açısından) HIV, hepatit A, B ve C serolojik testleri, KCFT (ALT, AST, bilirubin), hepatit B ve A aşıları Kardeş ve anne-babada TKS, HPLC, HLA doku tiplemesi Tedavi öncesi DNA testi Transfüzyona başlanan ancak transfüzyon gereksinimi tam olarak belirlenemeyen hastalarda Transfüzyon kesilerek Hb <6.5 g/dl düşmesi beklenir. Anemi nedeni olan diğer nutrisyonel eksiklikler (demir eksikliği, çinko, B12 ve folik asid eksikliği gibi) araştırılır
Transfüzyonun esasları Transfüzyondan önce Hb: 9-10.5 g/dl ARALAR: 2-5 hafta Ortalama Hb: 12 g/dl Transfüzyon sonrası Hb: < 14-15 g/dl Hiperviskozite ve strok riski!!! Kalp hastalığı olan hastalarda: Minimum Hb düzeyi daha yüksek (11-12 g/dl)
Transfüzyon Hızı Maksimum hız: 4 ml/kg/saat 2-4 saatte verilir Doz: 10-15 ml/kg 4 saatten daha uzun sürede verilmez Kalp yetmezliği varsa Transfüzyon hızı: 2 ml/kg/saat Doz: 5 ml/kg
Transfüzyon Esasları Her transfüzyonda ABO ve Rh (D) uygunluğu. C, E ve Kell antijen uygunluğu Cross uygunluğu ve yeni antikor taraması Yıllık transfüzyon gereksiniminin kaydı Lökosit azaltılmış ürün (1x10 6 ya da daha düşük) Depolama öncesi filtrasyon CPD-A da depolanan eritrositler 1 haftada, İlave solüsyonda depolanan eritrositler <2 haftada transfüze edilir Şiddetli alerjik reaksiyon görülen hastalara yıkanmış eritrosit verilir
Lökositler nedeniyle oluşan reaksiyonlar Reaksiyonlar Etken Febril nonhemolitik transfüzyon reaksiyonları Alıcının HLA Alloimmünizasyonu Transfüzyonla geçen enfeksiyonlar Graft versus host hastalığı Verici lökositleri tarafından üretilen sitokinler, Hastalarda HLA antikorları Verici lökositlerinde HLA antijenleri Hücre aracılı HLA antijenleri Verici T lenfositleri
Talasemide yaş ve alloimmünizasyon İlk transfüzyonda yaş (yıl) Alloimmünizasyon oranı (%) Referans <1 7.7 Machail-Merianou (1987) >1 27.9 <3 20.9 Spanos (1990) >3 47.5
Transfüzyon izlemi 6 ayda bir total transfüzyon gereksinimi değerlendirilir: Total eritrosit volümü hesaplanır Son 6 aydaki ortalama vücut ağırlığına bölünür (cc/kg/yıl) Transfüzyon gereksinimi >200 cc/kg/yıl ise artan transfüzyon gereksinim nedenleri araştırılmalı: Transfüzyon rejiminde değişiklikler Hipersplenizm Transfüzyon yanıtında açıklanamayan değişiklikler
Yıllık Kan Gereksinimi ve Transfüzyonel Demir Yükünün Hesaplanması Hasta ağırlığı: 40 kg Transfüzyon miktarı: her 4 haftada bir 600 ml Transfüze edilen eritrositlerin ortalama Ht: %60 Yıllık kan gereksinimi: 13 transfüzyon x 600ml/40 kg= 195 ml/kg Yıllık eritrosit gereksinimi: 195 ml/kg/yıl x %60 (ortalama Ht)= 117 ml/kg/yıl Yıllık transfüzyonel demir yükü: 117 ml/kg/yıl eritrosit x 1.08 mg demir (her ml eritrosit için) = 126 mg demir Günlük transfüzyonel demir yükü: 126 mg demir/yıl/365 gün = 0.34 mg/kg
