Hangi kalsinörin inhibitörü? Neden? Dr. Berna YELKEN İstanbul Şişli Memorial Hastanesi Transplantasyon Kursu 15.11.2012
İmmunsupresif ilaçların hedefleri Halloran P, NEJM 2004;351: 2715
Selektif kalsinörin inhibitörleri T-Hücre proliferasyonu INF salınımı B hücrelerini aktive eden faktörlerin salınımı
Selektif kalsinörin inhibitörleri Siklosporin-A (CsA) Siklofiline bağlanır TGF-β düzeylerini arttırır Fibroblast Proliferasyonu Fibrozis Tacrolimus (Tac, FK506) Toprak mantarından elde edilmiş bir makrolid antibiyotik FK Bağlayıcı protein e bağlanır TGF-β inhibisyonuna yol açar
Kalsinörin inhibitörleri Kronoloji
İmmunsupresif ilaç kullanımında eğilim Organ Procurement Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients. OPTN/SRTR Annual Report.
Absorpsiyon ve metabolizma Oral biyoyararlanımları düşük ve değişkendir (CsA %20-50, Tac %6-56) CsA mikroemülsiyon formunun absorpsiyonu daha fazla Her iki ilaç da KC de sitokrom p-450 sistemi tarafından metabolize edilir CsA Mikofenolik asid (MFA) düzeylerini azaltır Tac ise etkilemez daha düşük doz MFA kullanma avantajı Daha az anemi Daha az gastrointestinal yan etkiler Daha az maliyet Aç karnına ya da yemeklerden 2 saat sonra alınmalı Kovarik JM. Transplantation 1994 Wahlberg J. Transplantation 1995 Gregoor PJ. Transplantation 1999 Van Hest RM. J ASN 2006
Pratik uygulama CsA (8-10 mg/kg/gün) po/iv Tac (0.15-0.30 mg/kg/gün) po/iv Postop -2 ya da -1. günde başlanır Tedavinin devamı kan düzeylerine göre ayarlanır Dip serum düzeyi (C0): İlaç alımından 12 saat sonra Tepe noktası (C2): ilaç alımından 2 saat sonra CsA Tac C0 İlk 3 ay 200-300 ng/ml İlk yıl 100-200 ng/ml İdame 50-150 ng/ml C2 İlk ay 1700 ng/ml 2. Ayda 1500 ng/ml 3. Ayda 1300 ng/ml 4-6 ay 1100 ng/ml 7-12 ay 900 ng/ml >12. Ay 800 ng/ml C0 İlk 3 ay 10-15 ng/ml Daha sonra 5-10 ng/ml
Yan etkileri Hepatotoksisite Hiperürisemi Hiperkalemi Hipomagnezemi CsA = Tac Hipofosfatemi Hiperkalsiüri Hemolitik üremik sendrom (HUS) Metabolik asidoz Kahan BD. N Engl J Med 1989 Kamel KS. J Am Soc Nephrol 1992 Burdmann EA. Semin Nephrol 2003 Naesens M. Clin JASN 2009 Moz Y. J Am Soc Nephrol 2004 Nijenhuis T. J Am Son Nephrol 2004 Miura K. Transplantation 2002 Lee OT. Kidney Int 2002
POSTTx HİPERTANSİYON-HİPERLİPİDEMİ Prospektif, randomize çalışma Tac (n=287) CsA (n=273) 6 ay izlem CsA grubunda Hipertansiyon ve hiperlipidemi daha yaygın Margreiter R, Lancet 2002; 359: 741-46 Prospektif, randomize çalışma Tac (n=205) CsA (n=207) 5 yıllık izlem Tac grubunda serum T.kolesterol değerleri daha düşük (198 vs 210mg/dl; p=0.07) daha az anti-hl ve antiht ilaç kullanımı (p<0.001; p=0.047) Vincenti F; Transplantation 2002; 73:775-82
ELITE-SYMPHONY ÇALIŞMASI Prospektif, randomize, açık uçlu, çok merkezli çalışma 1645 Renal Tx li hasta 12 aylık takip Primer sonlanım noktası: GFR (Cockcroft Gault formülü), Sekonder sonlanım noktası: Akut rejeksiyon ve Allograft sağkalımı N Engl J Med 2007;357:2562-75.
