Prof. Dr. Murat Tuncer Memorial Ataşehir Hastanesi
TANI Hastanın kendi böbreğinde biopsi kanıtlı hastalığın saptanması Nakil sonrası proteinüri veya hematuri veya serum kreatininde artış Nakledilen böbrek biopsisinde aynı hastalığın saptanması
Tekrarlayan Glomerüler Hastalıklar Primer GN tekrarı FSGS, MPGN, IgA nefropatisi Sekonder GN tekrarı SLE, Henoch-Schonlein, HUS/TTP, AntiGMB hastalığı Metabolik veya Sistemik Hastalığın tekrarı Diabetik Nefropati, Amiloidoz, Skleroderma, Oksalozis, Fabry hastalığı
Böbrek Naklinde Tekrarlayan GN Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde GN prevelansı % 10-20 bulunmuştur. Çocuklar ve beyazlarda bu oran daha yüksektir. Böbrek naklinde tekrarlayan GN ise değişik çalışma serilerinde % 1.9 ile % 31 arasında bulunmuştur. Graft kayıplarının % 1-8.4 ü tekrarlayan hastalıklara bağlıdır.
Hastalık Tekrarının Yüksek Olduğu Gruplar Genç yaş Erkek cinsiyet Tekrar nakiller İndüksiyonda antilenfosit serum kullanımı GN e bağlı son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, hastalık tekrarı önemli bir allograft kaybı nedenidir.
Golgert W, et al. CJASN 2008
Tekrarlayan GN e bağlı Graft Kaybı Riski (Briganti EM, et al NEJM 2002) Briganti ve ark. yaptıkları çalışmada 1988-1997 yılları arasında biopsi kanıtlı GN olan 1505 hastayı incelemişler. Naklin 10. yılında tekrarlayan hastalığa bağlı allograft kaybı riski % 8.4 bulunmuş ve bu riskin zaman geçtikçe arttığı gösterilmiş. 10. yılda allograft kaybının en sık sebepleri sırasıyla; Kronik rejeksiyon Fonksiyone graft ile ölüm Tekrarlayan Hastalık olarak bulunmuş.
Canlı Böbrek Nakli Graft Kaybı Nedenleri Shimmura H et al, Int J Urol 2006
Graft Kaybına Yol Açan Tekrarlayan Hastalıklar
Renal Allograft Hastalık Taraması-RADR Hariharan S et al, Transplantation 1999 1987-1996 arası 4913 böbrek nakli hastasında 167 (%3.4)tekrarlayıcı ve de novo hastalık saptanmış. Kadaverik ve canlı nakiller arasında tekrarlayan hastalıklar açısından bir fark yok. Tekrarlayan hastalık grubunda graft kaybı daha fazla (% 55 e karşın % 25, p< 0.001) Allograft kaybı için risk faktörleri: Kadaverik nakiller Uzamış soğuk iskemi zamanı (>20 saat) PRA yüksekliği (> % 20) Tekrarlayıcı ve de novo hastalığa bağlı relatif graft kaybı riski 1.9. Greft kaybı için RR: HUS/TTP (5.36), MPGN (2.37) ve FSGS (2.25).
Tekrarlayan Hastalığa bağlı Graft Kaybı Riski Choy BY et al Am J Transplant 2006
Tekrarlayan FSGS Tekrar oranı: % 20-50 Postransplant erken dönemde ağır proteinüri, ilerleyici bir böbrek fonksiyon kaybı ile kendini gösterir. Tekrarlayan vakalarda graft kaybı oranı % 50.
