Koagülasyon Fizyolojisi Dr. Tiraje Celkan Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Cerrahpaşa Tıp Fakültesi 26 Mart 2016 Ankara Yan dal okulu 1
kanama Tromboz 2
pıhtılaşma antikoagülanlar Prokoagülanlar kanama Prokoagülanlar antikoagülanlar 3
Hemostaz ne sağlar Doku bütünlüğü bozulduğunda AŞIRI kanamanın engellenmesi Fizyolojik koşullarda kanın damar içinde sıvı halde kalması Yeterli ve kaliteli bir yara iyileşmesi 4
Normal hemostaz 5
Hemostazın evreleri 6
Endotel 7
endotel Canlıda yüzey ancak bakteri varsa yada enfeksiyonla bozulduğunda Asidik fosfolipid yüzeyler Ca++ bağlayarak aktifleşme Pr C ve trombin aktifleşince EPCR etkileşir ve APC 8
Endotel Vasokont renin bradikinin platelet activating factor (PAF) WBC adhezyon Vasodilatasyon: Nitric Oxide (NO), PGI2 Antikoagülan : heparin/ dermatan sulfate artırır ATIII/HCII thrombomodulin (TM) aktivasyonu TF salınımı koagülasyon TPA, PAI-1 salınımı fibrinoliz düz kas / fibroblast proliferasyonu..damar hasar tamiri 9
Damar hasarı Damar endotel bozulması Kollajenin Açığa Çıkması... vwf Trombosit adezyonu Granüllerden Release...ADP, TxA2, Serotonin ve diğerleri Trombosit aggregasyonu Trombosit tıkacı...trombin Trombosit tıkacı 10
Flipaz-flopaz-skramblaz 11
Fosfoditil serin (PS) a.normalde membran iç tarafında dış yüzeye çıkınca b.ps FX and protrombinazın oturacağı bir yer oluşur c.endotel ve PS konuşur ve endotel faktörleri (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1, wwf, TM salınır d.endotel TF yüzeyde artar e.trombositler aktifleşir CD62(p-selectin) ap63 f.ps den zengin trombositler koagülasyona neden 12
MP Oluşumu 0.1 to 1 µm Pıhtılaşma kompleksileri Ekstrasellüler ortam Mikropartikül salınımı Trombin PS dış yüzeye çıkması Stoplazma Hücre iskeleti Fosfatidil Serin (PS) Uyarı Floppaz Karıştırıcı İstirahat halindeki hücre zarı Uyarılmış hücre zarı From N. Morel 13
14
Trombosit 15
16
17
Pıhtılaşmanın büyüme-çoğalma aşaması Fosfolipidler ADP, Serotonin Tromboksan A2 Kalsiyum Aktive trombosit Fibrinojen GP IIb/IIIa Trombosit GP Ib vwf Normal Endotel Kolajen 18
Sekonder hemostaz Hemostazın pıhtılaşma fazı, Çeşitli enzimlerin birbirini aktifleştirmesi Eriyik yapıda olan fibrinojenin Jel yapısındaki fibrine dönüşmesi 19
20
21
Pıhtılaşma faktörleri 1. Serin endopeptidazlar (proteazlar) 2. Kofaktörler 3. K vitamini ile aktive olanlar 4. Yapısal proteinler 22
Vitamin K Etki Mekanizması Pre protrombin Protrombin Glutamik asit γ Karboksilaz İndirgenmiş vitamin K Okside vitamin K 23
VII TF VIIa/TF IX PLT XI XIa TFPI VIII VIIIa IXa X Xa V Va PLT Protrombin Trombin Fibrinojen Fibrin 24
VII TF pz IX PLT XI XII XIIa VIIa/TF XIa TFPI VIII VIIIa IXa AT X Xa Heparin PS APC V Va Protrombin PLT Plazminojen PLT PC TAFİ Trombin Trombin tpa-i Plazmin tpa Trombomodulin Fibrinojen Fibrin FDP 25
Eski hemostaz 1964 Ratnoff Şelale benzeri...plazma proenzimlerin aktifleşmesi en son enzim alfa- trombin ve oluşturduğu insolubl fibrin 26
Eski hemostaz İntrensek mek: Plazma pr. Cam - koalin ile temas...fak XII aktifleşmesi Ekstrensek mek: ekstra vasküler doku proteinlerin etkisi 27