Symphony çalışması: Kan basıncı Sistolik KB * p<0.05 vs low-csa Diyastolik KB *p<0.05 vs standart-csa, **p<0.05 vs low-csa Claes K,NDT 2012: 27(2):850-7
Symphony çalışması: Lipid profili LDL kolesterol ** p<0.05 vs low-srl ve vs low-csa Trigliserid *p<0.05 vs low-srl Claes K et al. Nephrol Dial Transplant 2012
TX sonrası Yeni Başlangıçlı DM (NODAT) Daha düşük hasta ve graft sağkalımı Tüm nedenli mortalitede artış NODAT insidansı %4-25 arasında En yüksek insidans posttx ilk 1 yıl Yüksek doz steroid Artmış kalori alımı Kilo artışı Joss N, Clin Transplant 2007;21:136 Cosio FG, Kidney Int 2002;62:1440 Kasiske B, Am J Transplant 2003;3:178 Woodward RS, Am J Transplant 2003; 3:590
Kalsinörin inhibitörleri diabetojenik ve doz bağımlı Pankreas β hücrelerinde NFAT hücre ile yarışma yoluyla insülin sekresyonunda defekt yaparlar CsA nın bağlandığı siklofilin pankreasdan çok kalp, KC ve böbrekte lokalize iken Tac un bağlandığı FKBP-12 pankreasta yoğun bulunmakta Tamura K, Transplantation 1995:59;1606-13
NODAT riski Tac > CsA Retrospektif çalışma Metaanaliz Registry raporları Tac CsA Retrospektif çalışma Webster A, BMJ 2005;331;810 Kasiske B Am J Tranplant 2003:3;178 Woodward RS, Am J Tranplant 2003:3;90 Heisel O, Am J Transplant 2003:3;590 Ghisdal L, Transplant Int 2008;21:146-151 Wyzgal J, Transplant Proc 2003:35;2216 Oberholzer J, Transplant Proc 2005: 37;999 Abouljound MS, Clin Transplant 2002:16;168
DIRECT çalışması Açık uçlu, randomize (1:1), çok merkezli çalışması, Primer sonlanım noktası: NODAT, bozulmuş açlık glukozu 6 aylık takip (Posttx erken dönem) NODAT IFG 336 hasta CsA-ME+MMF+ PRD kolu : 73 hasta (%26) 346 hasta Tac+MMF, PRD kolu: 96 hasta (%33.6) P=0.046
12 aylık takip sonrası NEJM 2007;7:1-6
Comparative Risk of Impaired Glucose Metabolism Associated with Cyclosporin Versus Tacrolimus in the Late Postransplant Period F.L.Luan, H.Zhang, D.E.Shchaubel, C.D.Miles, D.Cibrik, S.Norman and O.Ojo 704 non-diyabetik Renal Tx li hastalar 17±17 ay sonra Grup 1 171 tanesi ortalama Tac geçilmiş Grup 2 CsA ya devam edilmiş 5 yıl %15.2 (p=0.90) %15.6 Geç dönemde Tac ın diabet riski CsA ya benzer Am J Transplant 2008;8:1871-77
Renal Fonksiyon Sağlıklı insanlarda CsA vs Tac -Renal hemodinamikler- Klein IH, Transplantation. 2002:15;73(5):732-6
32 stabil renal Tx li hasta CsA /Tac verilmeden önce- 2 saat sonra sonografi CsA dan 2 saat sonra allograft mikroperfüzyonu %49 azalmış Tac alanlarda anlamlı değişiklik yok Transplantation 2012:20(10);1-5
CsA İntrinsik vasokonstriktif aktivite Endotelin üretimini arttırması RAAS aktivasyonu Sempatik sinir aktivasyonu Endotelyal NO üretiminde azalma Vazodilatasyonda azalma Renal vasküler dirençte artma GFR azalması Khim P, Transplantation 2012:20(10);1-5
Randomize açık uçlu çalışma Tac (n=286) CsA (n=271) 2 yıllık takip
Symphony Çalışması 3 yıllık gözlemsel sonuçlar n=1589 2.Yılda n=958 3. Yılda n=710
Akut Rejeksiyon Randomize çalışmaların meta-analizi 30 çalışma, 4102 renal transplant hastası 1.yılda Tac ile daha düşük akut red riski (RR: 0.66) Tac ile daha az steroide dirençli AR (RR: 0.49) Webster AC et al. BMJ 2005:331;810.