FSGS Tekrarına Etki Eden Faktörler Nefrotik sendromun erken yaşta başlaması (< 15 yaş) Hastanın kendi böbreklerinde gelişen FSGS in hızlı ilerleyen karakterde olması Afrika kökenli olmak ve bu kökenden böbrek almak Orijinal biopside difüz mezangial proliferasyon ve collapsing varyant İlk böbrek naklinde tekrarlayıcı hastalık hikayesi (%80)
Tekrarlayan FSGS Canlı mı Kadavra mı USRDS 1988-1997 Meier Kriesche H AJT 2003 (2414/19259 hasta) FSGS hastalarında ölüm vakaları gözardı edildikten sonra bakılan graft sağkalım oranları HLA uyumsuz canlı nakillerde, HLA uyumlu kadavra nakillere göre daha iyi bulunmuştur. Benzer sonuçlar diğer GN hastalarında da görülmüştür
Five-year Death-censored Renal Allograft Survival (FSGS)
Five-year Death-censored Renal Allograft Survival (FSGS Vs Other GN)
Tekrarlayan FSGS Tedavisi Prospektif randomize çalışma yoktur. Plazma protein adsorbsiyonu Yüksek doz siklosporin, siklofosfamid ACE inhibitörleri, NSAID, rapamycin??? Plazmaferez±dipiridamol (pre-posttransplant) Plazmaferezi bitirdikten sonra % 50 relaps Biopside skleroz olanlarda ve erişkinlerde başarı oranı düşük
ACE i, ARB ve direk renin inhibitörü aliskiren kombinasyonu(freiberger W, et al. Transpl Int 2009) Plazmaferez ve rituximab kombinasyonu Anti-TNF alfa tedavisi (infliximab,etanercept) Galaktoz (oral veya IV) Yüksek doz oral steroid, 14 gün iv cyclosporine (2 mg/kg, target blood level: 200 400 ng/ml) sonrasonda oral tedavi ile devam ; hedef C2 seviyesi 1200 1400 ng/ml ve 5% albumin replasmanıyla PF 9. aya kadar ve ramipril
Galaktoz Tedavisi (Savin VJ et al Translational Research 2008) Glomeruler kapiller permeability (Palb) tekrarlayan FSGS li hastaların serumlarında artmıştır ve bu serum deney hayvanlarına verildiğinde proteinüriye yol açar. FS permeability faktör (FSPF) düşük moleküler ağırlıklı anyonik proteinler veya glomerüler proteinlerin fosforilasyonunu bozan proteinlerden oluşur. Galaktoz, FSPF ye karşı yüksek in vitro affinitesi olan ve çok düşük dozlarda dahi Palb yükselmesini engelleyebilen bir şekerdir.
48-year-old male with a nephrotic syndrome found to be resistant to corticosteroids, immunosuppression and plasmapheresis The patient was given oral galactose (10 g oral twice a day) as a last resort treatment Remission of his nephrotic syndrome that correlated with a reduction of FSPF activity-follow-up at 13 months, on galactose 15 g BID, proteinuria at 1.14 g/24 h and serum creatinine at 1.75 mg/dl No side effects of prolonged treatment
FSGS ve Transplantasyon Tekrar riskini gösterebilecek bir serum faktör parametresi henüz klinik pratiğe kazandırılamamıştır. Profilaktik PF veya diğer ajanların tekrar riskini azalttığına veya etkisiz olduğuna dair yeterli veri mevcut değildir. Koruma amaçlı nativ nefrektominin bir etkinliği yoktur. FSGS nakil sonrası dakikalar içinde tekrarlayabilir. Tanı için mutlaka biopsi gereklidir.
FSGS ve Transplantasyon Alıcı adayları mutlaka % 30-50 tekrar riski konusunda bilgilendirilmelidir. Tekrar riski asla naklin önünde bir engel teşkil etmemelidir. Canlı böbrek naklinde artmış bir risk yoktur. İlk naklini tekrarlayan FSGS e bağlı kaybeden alıcı adaylarında ikinci nakilde % 80 tekrar riski nedeniyle kadavra nakil düşünülebilir.