Transfüzyon Esasları Dikkatli donör secimi ve taraması, gönüllü, düzenli kan donasyonu Transfüzyona başlanmadan önce tanının kesinleştirilmesi İlk transfüzyondan önce, eritrosit antijen tipleme (C, E ve Kell) Her transfüzyonda ABO ve Rh (D) uygun, ayrıca C, E ve Kell antijen uygunluğu Her transfüzyondan önce cross uygunluğu ve yeni antikor taraması Eritrosit antikorları, transfüzyon reaksiyonları ve yıllık transfüzyon gereksiniminin kaydı Lökosit azaltılmış ürün (depolama öncesi filtrasyon) Eritrositlere ilave solüsyon eklenince 2 haftadan kısa kullanım Her 2-5 haftada transfüzyon uygulanır (transfüzyon öncesi Hb 9-10.5 devam edecek şekilde). Kalp komplikasyonu olanlarda daha yüksek Hb gerekli (11-12 g/dl) Transfüzyon sonrası Hb 14-15 g/dl
M1.15 Transfüzyon tedavisi ve sindirim sisteminden artmış demir emilimi aşırı demir yüküne neden olur 1 ünite kan 200 mg demir içerir Yılda 45 ünite kan alan 60 kg ağırlığındaki bir talasemi hastasının transfüzyonla demir alımı 9 g demir/yıldır 0.4 mg demir/kg vücut ağırlığı/gün Ayrıca, günde 4 mg a kadar bir miktar bağırsaklardan emilebilir 200 250 mg demir: Tam kan: 0.47 mg demir/ml Saf eritrositler: 1.16 mg demir/ml Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239 252 En fazla 1.5 g demir/yıl Aşırı demir yükü, çok sayıda kan transfüzyonunun kaçınılmaz sonucudur
Demir yükü Porter 2014
M2.8 Aşırı demir yüküne duyarlı organ sistemleri Aşırı demir yükünün klinik sekelleri Hipofiz Tiroid Kalp Karaciğer Pankreas Gonadlar büyüme bozukluğu, infertilite hipotiroidi, hipoparatiroidi kardiyomiyopati, kardiyak karaciğer sirozu diabetes mellitus hipogonadizm Tedavi uygulanmadığı takdirde aşırı demir yüküne bağlı son organ demir toksisitesi kaçınılmaz
Demir yükü nasıl tayin edilir? Serum ferritin düzeyi Karaciğer demir konsantrasyonu (LIC, R2 MRG) Kardiyak demir konsantrasyonu (T2* MRG) Super-conducting Quantum Interference Device (SQUID) Magnetik biosusceptometry Üriner demir atılımı (günlük demir atılımının değişkenliği nedeniyle tekrarlayan ölçümler gerekli) Plazma transfüzyona bağımlı olmayan demir (NTBI)
Şelasyon tedavisinin monitörizasyonunda serum ferritini AVANTAJLARI Kolay tekrarlanabilir Ucuz Tekrar örneklerle olası eğilim belirlenir Uzun süreli seyrin kontrolü Demir düzeyi düşünce doz azaltılır DEZAVANTAJLARI Demir yükünün indirekt tahmini İnflamasyonda artar Demir dengesi doğrudan belirlenemez Yüksek düzey demir yüküne lineer olmayan yanıt Azalma olmaması yanıtı dışlamaz Demir yüküyle ilişki şelatörle değişir LIC İlişkisi farklı hastalıklarda farklı Akut enfeksiyon sırasında ve en az 2 hafta sonrasına kadar ölçüm yapılmamalı SF ile aynı anda CRP kontrolü
