Pediatrik Orak Hücreli Anemide Prospektif Randomize Çalışmalar ve Klinik Pratiğimize Yansımaları

Transkript

1 Pediatrik Orak Hücreli Anemide Prospektif Randomize Çalışmalar ve Klinik Pratiğimize Yansımaları Dr. Selma Ünal Mersin Üniversitesi Tıp fakültesi Çocuk Hematoloji BD

2 Orak Hücreli Anemi OHA, hemoliz, hayatı tehdit edebilen akut komplikasyonlar ve çeşitli organlarda kronik hasarlar ile sonuçlanabilen doğuştan bir kan hastalığıdır

3 Orak Hücreli Anemi OHA, dünyada en sık görülen hemoglobinopatilerden biridir. Türkiye genelinde sıklık % arasındayken, özellikle Çukurova bölgesinde bazı yörelerde bu sıklık %3-44 e ulaşmaktadır.

4 Orak Hücre Anemisinde Eritrositler Β globin zincirinin 6. pozisyonunda glutamik asitin valinle yer değiştirmesi soncunda anormal bir hemoglobin olan Hb S oluşur. SS eritrositlerin deoksijenasyonu hücre içi Hb polimerizasyonuna yol açar, deformabilite kaybolur ve hücre morfolojisi değişir OKSİ DURUM DEOKSİ DURUM

5 Orak Hücreli Anemi Orak hücre hastalığının moleküler yapısı oldukça iyi tanımlanmasına rağmen, damar tıkayıcı krizlerin (DTK) karmaşık mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda DTK in çok basamaklı, eritrosit dışında bir çok kan hücresinin de aktif olarak katıldığı, özellikle inflamatuar uyarı ile birlikte lökositlerin damar endoteline adezyonunun önemli rol oynadığı karmaşık bir durum olduğu ileri sürülmektedir

6

7 DTK patogenezinde Nötrofillerin rolü Yüksek nötrofil sayısı; erken ölüm, sessiz beyin enfaktı, hemorajik inme ve AGS ile ilişkili Bacak ülserlerinin tedavisi için G-CSF verilmesi krizleri tetikliyor.

8 DTK patogenezinde Nötrofillerin rolü Nötrofillerin öncelikle inflamasyonla uyarılmış endotele, sonra orak eritrositlere adezyonu özellikle post kapiller venüllerdeki tıkanmada önemli. Yaşlı nötrofiller daha aderent ve DTK patogenezinde daha çok rol oynuyorlar.

9 DTK patogenezinde Trombositlerin rolü Hem durağan hem de DTK döneminde trombositler oldukça aktiftir. Aktif trombositler trombospondin salarak, orak eritrositlerin endotele adezyonunda rol alırlar. Nötrofil, monosit ve endotele de adeze olabilirler.

10 DTK patogenezinde monositlerin rolü Monositler; -Endotel hücresinde NF-KB yolağını aktive ederek endotelde ICAM-1, VCAM-1 gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırır, -TNF-alfa ve IL-6 salınımı ile de endoteli aktive eder, -Monositlerin kendisi ise trombositler ile adeze olduklarında ve Plasental growth faktörün etkisi ile aktive olurlar.

11 DTK patogenezinde inkt hücrelerinin rolü inkt hücreleri: T hücre alt tipidir. Doğuştan ve kazanılmış immün sistem arasındaki köprünün sağlanmasında rol aldığı düşünülür. DTK sırasında bu hücrelerin düzeyi plazmada artar.

12 Pulmoner inflamasyondaki araştırılıyor. rolü

13 Hemolizin DTK patogenezindeki rolü Eritrositlerin hemolizi ile; -Serbest Hb ve hem açığa çıkar. Açığa çıkan hem; -Oksidatif stresi tetikler ve NO in azalmasına neden olur -Endotelin hasarlanması, daha inflamatuar bir hale gelmesi ve adeziv belirteçlerin artmasına neden olur. -Eritroid hücrelerden plasental growth faktör üretimini aktive eder. -Nötrofillerin pulmoner alanda göllenmesini tetikler ve AGS patogenezinde önemli rol oynar.