Tekrarlayan IgA Nefropatisi Tekrar Oranı: % 21-58. Gerçek risk bilinmiyor. Risk Faktörleri: Genç yaş, HLA B35 ve DR4 antijeni Canlı akrabadan nakil. Henüz üzerinde görüş birliği yoktur. Yüksek titrede serum IgA konsantrasyonu Hastalığın başlangıcından son dönem böbrek yetmezliğine giden sürenin kısa olması Orijinal biyopside glomerüler kresent varlığı Tekrarlayan rejeksiyonlar, önceki tekrarlayan hastalıklar IL-10 geni G-1082A polimorfizmi (Bantis et al J Nephrol 2008)
Tekrarlayan IgA Nefropatisi Graft Kaybı: sonuçta graft kaybı % 46-71. Klinik: Mikroskopik hematüri±proteinüri, renal fonksiyonların bozulması, genellikle uzun zaman sonra hastalık tekrarlar, son dönem böbrek yetmezliğine gidiş genellikle yavaştır. Tedavi: Tonsillektomi (Japonya dan vaka takdimleri) Indüksiyonda ATG kullanımı Mikofenolat Mofetil Yüksek dozda balık yağı ACEi/ARB kullanımıyla 5-10 yıllık graft ömründe iyileşme (Courtney AE et al, Nephrol Dial Transplant 2006)
Tekrarlayan Membranöz Nefropati Tekrar Oranı: % 5-42. Vakaların çoğu idiopatik olsa da hepatit B,C ve SLE ye sekonder de gelişebilir. Denovo MN, tekrarlayan MN den daha sık görülür. Mayo Klinik tecrübesi: MN tanılı 23 hastaya böbrek nakli sonrası 4. ay, 1. yıl, 2. yıl ve 5. yılda biopsi yapılmış. Tekrarlayan MN oranı 8/19 (% 42) bulunmuş (Dabade TS et al Am J Transplant 2008).
Tekrarlayan Membranöz Nefropati Graft kaybı: Nadir-% 30. Risk faktörleri: Erkek cinsiyet, Rejeksiyon, HLA uyumlu canlı akraba nakiller Klinik: Nefrotik düzeyde proteinüri, Allograftın venöz trombozu Tedavi: Protein A İmmunadsorbsiyonu Pulse metilprednizolon ve yüksek dozda günaşırı steroid ACE inhibitörleri ve MMF Erken dönemde rituximab kullanımı (Weclawiak H et al. Clin Nephrol 2008).
Tekrarlayan MPGN Tekrar Oranı: Tip 1: % 20-30, Tip 2: % 80-100. Graft Kaybı: Tip 1: % 40, Tip 2: % 10-20. Risk Faktörleri: Erkek cinsiyet ESRD ye hızlı gidiş Masif proteinüri HLA uyumlu canlı akraba nakil Önceki nakilde tekrarlayan hastalık HLA B8 ve DR3 haplotipi (Andresdottir et al Transplantatipn 1997).
Tekrarlayan MPGN Klinik: Sekonder MPGN de hepatit C±kriyoglobulinemi Düşük kompleman seviyeleri Romatoid faktör Hematüri veya proteinüri Tedavi: Asprin Steroid Siklofosfamid Plazmaferez yararlı değildir.
Rates of Graft Failure by Cause in the First 5 Years Post-Tx (per 100 patient-years) USRDS database, total n=140,109, MPGN=1,574 the rate of graft failure due to recurrent MPGN was more than 2-fold greater after TX in 1995-03 compared to TX in 1988-94 Kasiske, B, et al, WTC 2006, abstract#1765
Tekrarlayan Lupus Nefriti Tekrar Oranı: < % 10 Graft Kaybı: Nadir. Nakil zamanında aktif hastalık (tartışmalı), nakil öncesi uzun süre diyalizde kalma; >25 hafta) Klinik: Proteinüri, Hematüri Artmış serum kreatinini Artralji, ateş, deri döküntüsü ve lökopeni gibi nadiren görülen böbrek dışı belirtiler
Tekrarlayan Lupus Nefriti 50 SLE li böbrek nakil hastası ortalama 6.8 yıl takip edilmiş. Hasta Sağkalımı: 1. yıl: % 96, 5. yıl: % 82. Graft Sağkalımı: 1. yıl: % 87, 5. yıl: % 60. Tekrarlayan lupus nefriti olanlar ve olmayanların graft sağkalımı aynı bulunmuş. Kötü prognoz: Bir veya daha çok akut rejeksiyon ve kronik rejeksiyon varlığı ( Goral S et al Transplantation 2003).