Negatif elektrik yüklü hücre Endotoksi zarı n Proteoglikanl ar Nükleotidler (RNA) Bazal FVIIa düzeyinin oluşumu Endotel Hücresi veya Uyarılmış Monositler Protrombi n Trombin Polifosfatlar Trombositler Fibrinojen Fibri 28 n
Bugün Ekstrensek intrensek diye ayırım anlamsız Ana sistem DF(doku faktör) aktivasyonu ve ekstrensek sistem İntrensek = faktörler kanda Ekstrensek = kan dışında doku faktörü var 29
Neden Ekstrensek yol 1. Kontakt faktör( PK, HMWK, F XII) eksikliğinde kanama olmuyor 2. F XI eksikliği diğer hemofililerden az kanıyor 3. En önemlisi***** DF+VII a FIX u direkt aktive edebiliyor!!!! 30
Esas sistem ekstrensek DF bir membran lipopr ( integral Pr) Hücre duvarı Monosit Trombositten salınır DF + F VIIa birlikte koagülasyon başlatır ikisi fak II.trombin.. 2. faza geçiş 31
DF Damar adventisyası Mukoz membranlar Organ kapsülü Renal glomerül beyinde bol..kanama organ hasarı fazla olacaksa o organ ve dokuda DF fazla 32
Hemofilide neden daha çok eklem/kas içi kanama olur? Neden hemofilide Kalp kasında kanama olmaz? Ektrinsik Yolak Aracılıklı Pıhtılaşma Kalp Beyin Akciğer Uterus Plasenta Testis YÜKSEK DF İFADESİ İntrinsik Yolak Aracılıklı Pıhtılaşma İskelet Kasları Eklemler Dokuya Özgü Hemostaz DF-FVIIa Kompleksi DÜŞÜK DF İFADESİ FIXa-FVIIIa kompleksi 33 Mackman N, Anesth Analg 2009
Ana Pr. Doku faktörü Glikopr. Birçok hücre yüzeyinde 2 domaini var transmembran diğeri intra sitoplazmik normalde dolaşımda yok DF+ FVII a...fx aktifleştirir Bu yolda FVIII ve FIX a gerek yok 34
35
O ZAMAN HEMOFİLİLER NEDEN KANIYOR?????? 36
DF+ FVIIa ile oluşan koagülasyon TFPI ile inhibe olur. FIX aktifleşmesi intrensek için yeterli F XII gerek yok O zaman İntrensek yolu ne başlatıyor????? 37
Kontakt yolda farklı bir aktivasyon olmalı TROMBİN DF+ FVIIa...az miktarda trombin oluşturur bu trombin FXI aktifler ve kendi oluşumunu arttırır 38
Protrombin FX a etkisiyle oluşur FXa ve FVa...mezotrombin...protrombin faktör 1,2 ve alfa trombin alfa trombinde fibrinojeni etkiler 39
Koagülasyonda baş rol..trombin Endotelde Tromboresistans azalır trombüs Atherogenez başlar trombosit GF kaynaklı fibroblast GF..düzkas proliferasyon Kanser metaztazında ve tm anjiogenezde önemli 40
Trombin Anjiogenezde Koagülasyon-inflamasyon ilişkisinde Enflamasyon endotel geçirgenlik artar lökosit diapedez sitokin geçişi İmmün sistem monositlerden IL 6 salınımı TM ile birlikte Pr C aktifleşmesinde Plazminojenin trombini parçalamasında 41
Trombin AT3 ve TPFI aktifleşip..aktive olan faktörleri inaktive etmesinde Fak V ve VIII hem aktif hem inaktive olmasında Fak I, II, IX, XI, XIII aktifleşmesinde Trombositle etkileşmesi.par ( proteaz aktif reseptör) aktif 42
Trombin. koagülasyonx antikoagülasyon Aktive olunca Fibrinogen, FV, VIII, XI, XIII trombosit aktivasyonu endotelden TPA salınımı TM ile birlikte.protein C (TAFI) 43
Koagülasyon inhibitörleri TM TFPI NO Plazmin CD 39 ( Ecto-NTP difosfohidrolaz ) 44
Hücreye dayalı hemostaz Başlama Büyüme Yayılma 45
Başlama Fibroblast gibi DF taşıyan hücre aktifleşmesi ve FX, FIX, FII aktifleşmesine neden 46
Büyüme Trombin trombositlerin aktifleşmesinde en güçlü uyarıcılardan biri Koagülasyon yanıtı DF taşıyan hücreden trombosite geçer trombosit yapışır, aktifleşir, yüzeyine fak. Yapışır uyarı büyür 47