Symphony study 3 yıllık gözlemsel sonuçlar Rejeksiyon (BPAR) Rejeksiyon görülen hasta yüzdesi p< 0.0001 %14 27% 27% 39% Düşük doz takrolimus Standart doz siklosporin Düşük doz siklosporin Düşük doz sirolimus Ekberg H et al. Am J Transplant 2009:9;1876
Subklinik rejeksiyon; CsA vs Tac Prospektif, randomize çok merkezli çalışma CsA vs Tac/MMF/PRD ile tedavi edilmiş renal Tx hastaları 6. Ay ve 12 ayda protokol bx yapılmış. 6 ayda subklinik rejeksiyon CsA ile %38 Tac ile %15 p=0.012 6 ve 12. ayda iki grup arasında interstisyel fibrozis benzer Rowshani AT, J Am Soc Nephrol 17:305-312,2006
Graft ve Hasta sağkalımları Graft ve hasta sağkalımında belirgin fark yok Pirsch JD, Transplantation 1997:63;977-83, Johnson C, Transplantation 2000:69;834-41, Ahsan N, Transplantation 2001:72;245-50, Kaplan B, J Am Soc Neprol 2003:14;2980
Graft ve Hasta sağkalımları UNOS veri tabanı, Canlıdan renal Tx li hastalar CsA %91.1 vs Tac % 88.1 ; p=0.0006 Tac ile graft yetersizliği riski 1.25 (%95CI 1.09-1.49; p=0.013) Bunnapradist S, Transplant Proc 2003:35;2407
USRDS veri tabanı (1995-2000) Ort yaş:44 %39 kadın (%68 beyaz ırk) PRD+CsA+MMF (PCM, n=17.108) PRD+Tac+MMF (PTM, n=7225) PRD+CsA+AZA (PCA, n=6679) Graft sağkalımı Log-rank p<0.001 Hasta sağkalımı Log-rank p=0.8 Clin J Soc Nephrol 1:563-574, 2006
Symphony study: düşük doz CNI kullanımı 3 yıllık gözlemsel sonuçlar Graft sağkalım olasılığı (death-censored) MMF + ddtac: %93 MMF + ddcsa: %91 Pairwise comparison p=0.03 MMF + SdCsA: %91 MMF + ddsrl: %89 ddtac vs ddsrl p= 0.019 Ekberg H et al. Am J Transplant 2009:9;1876
BK virus infeksiyonu riski Deneysel veri, registry analizleri ve prospektif randomize çalışmalar Tac > CsA Organ Procurement Transplant Network (OPTN) kayıtları (2003-2006) 48.292 Renal Tx, Posttransplant ilk 2 yıl kümülatif BK virus infeksiyonu tedavi insidensi CsA %1.7 vs Tac %4 (p<0.001) Prospektif DIRECT çalışması: CsA / Tac + (MPA ve KS) BK viremisi CsA %5 vs Tac %12 (p=0.012) Suwelack B et al. Transplant Rev 2011 Hirsch HH et al. Am J Transplant 2009 Dharnidharka V. Transplantation 2009
Nörotoksisite Tac > CsA Hafif tremor yaygın (ikisi ile %35 55) tedaviye rağmen düzelebilir Nadiren şiddetli baş ağrısı, görme anormallikleri ve nöbetler Posterior lökoensefalopati Akinetik mutism, ensefalopati, nöbetler, fokal nörolojik anormallikler, koma (İV Tac ile) Genellikle reversibl oral preparata değiştirme, doz azaltma veya kesilme Scwartz RB, AJR 1995, Eidelman BH Transplant Proc 1991 European FK506 Liver Study Group. Lancet 1994 US FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994 Wicdicks EF et al. Neurology 1995
Gastrointestinal yan etkiler Tac > CsA (%72 vs %47) Tac bir makrolid Anoreksi Bulantı-kusma Diyare Abdominal rahatsızlık US FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994 Landewe RB et al. J Rheumatol 1994
Gingival hiperplazi CsA> Tac Kötü dental hijyen Yüksek doz CsA Birlikte nifedipin kullanımı Thomas DW et al. Transplantation 2000 Wong W et al. Lancet 1994 Reali L et al. J Clin Pharm Ther 2009
Alopesi Tac > CsA Vazokonstriksiyon, seks hormonlarında bozulma? Hirsutismus CsA > Tac 5-α redüktaz aktivitesini arttırır %3-6 Yüksek doz riski arttırır Tricot L,Transplantation 2005, Talbot D. Transplantation 1997 Ushigome H. Transplant Proc 1999
Özet Hasta ve graft sağkalımı benzer Tac Akut rejeksiyon Subklinik rejeksiyon Böbrek fonk. bozulma Mikofenolat dozu Hipertansiyon Dislipidemi Hirsutizm Gingival hiperplazi CsA Tremor, baş ağrısı NODAT BKV infeksiyonu Gastrointestinal şikayetler Alopesi
Dikkatiniz için teşekkürler