GLOMERÜLER HASTALIKLAR VE KANSER (SOLİD TÜMÖRLER YÖNÜNDEN AĞIRLIKLI OLMAK ÜZERE) Dr. Caner Çavdar DokuzEylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.D-Nefroloji B.D
67 yaş, erkek hasta Multipl myelom Sağ böbrekte 5 cm kitle Sağ nefrektomi Sol femur ampüte
Tümör hücresi sekresyonu (sitokinler, büyüme faktörleri, tümör antijenleri), Glomerüler hasarlanma, Nefrotik sendrom.
Galloway J. Br Med J 1922
BU KONUYU TARTIŞMALIYIZ; ÇÜNKÜ: Prognoz daha kötüdür; tedavileri farklıdır, Kanser hastalarında böbrek tutulumu mutlaka klinik ve laboratuvar bulguya (proteinüri ve hematüri gibi) yol açmayabilir, Bulgularla seyreden böbrek tutulumu sırasında başlangıçta yaklaşık %50 hastada kanser ile ilgili semptom yok, Hangi hastalar nasıl taranacak?, maliyetler?, Tarama sırasında veya takipte kanser saptanırsa ne olacak? Birliktelik? Neden? İmmunosupresif ilaçların rolü?
GÖRÜLME SIKLIĞI -GLOMERÜLER HASTALIK VARLIĞINDA KANSER- 1966 yılında Nefrotik sendromlu erişkinlerin %11 inde kanser ile birlikte olduğu rapor edilmiş.
1985 yılından itibaren tüm böbrek biyopsileri kayıt altına alınmış, 1 yıl; 1-4 yıl ve >5yıl olarak ayrılan izlemde 1958 hastada 102 de novo kanser saptanmış.
Diyabet ve kanseri olmayan 5425 hasta; 10.3 yıl izlem; 590 yeni kanser olgusu saptanmış. Proteinüri düzeylerine göre kanser riski değerlendirilmiş.
Glomerüler hastalıkların oranı-immunosupresif ilaçlar? Yıllara dağılımı?
GÖRÜLME SIKLIĞI -KANSER VARLIĞINDA GLOMERÜLER HASTALIK- Otopsi yapılan hastalarda %10-27 oranında glomerüler birikim saptanmış.
GBM da belirgin kalınlaşma ve mezangiyal genişleme İHK: GBM da C4d ++ Segmental skleroz Bb Tm nefrektomi materyalinde glomerülonefrit
Klinik çalışmalarda oran %7-34 Çok yüksek Nedeni: Proteinüri eşik değeri çok düşük tutulmuş Hematüriye ise sadece dipstick testi ile karar verilmiştir.
GÖRÜLME SIKLIĞI -ÖZET- Nefrotik Sendrom hastalarında kanser saptama riski en azından 2 kat artar, (tarama-yaşlı hastalar-cyc vb) Kanser hastalarında gerçek glomerüler tutulum oranı ise bilinmemektedir.
GLOMERÜLER HASTALIKLAR
MEMBRANÖZ NEFROPATİ (MN) %70 idyopatik; ikincil nedenler: Enfeksiyon, otoimmun, ilaçlar, kanser vb. Solid tümörlerde görülen en sık nefropati tipidir (%60-80)**
İkincil Membranöz Nefropati ve Membranöz Nefropatide Kanser Prevalansı (%5-22) Normal nüfus ile karşılaştırıldığında MN de kanser görülme riski 2.25
Hematolojik malignansi olasılığı daha düşüktür
A.Tümör antijenine benzeyen endojen podosit antijenine karşı antikor gelişimi B.Dolaşımdaki immün-komplekslerin birikimi C.Tm antijeninin subepitelyal bölgeye yerleşimi ve daha sonra antikorla birleşimi D.Diğer: Onkojenik virüsler, enfeksiyonlar, bağışıklık durumundaki değişiklikler
PATOFİZYOLOJİK AÇIDAN ÜÇ ÖNEMLİ TANI KRİTERİ 1-Cerrahi yol ile tümörün tamamen çıkarılmasının renal açıdan da tam remisyona yol açması gerekir, 2-Tümörün nüksü ile birlikte renal nüks de olmalıdır, 3-Subepitelyal alanda tümör antijenleri (CEA- PSA gibi) veya immunkompleksleri gösterilmelidir **Tümör antijeni subepitelyal alanda klinik bulguya yol açmadan da pasif olarak bulunabilir.