yayılma Trombosit yüzeyinde aktif proteazlar ( tenaz ve protrombinaz) kofaktörleri ile birleşir trombin patlaması... Fibrin polimerizasyonu 48
Başlangıç Fazı Güncel Fizyolojik Pıhtılaşma Doku Faktör ü FXa FV a (FIIa Trombin) (FIIa Trombin) FVII a (FIIa Trombin) (FIIa Trombin) FIX a FVII Ia FXIa Trombin Artış Fazı İn vivo ortamda kontakt faktörler ihtiyaç yok Fibrin Fibrin Fibrin Fibrin Pıhtı Büyüme- Uzama Fazı Negatif elektrik yüklü fosfolipidler 49
FVII DF ile birleşip FX aktifler Tek başına bu etkisi zayıf DF+FVIIa...F VIII ve FIX aktifleşmesinde de önemli 50
F IX Koagülasyonda yeri??? FIX ile oluşan FX yavaş Ortama çok miktarda DF eklenince FX aktifleşebiliyor Yeni tedavi FVIIa FIX aktifleşmesi için ortamda TFPI olmalı 51
Aşırı Pıhtılaşma önlenmeli Plazmada proteaz inhibitörleri aktif proteazları inhibe eder, reak hücre yüzeyine sınırlı Endotel hücresi intakt endotele koagülasyonun yayılmasını engeller. 52
53
Hemostatik Denge PAI 1 Antiplasmin Doku faktörü* Pıhtılaşma faktörleri Prot. S Prot. C TFPI Fibrinolitik sis. ATIII Prokoagülan Antikoagülan 54
Antikoagülan Prokoagülan TFPI Glikoaminoglikanlar Trombomodulin Endotelyal PC Res. t-pa Ekto-ADPaz Nitrik Oksit PAI-1 vwf Protease-activated receptors (PAR) Doku Faktörü 55
Koagülasyon (-) kontrolu Trombin oluşum engelleme kalıcı sürekli: HCF1 = AT 3,HCF2, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 proteaz sistem aktive olunca sentezlenen TFPI Pr C pr S APC 56
TAFI fibrinden lisin bölümünü koparır plazminojenin bağlanma yeri olduğu için plazminojen fibrine bağlanamaz PAI-1 ve TPA akut faz reaktanlarıdır FVIII, VWF, Fibrinogen da akut faz reaktanlarıdır 57
İnflamasyon Hemostaz Hafif derecede aktivasyon Orta derecede aktivasyon Şiddetli aktivasyon Fibrinopeptid A TAT Kompleksi Aktive faktörler Hafif trombositopeni Pıhtılaşma testlerşnde uzama Fulminant Yaygın Damar içi Pıhtılaşması Kanama Tromboz 58
DF + FVIIa FIXa + (FVIII) FXa + (FV) PAI 1 Plazminojen Plazminojen aktivatörleri Fibrinojen Trombin Fibrin AT III düzeyinde düşüklük Protein C sisteminde bozulma TFPI yetersizliği Fibrin Plazmin FYÜ trombin oluşumu (DF aracılığı ile) Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrinolitik sistemin baskılanması (PAI 1 ile) Fibrin oluşumu Fibrin uzaklaştırılmasında yetersizlik Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs 59
İnflamasyon- Koagulasyon İlişkisi Proinflamatuar sitokinler Plazminojen/ PAI-1 inh. Fibrinoliz inhibisyonu CRP Doku faktör AT-III / C1 inhibitör azalması PNL Elastaz Trombomodülin inhibisyonu Protein C azalması DİK 60
DIC Başlatıcı olay..endotel hasarı Koagülasyonun aktivasyonu Damar içinde fibrin birikmesi Trombosit ve pıhtılaşama faktörlerinde azalma Küçük ve orta boy damarlarda tıkanma kanama Organ yetmezliği ölüm 61
62
Trombin Trombin..trombosit etkileşmesi.asidik fosfolipid üst tabaka çıkması koagülasyon Normalde endotel tromboresistan..heparin benzeri glikozamin glikanlar var endotel örter..koagülasyon inhibitörleri salınır 63
Trombin oluştuğunda Endotel aktifleşir PAR kontraksiyon.enddotel içinde bağlantı relax damar permeabilite artış. TM azalır vwf artar( trombosit sekrete) 39 azalır Endotelin.. Vazokont 64