Vücut demir yükünün en güvenilir endikatörü: LIC AVANTAJLARI Vücut demirinin en güvenilir tahmini Demir dengesinin hesaplanabilmesi (LIC değişikliği) Uzun süreli LIC kontrolü (prognozla ilişkili) İnflamasyondan etkilenmez Biyopsi KC hasar derecesini gösterir MRI invaziv değildir Farklı merkezlerde MRI yöntemi standardize edilebilir DEZAVANTAJLARI Pahalı (biyopsi veya MRI ile) SF kadar sık tekrarlanamaz (MRI: maliyetli,biyopsi: uygun değil) Şelate hastalarda kalp demirini göstermede güvenilir değil Biyopsi riskli (uzman elinde bu risk düşük) Biyopsi, örnek artefaktından etkilenir MRI yöntemi yaygın kullanılamaz MRI yöntemi eksternal doğrulama gerekir LIC >30 mg/g kuru ağırlıkta MRI güvenilir değil
Myokardiyal demir tayini için MRI T2* yöntemi AVANTAJLARI Myokardiyal septumda demir içeriğinin hızlı gösterilmesi Tekrarlanabilir bir yöntem DEZAVANTAJLARI Myokard demiriyle indirekt lineer olmayan ilişki Onaylanmış bir merkez gerekli Kalp demiriyle ilişkili (çift taraflı ilişki) Aynı anda kalp demirini ölçme potansiyeli Aynı anda LIC ölçme potansiyeli Teknik olarak zor Dünyada standardize gerektiren bir yöntem KC demir yükünü göstermez Ölçüm zamanında LVEF ile bağlantılı Düzenli tarama için sürekli kalite güvencesi gerektirir Sonraki yılda kalp yetmezlik riskiyle ilişkili
LIC Normal LIC: 1.8 mg/g kuru ağırlık 3-7 mg/g kuru ağırlık: Hafif (yan etki yok) >15-20 mg/g kuru ağırlık: KC fibrozis, KC fonk anormalliği MRI T2* >20 ms normal 20-10 ms orta < 10 ms ağır kardiyak demir birikimi Jensen 2003, Angelucci 1997
Demir birikimi Şelasyon tedavisi AMAÇ: Demir depolanmasını, doku hasarını önlemek Normal fiziksel görünüm Normal büyüme ve cinsel gelişme Kaliteli psikososyal yaşam Komplikasyonların önlenmesi
Şelasyon tedavisine başlanır? 10-20 transfüzyondan sonra Transfüzyon tedavisine başladıktan 2-3 yıl sonra Serum ferritin düzeyi 1000 µg/l olduğunda Eğer karaciğer biyopsisi yapılmışsa karaciğer demir birikimi >3.2 mg/g karaciğer kuru ağırlığı ise ne zaman Transfüzyonlarla doku hasarına yol açmayacak miktarda demir birikimi olduğunda Şelasyona 3 yaşından once başlanırsa: Büyüme ve kemik gelişimi dikkatli monitörize edilmeli Daha düşük dozlar önerilmekte
Şelasyon endikasyonları, önlemler Kategori Desferrioksamin Deferibron Deferasirox 2-6 yaş İlk tercih Yetersiz bilgi USA da ilk tercih DFO kontrendike /uygun değilse >6 yaş İlk tercih Diğer şelasyonlara intolerans / etkisiz İlk tercih Uygulama yolu s.c. / i.m. / i.v. PO, tb, likit PO, çözünür tb Doz ve sıklık 20-60 mg/kg 5-7x/hafta Çocukta 40 mg/kg 75-100 mg/kg/gün 3 dozda 20-40 mg/kg/gün Günde 1 kez Kontrendikasyon Gebelik (3. trimesterde kullanılabilir) Hipersensitivite Gebelik Nötropeni öyküsü veya sitopeni riski Hipersensitivite Gebelik Hipersensitivite Kr klirensi<60ml/dk Hepatik yetmezlik Renal yetmezlik
