Dr. Sabri DEMİRCAN Ondokuz Mayıs Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Samsun

Türkiye de 20 yaş üzeri ölümlerin, % 42.5 i koroner kalp hastalığı, % 25 i kanser, % 16.2 i serebrovasküler hastalık nedeniyledir. TEKHARF

Libby P, New Perspectives in Lipid Education, Lipid Lowering and the Atherosclerotic Plaque: New Insights

Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.

Total kolesterol düzeyinde sağlanan % 1 oranında her azalma, KKH da % 2 azalmaya neden olur. Castelli, Am J Med 1984, 76: 4-12

Düşük kolesterol düzeyine sahip olanlar daha uzun yaşarken, yüksek kolesterol düzeyine sahip olanlar daha erken yaşta kaybedilmektedir. Lancet 1986; 2 (8513): 933-6 Castelli, Am J Med 1984, 76: 4-12

Türkiye de erişkinlerde (20 yaş üzeri) kalp hastalığı prevalansı %6.7, koroner kalp hastalığı prevalansı %3.8 dir. Total- K / HDL- K oranında 2 birimlik arfş, koroner ölüm ve KKH riskini %68 oranında yükseltmektedir. Diyabet, KKH riskini %60 oranında yükseltmektedir. Ülkemizde koroner mortalite oranı, Avrupa ortalamalarının üzerindedir. A.Onat, TEKHARF, 2001

TEKHARF çalışmasının sonuçlarına göre, ülkemizde 8 milyon kişinin total kolesterol düzeyinin 200 mg/ dl nin, 2 milyon kişinin 240 mg/dl nin üzerinde olduğu öngörülmektedir. A.Onat, TEKHARF, 2001

Trigliseridler HDL Küçük, yoğun LDL Apo CIII Lp (a) Homosistein Fibrinojen

" CRP + T- Kol / HDL- Kol " CRP " IL- 6 " T- Kol / HDL- Kol " tpa AnVjeni " ICAM- 1 " Fibrinojen " T- Kol " Total plazma homosistein " D- dimer " Lp(a) Adv Intern Med 2000;45:391-418

" HDL ile ateroskleroz arasındaki ters ilişki LDL oksidasyonunu engellemesi ve reverse kolesterol transportunda koruyucu rolüyle açıklanabilir. " HDL nin invitro çalışmalarda arteryel duvarda LDL oksidasyonunu engellediği gösterilmişvr. " İki enzim sisteminden platelet acvvavng factor acetylhydrolase metal iyan bağımlı LDL oksidasyonunu önler. " Diğer enzim paraoxonase yine LDL oksidasyonunu invitro engellemektedir. 14

Mİ hastaları (%) 60 40 20 0 % 68 % 18 % 14 <%50 stenoz %50 %70 stenoz >%70 stenoz Mİ lerin çoğu <%50 stenozlardan kaynaklanmaktadır. Falk E et al. Circulation 1995;92:657-671.

Yeni miyokart infarktüsü ve stabil olmayan anjina pektoris olgularının yaklaşık yarısı, olay öncesi dönemde belirvsi olmayan kişilerdir, bunların yaklaşık % 25 i ilk infarktüsleri nedeniyle kaybedilirler. Braunwald E. Shahuck lecture cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunives. N Engl J Med 1997;337:1360 9.

Stabil olmayan plaklar İnce fibröz kapsül Lipid ve makrofajlardan zengin Düz kas hücresinden fakir Akut koroner sendromlar (stabil olmayan angina, Mİ) Stabil plaklar Kalın fibröz kapsül Daha az inflamatuvar hücre Daha çok düz kas hücresi Stabil angina

Lipid artışı Lipid oksidasyonu Enfeksiyon? Genetik duyarlılık İnflamasyon Lipid düşürücü ilaçlar Antioksidanlar? Antibiyotikler? Mekanik hasar Onarım Unstabil plak Stabil plak

Lipid Düşürücülerle Plak Stabilizasyonu Lipidden zengin çekirdeğin azalflması Makrofajların azalflmasıyla, köpük hücre oluşumu ve fibröz kapsülün incelmesinin önlenmesi Endotel fonksiyonlarının düzel]lmesi Trombosit reak]vitesinin azalflması