14 DTK patogenezinde İleri sürülen mekanizma 1. Orak eritrositler yada diğer inflamatuar belirteçler ile endotelin aktivasyonu 2. Adeziv nötrofillerin damar endotelinde birikmesi 3. Nötrofil, inkt ve monosit gibi lökositlerin aktivasyonu 4. Orak eritrositlerin adeziv nötrofiller ile ilişkisi 5. Orak eritrositler, nötrofiller ve hatta trombositler ile damarda tıkaçların oluşması 6. Orak eritrositlerin damarda geçiş süresinin uzaması ve hemoglobin polimerizasyonunun artması 7. İskemi reperfüzyon ile bütün bu olayların tekrar tetiklenmesi.

15

16

17 I. Hb S POLİMERİZASYONU VE ORAKLAŞMAYI AZALTAN TEDAVİLER Hücre içi Hb F konsantrasyonunu artıran tedaviler: -Hidroksiüre -Decitabine: γ globulin promotor bölgesinin hipometilasyonu ile Hemoglobin F yapımını tetikleyen oldukça etkili bir moleküldür. Az sayıda vaka ile yapılan bir çalışmada, hidroksiüre tedavisine cevap alınmayan hastalarda %100 oranında tedavi etkinliğinin sağlandığı bildirilmiştir. -Sodyum dimethylbutirate: IV arginin butirat infüzyonu ile hemoglobin F düzeyinde istenen cevap alınmasına rağmen yarılanma ömrünün kısa olması uzun süreli tedavide kullanımını zorlaştırmaktadır. Oral tedavi yöntemi ile de çalışmalar devam etmektedir. -Histone deacethlase inhibitörleri ile de çalışmalar devam ediyor.

18 Hidroksiüerenin Etkisi

19

20 I. Hb S POLİMERİZASYONU VE ORAKLAŞMAYI AZALTAN TEDAVİLER Hücre içi Hb S konsantrasyonunu azaltan tedaviler: 1. Eritrosit membranındaki iyon kanallarına etki ederek hücre içi dehidratasyonu önlemek. K-Cl iyon kanalı baskılayıcıları: Diyetle Mg desteği alan hastalarda bu kanalın Baskılandığı gösterilmiş ancak, faz çalışmalarında etkin bulunmamış. Ca ile aktive olan Gardos kanalı baskılayıcıları: Oral clotrimazole ve senicapoc denenmiş ancak klinik bulgularda anlamlı etki bulunmamış.

21 I. Hb S POLİMERİZASYONU VE ORAKLAŞMAYI AZALTAN TEDAVİLER Hücre içi Hb S konsantrasyonunu azaltan tedaviler: 2. Direk Hb S polimerizasyonunun baskılanması: -Na cyanate ve BW12C; toksik etkileri en önemli sorun. -Vanilin; 1 gr/gün, 40 gün süreyle verilmiş ve hücre içi Hb S konsantrasyonunun azalmasında oldukça etkili olduğu saptanmış.

22 I. Hb S POLİMERİZASYONU VE ORAKLAŞMAYI AZALTAN TEDAVİLER Hücre içi Hb S konsantrasyonunu azaltan tedaviler: 3. İndirek Hb S polimerizasyonunun baskılanması (oksijen afinitesini artırarak): -AES-103 (5 hyroxymethyl-2-furfural): Faz I çalışmalarından olumlu sonuç alınmış ve Faz II çalışmaları devam ediyor. -CO; Hb S polimerizasyonunu inhibe etmesinin yanı sıra inflamasyonu baskılayıcı, anti oksidan cevabı artıcı etkisi de bulunur. CO ile doyurulmuş pegylated hemoglobin ile yapılan fare çalışmaları devam ediyor.