Graft Failure Rates by Cause in the First 5 Years Post-Tx (per 100 patient-years) (USRDS database, total n=140,109, Kasiske, B et al, WTC 2006, abstract#1764 SLE=4,832
Tekrarlayan Lupus Nefriti Tedavi: Kesin bir tedavisi yoktur. MMF??? SLE ye bağlı son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastaların biyopsi örnekleri mutlaka ışık mikroskobunun yanısıra IF ve EM ile değerlendirilmelidir.
Tekrarlayan Diabetik Nefropati Tekrar Oranı: % 100 e dek bildirilmiş. GBM kalınlaşması ve mezangial genişleme naklin 2. yılında görülür. Graft Kaybı: Kısa dönemde < % 5 Risk faktörü: Optimal olmayan glisemik kontrol (Böbrek-pankreas nakillerinde histolojik lezyonlar görülmemiştir). Tedavi: Çalışma yoktur.
Tekrarlayan ANCA-ilişkili Vaskülitler Mikroskopik polianjitis ( 20 hasta ) ve Wegener li (15 hasta) ortalama 4.4 yıl takip edilmiş. 13 nakil preemptif ve 15 hasta nakil esnasında ANCA pozitif. Biyopsi kanıtlı AR % 23 ve BK nefropati % 6. 5 yıllık graft sağkalımı % 94. Tekrarlayan vaskülit: % 8.6 (hepsi de böbrek dışı kaynaklı). Gera et al Kidney Int 2007
Tekrarlayan HUS Tekrar Oranı: % 13-50. Graft Kaybı: % 10-50 Risk Faktörleri: HUS un ileri yaşta görülmesi HUS başlangıcı ve nakil arasında kısa süre Canlı böbrek nakli CNI kullanımı (Ducloux D et al Transplantation 1998). Klinik: Mikroanjiopatik hemolitik anemi Trombositopeni Böbrek fonksiyonlarının bozulması Sporadik HUS genellikle tekrarlamaz.
Oksalozis Tedavi: Erken Nakil: GFR: 20 ml/dk Agresif preoperatif diyaliz Nakil sonrası yüksek idrar akımı Karaciğer- böbrek nakli Böbrek nakli sonrası karaciğer nakli: Ölüm vakaları dışarıda bırakıldığında tek başına kadaverik veya canlı böbrek nakline göre daha iyi bir graft ömrü sunar (Cibrik DM et al Transplantation 2002).
Son 20 Yılda Böbrek Nakli Sonrası Tekrarlayan Hastalık Tedavisinde Gelişme Yok Sturdevant, M et al. WTC 2006, abstract#298
Tekrarlayan Hastalıklar Tekrar Oranı Tekrara bağlı Graft Kaybı FSGS % 20-50 % 40-50 Anti-GBM % 10-25 Nadir Membranöz GN % 10-20 % 50 IgA Nefropati % 40-50 % 6-33 Tip1 MPGN % 20-30 % 20-40 Tip2 MPGN % 80-90 % 10-20
Tekrarlayan Hastalıklar Tekrar Oranı Tekrara bağlı Graft Kaybı Henoch Schonlein % 15-35 % 10-20 Lupus Nefriti % 1-25 Nadir HUS % 10-25 % 50 Diabetik Nefropati % 100 % 5 Amiloidoz % 2-33 % 20 Wegener s % 15-50 % 10