NCEP ATP III TRİGLİSERİD (mg/dl) İdeal <150 Sınırda Yüksek 150-199 Yüksek >200

Non- HDL Kolesterol: Sekonder Hedef Tedavide primer hedef: LDL kolesterol Non- HDL kolesterolü tedavi etmeden LDL hedefi elde edilmeli Artmış non- HDL kolesterolün tedavisi Tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleri LDL düşürücü ilaç tedavisi VLDL yi azaltmak için niasin veya fibrat tedavisi

Ağır hipertrigliseridemi Tedavinin hedefi: akut pankrea]] engellemek Düşük yağlı diyetler (alınan kalorinin % 15 Trigliserid düşürücü ilaç genellikle gerekir (fibrat veya niko]nik asit) LDL düşürmeden önce trigliserid tedavisi

40 mg/dl den düşük 40-59 mg/dl Düşük HDL (KKH risk faktörü) Normal HDL 60 mg/dl ve üzeri Yüksek HDL Koruyucu

Nedenler Trigliseridlerin arfşı Kilo fazlalığı ve obezite Tip 2 DM Sigara Aşırı karbonhidrat alımı (enerjinin > %60) İlaçlar (beta blokerler, anabolik steroidler, progestasyonel ajanlar)

Primer tedavi hedefi LDL kolesterol Kilo verme ve fiziksel aktivitenin artırılması (metabolik sendrom varsa) Non- HDL kolesterol tedavinin sekonder hedefidir. (trigliseridler 200 mg/dl) Nikotinik asit veya fibratlar düşünülmeli (KAH ve risk eşdeğerleri varlığında)

Aterojenik dislipidemi (yüksel TG, düşük HDL, küçük LDL par]külleri) LDL- kolesterol hedefi: < 100 mg/dl Bazal LDL - kolesterol 130 mg/dl Çoğu hastada LDL düşürücü ilaç gerekir Bazal LDL - kolesterol 100 129 mg/dl Tedavi seçeneklerini düşün Bazal trigliserid: 200 mg/dl Non- HDL kolesterol: sekonder tedavi hedefi

100 mg/dl den düşük En iyi 100-129 mg/dl Normal 130-159 mg/dl Hafif yüksek 160-189 mg/dl Orta düzeyde yüksek 190 mg/dl ve üzeri Çok yüksek

LDL yi düşüreceğiz fakat nereye kadar? Kişinin KKH riski ne kadar yüksekse LDL de o kadar fazla düşürülmelidir. Kişinin KKH riskini belirleyebilmek için lipoprotein analizinin yapılmasına ve diğer risk belirleyicilerin dikkate alınmasına gereksinim vardır.

0 1 risk faktörü < 160 mg/dl 2 risk faktörü < 130 mg/dl KKH, Diyabet, diğer KKH eşdeğerleri < 100 mg/dl Executive Summary Of The National Cholesterol Education Program ATP III JAMA 2001;285-19:2486-2497

200 mg/dl den düşük Normal 200-239 mg/dl Sınırda yüksek 240 mg/dl veya üzeri Yüksek

LDL Kolesterol (mg/dl) <100 Total Kolesterol (mg/dl) <200 HDL Kolesterol (mg/dl) 60 Trigliserid (mg/dl) <150 Executive Summary Of The National Cholesterol Education Program ATP III JAMA 2001;285-19:2486-2497

Asetoasetil CoA + asetil CoA + H 2 0 3-hidroksi-3-metil glutaril CoA Mevalonat Geranil pirofosfat Farnesil pirofosfat HMG-CoA redüktaz HMG-CoA redüktaz, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzimdir. Statinler bu enzimi inhibe ederek, kolesterol biyosentezini baskılar. Skualen Lanosterol Kolesterol

HMG-CoA redüktaz inhibisyonu Statinler HMG-CoA reductase enzimini inhibe ederler Kolesterol sentezinde azalma LDL reseptörlerinin upregülasyonu VLDL üretiminde azalma LDL katabolizmasında artış LDL dönüşen VLDL azalması Total K, LDL-K ve TG düzeylerinde azalma

İsoprotenoid HMG- CoA Endotel koruyucu HMG- CoA Redüktaz Statin Anti- inflamatuvar Antitrombotik Anti- oksidan Mevalonat İmmünomodulatör

Sekonder koruma Post Mİ/Angina Diğer aterosklerotik manifestasyonlar Subklinik ateroskleroz Primer koruma Multipl risk faktörleri Düşük risk

KAH veya MI olan çok yüksek kolesterol KAH ve MI riski yüksek, orta yüksek kolesterol 4S LIPID KAH veya MI olup normal kolesterol KAH veya MI olmadan yüksek kolesterol CARE WOSCOP KAH veya MI öyküsü yok AFCAPS/TexCAPS