TÜMÖR İLİŞKİLİ VEYA İDYOPATİK MN NASIL AYIRDEDİLECEK? PLA2R1 ANTİKORU BİRİKEN IgG TİPİ IgG4 PLA2R1 ile birlikte, IgG1 ve IgG2..Kanser. GLOMERÜLÜ İNFİLTRE EDEN İNFLAMATUVAR HÜCRE SAYISI >8 hücre Kanser hastalarında PLA2R1 Negatif ise çok sıkı taranmalı ve izlenmeli; PLA2R1 pozitif ise izlemde yine de malignansi gelişebilir; koinsidental
MEMBRANÖZ NEFROPATİDE KANSER TARAMASI NE ZAMAN? Yeni tanılı hastalar Yaş >65y Sigara 20 paket/yıl Diğer tüm hastalarda da akılda bulundurulmalıdır Anti-PLA2R1 antikoru negatif ise, IgG-1 ve IgG-2 birikimi var ise, Kişisel ve herediter risk var ise. *** NE YAPILMALI*? Fizik muayene, Yaş ve cinsiyete göre testler: Düşük-doz Thorax CT (sigara öyküsü) GGK-Kolonoskopi, PSA, Mamografi * Taramada kanser saptanmazsa takip sırasında da dikkatli olunmalıdır.
MİNİMAL LEZYON HASTALIĞI (MLH) Selektif proteinüri, Işık mikr.:normal E-mikr.: Epitelyal ayaksı çıkıntı kaybı Etyoloji: İdyopatik; ilaçlar, allerji, Hodgkin hastalığı ve solid tm.
MLH VE HODGKIN HASTALIĞI Hodgkin hastalığının en sık renal formu..mlh Mikst sellüler ve nodüler sklerozan tipte MLH daha sık 1700 hastada..%0.4 AA-Amiloidoz..%0.1 (geç dönemde/başarılı KT) Steroid direnci %50; CsA direnci %50 Kemoterapi ile nefrotik sendrom da remisyona uğruyor; hastalık ile birlikte de nüks oluyor, Lenfomalı hastada başlangıçta proteinüri yokken daha sonra gelişirse lenfoma nüksü araştırılmalıdır.
MLH ve Hodgkin Hastalığı MLH ve Hodgkin hastalığı birlikte olan olguların %70 inde sistemik semptomlar da vardır, Ateş-kilo kaybı ve gece terlemesi gibi %90 ında inflamatuvar göstergeler pozitifdir, CRP-sedimentasyon-fibrinojen
C-mip:C-maf-inducing protein -
TİMOMA: Glomerülonefrit sıklığı yaklaşık %2 dir. MLH-MN-FSGS-RPGN-Lupus MLH ve TİMOMA Özellikle lenfositten zengin timoma tipinde MLH görülür, Tümör rezeksiyonundan aylar sonra (8-180 ay) ortaya çıkar, Steroid tedavisine yanıt %60 civarındadır (steroid-duyarlı) MN VE TİMOMA Epitelyal tip timomada sıktır, Hastalıkla birliktedir yada timoma nüksü sırasında saptanır, Tümör ablasyonundan sonra remisyona uğrar, Patogenez : Kalıcı T hücre işlev bozk. Patogenez : Solid tm.lerdeki gibi.
IgA NEFROPATİSİ (IgA-N) İmmunfloresanda diffüz IgA birikimi, Berger hastalığı, Henoch Schönlein Sendr., İdyopatik; KcS, inflamatuvar barsak hast., RA, Ank.Spond., Behçet, enfeks., ilaçlar, kanser vb.
184 IgA-N seride >60 yaş kanser sıklığı %23 <60 yaş kanser sıklığı kanserli hasta yok 60 nefrektomi örneğinde IgA-N.%18..oldukça yüksek bir oran
Solunum yolları-ağız mukozası-nasofarinks tümörlerinde de IgA-N rapor edilmiştir, HSP (riskx5.25): İleri yaş ve erkek cinsiyet, Deri nekrozu (Kriyoglobulin negatif olmalı), Enfeksiyon olmaksızın artrit, Renal biyopsi:endokapiller proliferasyon sıktır.