Şelasyon endikasyonları, önlemler Kategori Desferrioksamin Deferibron Deferasirox Önlemler SF ölçümü: <1000ng/ml ise dozu azalt (ort günlük doz/sf <0.025) Odyometri düzenli (özellikle SF düşükse) Düzenli göz kontrolü (elektroretinografi) Özellikle yüksek dozda Ateş septisemiyi düşündürür (ferrioksamini kullanan yersinia, klebsiella) Renal yetmezlik veya azalmış renal fonk Düzenli KC fonksiyonu ANS ölçümü: Tedavi öncesi /Haftalık ANS<1500 ise tedaviye ara ver Agranulositoz (ANS<500) ise hastaneyi yatır Ateş varlığında tedaviyi kes Artropati semptomunun monitörizasyonu Düşük ferritinde doz ayarlaması için rehber yok Kreatinin: Tedaviye başlarken ilk 4 haftada, doz artırırken, sonra aylık SF <1000 ng/ml inerse dozu azalt. SF <500 ng/ml inerse çok düşük doza in Proteinüri olabilir. RTA ile de. İdrar proteini düzenli kontrol İleri yaşta nonfatal GİS kanaması, ülserasyon, irritasyon Hipersensitivite reaksiyonu
Etkin Şelasyon Tedavisi Serum ferritin düzeyi <1000 ng/ml Karaciğer demir (LIC) Biyopsi veya R2 MRI: 3-7 mg Fe/g kuru ağırlık Kardiyak T2* MRI >20 ms En az 10 transfüzyon (150 ml/kg) alan kronik transfüzyon uygulanan hastalarda başlangıç MRI değerlendirmesi önerilir
SF düzeyi: 3 ay ara ile KC MRI-R2 / T2* Yılda bir kez veya tedavi değişikliği yapılırken ya da SF düzeyleri tedavi etkinliğini değerlendirmede yetersiz ise Kardiyak T2* MRI 10 yaştan itibaren >20 ms: 2 yılda bir 10-20 ms: yıllık <10 ms: 6 ay, kardiyak fonksiyon bz: 3 ayda bir
Ferritin düzeyi ve KC demir konsantrasyonun klinik göstergesi KC demir konsantrasyonu (mg/g kuru ağırlık) Ferritin düzeyi (ng/ml) <2 <500 Klinik göstergeler Düşük demir deposu. Şelasyon dozu azaltılır veya geçici kesilir 2-7 500-1499 İdeal düzey. Şelasyona aynen devam edilir >7-15 1500-2500 >15 >2500 Artmış demir deposu. Ferritin veya KC demiri düzelmiyorsa şelatör dozu veya şelatör değiştirilir Yüksek demir deposu. Komplikasyon ve ölüm riski artar. Şelatör dozu artırılır ya da şelatör değiştirilir. Kombinasyon tedavi düşünülür
The figure summarizes the UK practice guidelines in treating transfusional iron overload in TDT. J Blood Med. 2015; 6: 197 9.
Transfüzyona bağımlı olmayan talasemilerde demir şelasyonu LIC 5 mg/kg ya da SF 800 mg/ml DFX 10 mg/kg/gün NTDT 10 yaş LIC her 2-3 yılda SF her 3 ayda LIC her 6-12 ayda SF her 3 ayda LIC 6 ay sonra >7 (SF>1500-2000) ve bazale göre <%15 azalma varsa LIC 3 mg/kg ya da (SF <300) DFX kesilir LIC < 5 mg/kg ya da SF <800 mg/ml DFX 20 mg/kg/gün
Talasemi tanısı alan bir çocuk, klinik ve laboratuvar bulgularına göre düzenli transfüzyon programına alınır Transfüzyon tedavisi ve sindirim sisteminden artmış demir emilimi aşırı demir yüküne neden olur Transfüzyona bağımlı hastalarda demiri optimum düzeyde sürdürmek için demir şelasyonu gereklidir Etkin şelasyon yönetimi, demir birikimi ile ilgili mortalite ve morbiditeyi anlamlı olarak azaltmaktadır