Risk azalması (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Aktif n= Plasebo n= Tüm nedenlere bağlı mortalite %42 %30 %33 4S 182 256 %22 %24 %22 WOSCOPS 106 135 LIPID 498 633 4S 111 189 Koroner mortalite WOSCOPS 41 61 LIPID 287 373 Çalışmalarda kullanılan statinler: 4S=simvastatin; WOSCOPS, LIPID=pravastatin 4S Group. Lancet 1994;344:1383 1389. Shepherd J et al. N Engl J Med 1995;333:1301 1307. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;336:1001 1009. LIPID çalışma Group. N Engl J Med 1998;339:1349 1357.

40 35 Risk azalması (%) 30 25 20 15 10 5 0 Aktif n= Plasebo n= 4S 431 622 WOSCOPS 174 248 CARE 212 274 AFCAPS/TexCAPS 116 183 LIPID 557 715 Sözkonusu çalışmalarda kullanılan statinler şunlardır:: 4S=simvastatin; WOSCOPS, CARE, LIPID=pravastatin, AFCAPS/ TexCAPS=lovastatin 4S Group. Lancet 1994;344:1383 1389. Shepherd J et al. N Engl J Med 1995;333:1301 1307. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;35:1001 1009. LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349 1357. Downs JR et al. JAMA 1998;279(20):1615 1622.

KKH olay geçiren hasta (%) 25 20 15 10 5 0 Sekonder koruma Primer koruma Simvastatin Pravastatin Lovastatin TNT? IDEA L CARE-S 4S-S LIPID-S AFCAPS-S LIPID-P CARE-P WOSCOPS-S 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-K (mg/dl) 4S-P AFCAPS-P WOSCOPS-P S = statin tedavisi; P = plasebo tedavisi.

YORUMSUZ 42

Etkinlik Güvenlik Fiyat KV olayları azaltmadaki etkinlik

6 hanalık, randomize, paralel- grup, fiks- doz çalışması 2268 hasta primer hiperkolesterolemili Randomize 14 grup rosuvasta]n 10, 20, 40 mg atorvasta]n 10, 20, 40 or 80 mg simvasta]n 10, 20, 40 or 80 mg pravasta]n 10, 20 or 40 mg 6 hanalık tedavi sonunda lipid düzeylerindeki değişim Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160

RosuvastaVn 10 mg 20 mg 40 mg AtorvastaVn 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg RosuvastaVn 10 mg 20 mg 40 mg SimvastaVn 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg RosuvastaVn 10 mg 20 mg 40 mg PravastaVn 10 mg 20 mg 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160

LDL < 100 mg/dl ulaşma oranları 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Rosuva Atorva Simva Prava 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg McKenny et al. Cur Med Res Opin 2003;19(8):689

STELLAR 0-5 - 10-15 - 20-25 - 30-35 - 40-45 - 50-55 - 60 10 mg * 20 mg ** 40 mg 10 mg 10 mg 20 mg 40 mg 20 mg 80 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg *P<.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg. **P<.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg. P<.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg. Adapted from Jones et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160.

HDL- K deki değişim (%) 12 10 8 6 4 2 * 7.7 9.5 9.6 5.7 4.8 4.4 2.1 5.3 6.0 5.2 6.8 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin 5.6 4.4 3.2 0 10 20 40 10 20 40 80 Doz (mg) 10 20 40 80 10 20 40 *p<0.002 vs pravastatin 10 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40, 80 mg; simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40, 80 mg; simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Observed data in ITT population Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160

Doz (mg) 0 10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 Trigliserid düzeyindeki değişim (%) 5 10 15 20 25 30 19.8 * 23.7 26.1 20.0 22.6 26.8 28.2 11.9 14.8 17.6 18.2 8.2 7.7 13.2 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin *p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160

LDL- K % değişim HDL- K % değişim TG % değişim rosuvastatin (10 mg) - 52 +14-10 atorvastatin (10 mg) - 39 +6-19 simvastatin (20 mg) - 38 +8-19 pravastatin (20 mg) - 32 +2-11 fluvastatin (20 mg) - 22 +3-12

Statin Başlama dozu LDL düşüşü Maks. doz LDL Düşüşü HDL-K artışı Lova 20 mg % 24 80 mg % 40 % 9.5 Prava 40 mg % 34 80 mg % 37 % 13 Simva 20-40 mg % 38 80 mg % 47 % 8 Fluva 20-40 mg % 25 80 mg % 36 % 5.6 Atorva 10 mg % 39 80 mg % 60 % 5 Rosuva 10 mg % 52 40 mg % 63 % 10 Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the Heart 2005.

