Gaucher Hastalığı Hematolojik Prezentasyon ve Komplikasyonlar 20.04.2016 Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi
Lizozomal depo hastalıkları: Kalıtsal, metobolik hastalıklar olup halihazırda 50 den fazladır. Gaucher H: En sık görülen lizozomal depo hastalığıdır Gaucher H, nihayetinde glukoserebrozidaz enzim eksikliğine yol açan GBA1 (acid β glucosidase) genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan, otozomal resesif geçişli, kalıtsal bir metabolik hastalıktır. 20.04.2016
Tarihçe - I 1882 Philippe Charles Ernest Gaucher Kaşeksi ve massif HSM, 32 y, kadın Dalakta anormal histiyosit Dalak neoplazmı (?) (De l'epithélioma primitif de la rate) Günümüzde de Gaucher hastalığının klasik semptomları ile gelen bir hastada herhalde GH den ziyade öncelikle malignite akla gelmektedir. Mistry PK, et al. Understanding the natural history of Gaucher disease. Am J Hematol. 2015;90 Suppl 1:S6-11.
Tarihçe - II 1895 Collier (Fransa) 1895 Picou 1896 Ramond 1900 Bovaird (ABD) 1904 Brill ve Libman (ABD) 1905 Brill, Libman ve Mandlebaum (ABD) 1906 Schlagenhaufer (Almanya) Mandlebaum FS. A CONTRIBUTION TO THE PATHOLOGY OF PRIMARY SPLENOMEGALY (GAUCHER TYPE), WITH THE REPORT OF AN AUTOPSY ON A MALE CHILD FOUR AND ONE HALF YEARS OF AGE. J Exp Med. 1912;16(6):797-821.
20.04.2016 Gaucher hastalığı ya da primer splenomegali (Gaucher tip) terimini literatüre ilk sokan doktor Mandlebaum (ABD) YIL: 1912
Thomas AS, et al. Gaucher Disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol 2014;164:427-40.
U.S. President George W. Bush (R) presents Roscoe Brady (L) with a National Medal of Technology and Innovation during an East Room ceremony at the White House September 29, 2008 in Washington, DC. Bush presented the 2007 National Medal of Science and the National Medal of Technology and Innovation to discoverers and innovators to honor their accomplishments. Brady, R.O., et al. Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher s disease. Biochem Biophys Res Commun. 1965, 18, 221 5. Brady, R.O., et al. Demonstration of a deficiency of glucocerebroside-cleaving enzyme in Gaucher s disease. J Clin Invest. 1966, 45, 1112 15.
İntra ve ekstrasellüler kaynaklı makromoleküllerin degradasyonu ve recycling : Lizozomal hidrolaz Dekker, N., et al. Elevated plasma glucosylsphingosine in Gaucher disease: relation to phenotype, storage cell markers, and therapeutic response. Blood, 2011, 118, e118 e127.
Biriken sfingolipidler, inflamatuvar ve apoptotik yolakları etkiler. Biriken glikozilseramid doğrudan makrofajları aktive eder. *Artmış inflamasyon *Farklı yolaklardan sürekli indüklenen lenfoproliferasyon Gammopati Kemik hastalığı Kanama diyatezi Thomas AS, et al. Gaucher Disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol 2014;164:427-40.
The International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry: 1991 yılında alglucerase tedavisinin yanıtlarını izleme amacıyla kurulan bir kayıt programı Hastalık hakkındaki bilgilerimiz bu program sayesinde gelişti Halihazırda 6000 den daha fazla hasta kayıtlı 20.04.2016
Ortanca tanı yaşı: 21 %94 Panetnik? Panetnik? Expected survival Therapeutic options Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23. Thomas AS, et al. Gaucher Disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol. 2014;164:427-40.
20.04.2016
Tip 1 GH / Aşkenaz Yahudi toplumunda en sık (%90 ) görülen mutasyonlar: N370S (Nörolojik tutuluma karşı koruyucu) 84GG L444P IVS2+1G Tip 2 (ve belki 3) hastalıkta en sık rastlanılan mutasyon: L444P Linari S, Castaman G. Clinical manifestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12(2):157-64.
Günümüzde farklı 3 alt tip olmadığı, bunların hastalığın erken ya da geç başlangıçlı formları olduğu söylenmektedir. Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64. Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Tanı - I Genellikle Organ büyüklüğü (SM, HM) Pansitopeni DOKU BİYOPSİSİ %60 dan fazla olguda tanı şekli Sitopeni/SM Kİ bx HM/anormal KCFT Kc bx SM nedeniyle splenektomi Gaucher hücresi
Tanı - II Gaucher H de rezidü enzim aktivitesi olması gereken düzeyin yaklaşık %5-25 i kadardır. Tanı yöntemleri: Periferik kan dolaşımından elde edilen lökositlerde ya da cilt biyopsisi ile elde edilerek kültive edilmiş fibroblastlarda βglukoserebrozidaz enzim aktivitesinin ölçülmesidir Human GBA geninin moleküler analizi ile doğrulama yapılabilir 20.04.2016