PATOFİZYOLOJİ Tümör antijenleri ile veya anormal IgA ile immunkompleks oluşumu
Akc Ca. ve kresentik IgA Kresent (ECP)x40PAS DİF IgA
Bazı glomerüllerde; glomerülerde bölgesel tutulum olur, SDBY ne yol açabilir, FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ (FSGS) Etyoloji: İdyopatik; VUR, HIV, obesite, orak hücre, ilaçlar (pamidronat), kanser vb.
En az 15 hematolojik malignansi de rapor edilmiştir.
MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERÜLONEFRİT (MPGN) Mesangiyal çoğalma, GBM de kalınlaşma.
MPGN ÖZELLİKLE LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLARLA BİRLİKTEDİR.
C3 GLOMERÜLOPATİ 1-Dense Deposit Hastalığı (DDD): MPGN Tip II Glomerüler basal membranda lineer elektron-dens materyal birikimi 2-C3 glomerülonefriti (C3GN): 2007 yılında tanımlanmıştır, Subendotelyal ve mezangial elektron-dens materyal birikimi Alterne kompleman yolu aktif C3 birikimi baskındır
DİF: C3, Mezangiyal ve GBM++ Mezangiyal genişleme, GBM kalınlaşması
KRESENTİK (HIZLI İLERLEYİCİ) GLOMERÜLONEFRİT (RPGN) Anti-GBM antikoru, Granüler immun depozitler, ANCA ilişkili. Kanser prevalansı %7-9
200 ANCA-ilişkili vaskülitli hastanın retrospektif incelemesinde renal hücreli karsinom riski artmış bulunmuştur, X6.02, ANCA-ilişkili vaskülit tanısından 512 ay sonra bile kanser tanısı konulmuş?, Sitotoksik ilaçların yan etkisi de olabilir.
AA-AMİLOİDOZ Hodgkin Lenfoma, Myelom, Renal hücreli kanser (%3) Amiloidozlu tüm kanser olgularının %24-33 ü renal hücreli kanser hastalarıdır, IL-6 salınımı önemlidir, Nefrektomi sonrası proteinüri azalabilir.
KANSER İLİŞKİLİ TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİ (TMA) Trombositopeni, Hemolitik anemi, SSS ve böbrek. ADAMTS13 vs kompleman, Kanser Tümörün kendisi İlaçlar Müsin üreten tümörler Mide-Akc-meme Dissemine tm/kemik iliği
TEDAVİ Tedavi birincil etkene yönelik olmalıdır: Hastada yaşam beklentisine göre eğer mümkünse tümör tam olarak çıkarılmalıdır, Bu mümkün değilse kemoterapi ve ayrıca renal sorunlara yönelik standart yaklaşım sürdürülmelidir, İlaç toksisitesine özellikle dikkat edilmeli, Remisyonda olan hastalar da böbrek işlevleri ve proteinüri yönünden düzenli takip edilmelidir.
SONUÇ OLARAK Kanıt olarak güçlü ve yeteri sayıda hayvan deneylerinin olmaması nedeniyle glomerülonefrit ve kanser arasında her zaman doğrudan bağlantı kurmak kolay olmayabilir, Gastrointestinal sistem ve solunum sistemi öncelikle araştırılması gereken bölgelerdir, Timoma ve renal hücreli karsinom da özelliği olan diğer tiplerdir,
Hastalara yaklaşımda iki yol vardır: 1-NEFROLOJİK AÇIDAN: Nedeni bulunamayan glomerülonefritlerde olası kanser taraması ne zaman ve ne şekilde yapılacaktır; takipte nasıl bir yol izlenmelidir.bu soru tam olarak yanıtını bulmamıştır. 2-ONKOLOJİK AÇIDAN: Hastanın kanser tipine göre en iyi bir şekilde tedavi edilmesi bu sırada renal açıdan desteğinin aksamaması. Kanser hastalarında tanı anında ve izlemde proteinüri de mutlaka taranmalıdır.