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin CYP450 3A4 metabolizma Klinik olarak önemli metabolit Hayır Evet Evet Hayır Hayır Evet Evet Hayır Plazma klirensi Dual renal / hepatik Primer hepatik Dual renal / hepatik Dual renal / hepatik Hidrofilik özellik Evet Hayır Hayır Evet Hepatoselektif Evet Evet Evet Evet Bioyararlanım (%) 20 14 <5 17 Eliminasyon yarı ömrü (saat) 19 14 1.9 77

Lipofilisite (log D at ph 7.4) Bir statin ne kadar hidrofilikse yan etki riski o kadar azdır. 2.0 1.5 1.0 Cerivastatin Simvastatin Fluvastatin Atorvastatin 0.5 0.0-0.5-1.0 Rosuvastatin Pravastatin McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87:28B-32B.

3.0 2.5 Rosuvastatin (10, 20, 40 mg) Atorvastatin (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatin (40, 80 mg) Lovastatin (20, 40, 80 mg) Fluvastatin (20, 40, 80 mg) ALT >3 sıklığı % 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 LDL - kolesterolde azalma (%) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K

CK >10 ULN sıklığı % 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Rosuvasta]n (10, 20, 40 mg) Atorvasta]n (10, 20, 40, 80 mg) Simvasta]n (40, 80 mg) Pravasta]n (20, 40 mg) Cerivasta]n (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 20 30 40 50 60 70 LDL- kol azalması (%) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K

8 7 6 5 Hasta (%) 4 3 2 1 2.9% 10 40 mg 3.2% 10 80 mg 2.5% 2.5% 10 80 mg 10 40 mg 0 rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin (n=3074) (n=2899) (n=1457) (n=1278) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K

LDL kolesterolde % 35 azalma için aylık masraf ($) 5 10 20 40 80 Rosuvasta]n 70 67 67 67 - - - Atorvasta]n - - - 65 92 92 92 Simvasta]n 51 65 124 119 119 Lovasta]n - - - 38 66 124 - - - Lovasta]n g - - - 19 33 63 - - - Pravasta]n - - - 80 83 120 117 Fluvasta]n - - - - - - - - - - - - 64 Jan05 www.drugstore.com

Amaç: Yoğun statin tedavisinin etkilerinin IVUS yöntemi ile gösterilmesi Hipotez: Yoğun rosuvastatin tedavisi ile ulaşılan daha düşük LDL- kol ve daha yüksek HDL- kol seviyeleri ile koroner ateroskleroz geriletilebilir. Presented at ACC 2006

1,183 hasta statin almayan >%20 koroner anjiografik lezyonu olan IVUS hedef damar stenozu %50 den az olan hastalar 40 mg rosuvastatin, IVUS n=507 Çalışmayı bırakan (n=63) n=158 IVUS 24 ay takip edilen n=349! Primer sonlanım:! Aterom volümündeki değişim! En fazla hastalık olan 10 mm.lik alandaki değişim Presented at ACC 2006

40 Aterom volümündeki değişim(%) p<0.001 39.6% 38.6% Aterom volümündeki değişim 0.98% % Aterom Volumü 30 20 10 p<0.001 0 Presented at ACC 2006 Başlangıç takip

Aterom plağında regresyon ve progresyon oranı 64 63,6 (%) 56 % hasta 48 40 32 24 34,6 Hastaların %63.6 sında aterom plak hacminde gerileme gözlenmiştir. 16 8 0 Presented at ACC 2006 Regresyon Progresyon

En fazla hastalık olan segmentteki gerileme (mm 3 ) p<0.001 70 60 50 65.1 59.0 mm 3 40 30 20 10 0 başlangıç 2yıllık takip Presented at ACC 2006

p<0.001 132 130,4 110 LDL/HDL mg/dl 88 66 44 22 60,8 43,1 p<0.001 49,0 0 LDL düzeyleri HDL düzeyleri başlangıç takip Presented at ACC 2006

Adverse olaylar-ilaç kesilmesine neden olan (%) 5 4 3.7% 4.3% Rabdomiyoliz görülmemiştir % 3 2 1 0 kas-iskelet kardiyovasküler Presented at ACC 2006