23 II. Anti-İnflamatuar etkisi olan tedaviler Orak eritrositlerin adezyonu: Orak eritrositlerin membran yapısında; hemoglobinin polimer formasyonunu alması ve mutasyona uğrayan globulinin oto oksidasyona uğrayarak eritrosit membranın iç kısmında çökelmesi sonucunda hasar gelişir. Eritrosit membranındaki bu değişiklikler hücrenin daha adeziv bir hale gelmesine neden olmaktadır.

24 Orak eritrositler daha adeziv hale gelir α4β1 +VCAM-1 NF- K B aktive olur ve oksijen radikalleri salınır E-selektin, VCAM-1 ve ICAM-1 aktive olur

25

26 II. Antİ-İnflamatuar etkisi olan tedaviler 1. Adezyonu hedef alan moleküller: -GM (Rivipansel); pan selektin inhibitörü. Faz I ve II sonuçları olumlu, Faz III devam ediyor. -SelG1; anti P selektin antikoru. -IVIG; nötrofillerin hem endotel hem de orak eritrositlere adezyonunun azaldığı saptanmıştır. Bu konuda faz II çalışmaları devam etmektedir. -Tinzaparin; düşük moleküler ağırlıklı heparindir. Antikoagülan özelliğinin yanı sıra P-selektin inhibitörü ve anti-inflamatuar etkisi de bulunmaktadır. 12 yaş üzerindeki 235 orak hücreli anemi hastası ile yapılan bir çalışmada DTK sıklığının azaldığı gösterilmiştir.

27 II. Antİ-İnflamatuar etkisi olan tedaviler 1. Adezyonu hedef alan moleküller: -Propranol; beta blokör olan bu ilaç ile yapılan çalışmalarda c-amp aracılı olarak, orak eritrositlerin adezyonu baskıladığı gösterilmiştir. Faz II çalışmaları devam etmektedir. -Poloxamer 188; pürifiye sulfaktandır. Faz III çalışmaları devam ediyor. -Natalizumab; orak eritrosit üzerindeki α4β1 adezyon molekülünün α4 sub ünitine bağlanarak etki ediyor.

28

29 II. Anti-İnflamatuar etkisi olan tedaviler 2.Lökositler ve diğer inflamatuar aracıları hedef alan tedaviler: İskemi reperfüzyon hasarından kaynaklanan inflamasyon invariant natural killer (inkt) hücreleri ile daha da tetiklenir. -Regadenoson: inkt hücre aktivasyonunu azaltarak etkili olabileceği bildirilmekte ve faz çalışmaları devam etmektedir.

30 II. Anti-İnflamatuar etkisi olan tedaviler 2. Lökositler ve diğer inflamatuar aracıları hedef alan tedaviler: -Zileuton; lökotrien üretimini azaltır. -Dimethyl fumarate; hem anti inflamatuar hem de Hb F yapımını indükler. -Atorvasttin ve Simvastin; NO i artırırken, CRP ve IL-6 yı azaltıyor.

31

32 II. Anti-İnflamatuar etkisi olan tedaviler 3. Antioksidan tedaviler: -Omega-3 yağ asitleri; yapılan çalışmalarda ağrılı kriz sıklığını azalttığı gösterilmiş. -N asetil sistein; glutatyon düzeylerini normale getirerek orak eritrosit sayısını azalttı gösterilmiş.

33

34 3. Anti koagülan etkili tedaviler -Eptifibatide; trombosit αiibβ3 rseptör antogonisti. -Abciximab; IIb/IIIa reseptör antogonisti. -Apixaban; faktör Xa inhbitörü. -Ticagrelor ve prasugrel; ADP aracılı oral trombosit inhibitörleri.

35

36

37

38

39

40 Sonuç Hastalık patogenezi hala çok karışık Sadece Hb F in artması yeterli değil Çok ayaklı tedavilere ihtiyaç var.