PseudoGaucher Hücreleri KML, MM, NHL, AIDS, Hodgkin Lenfoma 20.04.2016
20.04.2016 Gaucher H den kuşkulanıyorsak doku biyopsisi mi? Yoksa basit bir test olan enzim aktivitesi ölçümü mü?
Klinik
KLİNİK Tip 1 Anemi Trombositopeni SM İskelet anomalileri İnterstisyel akc hastalığı Pulmoner HT Genellikle sorun markofajda CNS hasarı yok Asemptomatik Çocukluk çağı başlangıçlı Tip 2 ve Tip 3 Tip 2: Akut nöronopatik form Kötü seyirli 2-3 yaşlarında exitus Organ hasarı CNS hasarı Tip 3: Nörolojik semptomlar var Ancak tip 2 ye göre daha geç başlangıçlı Anormal göz hareketleri, ataxia, demans, inme 30 lu, 40 lı yaşlara kadar süren ömür
Hematolojik manifestasyonlar ve olası nedenleri
Gamopati: Plazma hücre hastalıkları Normal popülasyona göre 5,9 kat artmıştır Rosenbloom, et al.(2009) Multiple myeloma and Gaucher genes.genetics in Medicine, 11, 134. Normal popülasyona göre 51,1 kat artmıştır de Fost, M., et al. (2006) Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe. Blood Cells, Molecules, and Diseases, 36, 53 58. Etyopatogenez: İmmün disregülasyon Gaucher hücresi: Sitokinler, kemokinler İnflamatuvar ortam Lökosit infiltrasyonu B lenfositlerin kr uyarılması NK subpopülasyonunda dengesizlik Plazma h.de klonal artış tetiklenir
Başka maligniteler? Amiloidozis (plazma hücre hastalığı) NonHodgkin Lenfoma Hepatosellüler karsinoma Glukosfingolipidlerin artışı kendi başına da proliferatif hücre yolaklarını tetikleyebilir : Epidermal growth faktör reseptör artışı İlaç direnç genlerinde upregulation de Fost M, et al. Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe. Blood Cells Mol Dis. 2006;36:53-58. Arends M, et al. Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease; a systematic review of the literature. Br J Haematol. 2013;161(6):832-842. Taddei TH, et al. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients. Am J Hematol. 2009;84:208-214.
Kemik hasarı; Lizozomlarında glukozilseramid birikmiş makrofajların (Gaucher hücresi) kemik iliğini infiltre etmesinden sonra doğrudan ya da dolaylı olarak kemikte lezyon oluşturmasına bağlıdır: Kortikal incelme, osteonekroz, litik lezyonlar. Osteonekroz alakalı şiddetli kemik ağrısı ile osteomyelit ayırıcı tanısı yapılmalıdır: Sintigrafik inceleme (technetium-99) 20.04.2016 Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64. Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Kemik hasarı; Aktive makrofajlardan (Gaucher hücreleri ve onların aktive ettiği diğer hücreler) salınan çeşitli sitokinler de etkilidir: TNF alfa, IL6, IL10, IL4, vb. Nihayetinde osteoklast öncülleri aktive olur: Osteopeni ve osteoporoz. 20.04.2016 Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64. Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Ayırıcı Tanı Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile; Hematolojik maligniteler: Kronik myeloproliferatif neoplaziler KML Primer myelofibrozis E trombositemi Polistemia vera Akut lösemi Kronik Lenfositer Lösemi Lenfoproliferatif hastalık NonHodgkin Lenfoma
Ayırıcı Tanı Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile; Enfeksiyonlar Sinsi seyreden trombofilik süreçler Karaciğer hastalıkları
Hasta İzlemi
TEDAVİ Multi-organ Kronik Heterojen Bireyselleştirilmiş Tedavi Hastalık süreci Eşlik eden hastalıklar KLASİK TEDAVİ *Enzim replasman tedavisi *Substrat temizleme tedavisi *Gen tedavisi? *Hematopoietik kök hücre nakli?
Ne zaman tedavi etmeli? Hemen daima tanı koyulduğunda Çünkü tanı genellikle yakınmalarla (anemi, SM, vb) başvuru sonrası konulmakta. YANİ Komplikasyonlar görüldüğünde tedavi et Anemi Kanama (trombositopeni ve/veya fonk bozukluğu ve/veya faktör eksikliği ve/veya?) İskelet hasarı Karaciğer Akciğer Hasarı Organomegali Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Enzim Replasman Tedavisi 1991 yılında klinik uygulamaya girdi Üç adet onay almış human rekombinant enzim preparatı vardır İmiglucerase (Cerezyme) Velaglucerase alfa (VPRIV) Taliglucerase alfa (Elelyso) (ABD, Avrupa) (ABD, Avrupa) (ABD)
ERT: Alglucerase (plasental dokudan elde edilir) İmiglucerase (human rekombinant) (FDA, 1994) Doz: 15-60 U/kg (2 haftada bir)
Tedavide kemik hasarı Kemik ağrısı ERT ile azaltılabilse de geri dönüşsüz kemik hasarı olabilir. Genellikle iskelet sistemi yanıtları diğer sistemlere göre oldukça yavaş ilerler Kemik mineral yoğunluğundaki iyileşme 8 yılı bulabilir Kemik enfarktları, kırıkları ve osteonekroz geri dönüşsüz hasarlardır: Cerrahi girişim gerekebilir
Bir diğer tedavi yöntemi Susbtrat sentez inhibisyonu Glikozilseramid biriken maddedir. Bunun sentezi için gerekli glikozilseramid sentaz enzimini baskılamak. Miglustat (EMA, 2002): Hafif-orta GH, ERT için uygun olmayan hastalar için onaylı. (FDA, 2003): ERT nin tedavi edici bir seçenek olmadığı hastalar için Yanetki çok: Diyare, tremor, parestezi 20.04.2016
Bir diğer tedavi yöntemi Susbtrat sentez inhibisyonu Eliglustat FDA, 2014 EMA, 2015 Glikozilseramid sentaz inhibisyonu Yanetki: Bulantı, başdönmesi, kusma, QT uzaması ENGAGE ve ENCORE (faz 3 çalışma) 20.04.2016
20.04.2016