REVERSAL and ASTEROID Trials Comparing Changes in Lipid and Atheroma Volume Parameters REVERSAL 1 Atorva 80mg N=253 CAD Pts. 18 month follow up ASTEROID 2 Rosuva 40mg N=349 CAD Pts. 24 month follow up Baselines Difference Baselines Difference LDL-C mmol/l 3.9-46.3% 3.4-53.2% HDL-C mmol/l 1.1 +2.9% 1.1 +14.7% TC mmol/l 6.0-34.1% 5.3-33.8% TG mmol/l 2.2-20.0% 1.7-14.5% % change in Percent Atheroma Volume (PAV) Secondary Efficacy Parameter +0.2 P= 0.18 Primary Efficacy Parameter -0.79 P<0.001 Change from baseline Total Atheroma Volume (TAV) Primary Efficacy Parameter -0.4% P=0.98 Secondary Efficacy Parameter -6.8% P<0.001 Change in TAV for most diseased segment (10mm) Secondary Efficacy Parameter -4.2% P<0.001 Primary Efficacy Parameter -9.1% P<0.001 1. REVERSAL (Using atorvastatin 80 mg) Steve E Nissen et al JAMA, March 3,2004;Vol. 291, No.9 1071-1080 2. ASTEROID (Using rosuvastatin 40 mg) Steve E Nissen et al JAMA March 13, 2006; Vol 295

1.8" 1.2" CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin Ortalama aterom hacmindeki değişim (%) 0.6" 0" REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo ACTIVATE placebo -0.6" r 2 = 0.95 ASTEROID p<0.001 rosuvastatin" -1.2" 50" 60" 70" 80" 90" 100" 110" 120" JAMA 2006; 295:1556-1565 Cleve Clin J Med 2006;73:937-944 LDL-kol (mg/dl)

eski KVH veya DM yok erkek >50, kadın >60 LDL <130 mg/dl hscrp >2 mg/l Rosuvastatin 20 mg (N=8901) Plasebo (N=8901) MI Stroke Unstable Anjina KVH ÖLÜM CABG/PTCA Ridker et al, Circulation 2003;108:2292-2297.

Rosuvastatin Placebo (N = 8901) (n = 8901) hscrp, mg/l 4.2 (2.8-7.1) 4.3 (2.8-7.2) LDL, mg/dl 108 (94-119) 108 (94-119) HDL, mg/dl 49 (40 60) 49 (40 60) Trigliserid, mg/l 118 (85-169) 118 (86-169) Total kolesterol, mg/dl 186 (168-200) 185 (169-199) Glukoz, mg/dl 94 (87 102) 94 (88 102) HbA1c, % 5.7 (5.4 5.9) 5.7 (5.5 5.9) Ridker et al NEJM 2008

140 60 120 50 LDL (mg/dl) hscrp (mg/l) 100 80 60 40 20 0 5 4 3 2 1 0 LDL 12 ayda %50 azalmıştır. hscrp 12ayda %37 azalmıştır. 0 12 24 36 48 AYLAR Ridker et al NEJM 2008 TG (mg/dl) HDL (mg/dl) 40 30 20 10 0 140 120 100 80 60 40 20 0 HDL 12 ayda %4 artmıştır. TG 12 ayda %17 azalmıştır. 0 12 24 36 48 AYLAR

Miyokard Infarktüsü, Stroke veya kardiyovasküler ölüm Arterial Revaskularizasyon veya Hospitalizasyon (Unstable Angina) HR 0.53, CI 0.40-0.69 P < 0.00001 HR 0.53, CI 0.40-0.70 P < 0.00001 Cumulative Incidence 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0 1 2 3 4 Plasebo - 47 % Rosuvastatin Cumulative Incidence 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Placebo - 47 % Rosuvastatin 0 1 2 3 4 Takip - yıllar Takip - yıllar

Cumulative Incidence 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 HR 0.80, 95%CI 0.67-0.97 P= 0.02 0 1 2 3 4 Plasebo 247 / 8901-20 % Rosuvastatin 198 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,847 8,787 6,999 4,312 2,268 1,602 1,192 683 227 8,901 8,852 8,775 6,987 4,319 2,295 1,614 1,196 684 246

1 VASKÜLER OLAYLARDA AZALMA ORANI 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 A-to-Z TNT IDEAL CTT PROVE-IT JUPITER gözlenen JUPITER beklenen 0 0 1 1,5 4th Qtr