OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNDA hs-crp VE HOMOSİSTEİN DÜZEYİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS KALP VE DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ Klinik Şefi: Dr. Melahat KURUTEPE OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNDA hs-crp VE HOMOSİSTEİN DÜZEYİ Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Uzmanlık Tezi Dr. Bahar TÜZÜN İSTANBUL - 2006 1

ÖNSÖZ Yanında çalışmaktan onur duyduğum, uzmanlık eğitimim boyunca değerli bilgi, birikim ve deneyimlerinden faydalandığım, değerli hocam Klinik Şefi Dr. Melahat Kurutepe y e; Sayın başhekimimiz Doç.Dr.Semih Halezeroğlu na, Asistanlığımın ilk iki senesinde birlikte çalışma şansına sahip olduğum, kendisini her zaman saygıyla andığım emekli şef Uzm. Dr. Ö.Ferit Demiröz e; Asistanlığım boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, klinik şefleri Doç. Dr. Attila Saygı, Dr. Armağan Hazar ve Göğüs Cerrahisi Klinik Şefi Doç. Dr. Bülent Arman a; Konseylerde sundukları farklı bakış açıları ve değerli görüşleri ile eğitimime olan katkıları nedeniyle Süreyyapaşa Göğüs Kalp ve Damar Hastalıkları Hastanesi Sayın Klinik Şeflerine; Rotasyonlarım sırasında eğitimime olan katkıları nedeniyle Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Dahiliye Kliniği Şefi Uzm. Dr. Yıldız Barut, Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Paşa Göktaş ve Radyoloji Klinik Şefi Dr. Ahmet Cevri Yıldız a; Çalışma hayatımda daima desteklerini gördüğüm, birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum, üzerimde büyük emekleri olan, tezimin oluşumu sırasında daima desteklerini yanımda hissettiğim Şef Muavini Uzm. Dr. Gülfem Yurteri ve Uzm. Dr. Özlem Malas Oruç a İhtiyaç duyduğum her an bana desteğini hiç esirgemeyen, mesleki ve insani olarak verdikleri ödenemeyecek Uzm. Dr. Nurçin Çimen Özışık a Asistanlığımın ilk günlerinden itibaren her zaman yakınlık destek ve yardımlarını gördüğüm Uzm. Dr. Sema Saraç ve Uzm. Dr. Zeliha Arslan a Eğitimim sırasında kendilerinden pek çok şey öğrendiğim, bana daima destek olan Uzm Dr. Nalan Adıgüzel, Uzm. Dr. Selahattin Öztaş, Uzm. Dr. İpek Erdem, Uzm. Dr. Nihal Özşeker, Şef Muavini Uzm. Dr Z.Özlen Tümer e ve birlikte çalıştığım diğer uzmanlara; Tezimin oluşumu sırasında desteklerini yanımda hissettiğim Uyku Bozuklukları Ünitesi çalışanları Dr.Ali Tanju Oğuz, hemşire Birsen Tarım ve Mustafa Alpsoy başta olmak üzere tüm uyku teknisyenlerine ; 2

Tezimin laboratuar aşamasında değerli yardımlarda bulunan Uzm. Dr. Cengiz Güney, Uzm. Dr. Mithat Özgen ve tüm bakteriyoloji ve biyokimya labaratuvarı çalışanlarına; Birlik, beraberlik ve dostluk içinde, asistanlığım süresince birlikte çalıştığım sevgili asistan ve hemşire, sağlık memuru arkadaşlarıma ; Bugünlere gelmemi sağlayan, destek ve yardımlarını hiç esirgemeyen aileme; En içten duygularımla teşekkür ederim. Dr. Bahar Tüzün 3

İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu...3 2.1.1. Tarihçe...3 2.1.2. Prevalans...4 2.1.3. Mortalite...4 2.1.4. Tanımlar...5 2.1.5. Fizyopatoloji...7 2.1.5.1. Genel Faktörler...8 2.1.5.2. Anatomik Faktörler...10 2.1.5.3. Mekanik Faktörler...10 2.1.6. Tanı Yöntemleri...13 2.1.6.1. Semptomlar...13 2.1.6.2. OUAS ile İlişkili Hastalıklar...14 2.1.6.3. Fizik Muayene...15 2.1.6.4. Radyoloji...16 2.1.6.5. Endoskopi...16 2.1.6.6. Yardımcı Tanı Yöntemleri...17 2.1.6.7. Polisomnografi...19 2.1.7. Tedavi...24 2.1.8. OUAS Sonuçları...30 2.1.8.1. OUAS nun Kardiyovasküler Sonuçları...33 2.1.8.1.1. OUAS ve Sistemik Hipertansiyon...34 2.1.8.1.2. OUAS ve İskemik Kalp Hastalığı...36 2.1.8.1.3. OUAS ve Sol Kalp Yetmezliği...36 2.1.8.1.4. OUAS ve Pulmoner Hipertansiyon...37 2.1.8.1.5. Kardiyak Aritmiler...38 2.1.8.1.6. Ani Ölüm...38 4

2.2. Homosistein...38 2.3. C Reaktif Protein...42 3. GEREÇ VE YÖNTEM...45 3.1. Çalışma Grupları...45 3.2. Polisomnografi...45 3.3. Biyokimyasal İncelemeler...46 3.4. Ekokardiyografi ve Elektrokardiyografi...47 3.5. İstatistiksel İncelemeler...47 4. BULGULAR...48 5. TARTIŞMA......57 6. SONUÇ......64 7. KAYNAKLAR...65 5

1. GİRİŞ VE AMAÇ Uyku yaşamımızın üçte birini geçirdiğimiz ve sağlıklı yaşam için vazgeçilmez bir olgu olmasına karşın; bu konuda bilinenler yakın zamana kadar bir sır olarak kalmış ve uykunun solunum üzerine etkileri de ancak son dekadlarda anlaşılabilmiştir (1,2). Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) uyku sırasında üst hava yolunun sürekli olarak tekrarlayan tıkanmaları ile seyreden bir tablodur. Obstrüktif apne total veya kısmi olarak tıkanmış bir hava yoluna karşı gösterilen solunum eforudur. Apne havayolu geçişi tekrar sağlanınca gürültülü bir horlamayla veya uyanayazma (arousal) ile sonlanır. OUAS ın en sık rastlanan gece semptomu horlama iken, gündüz semptomu ise aşırı uykululuk halidir (3-5). Son yıllarda yapılan çalışmalar OUAS a erişkin populasyonunda oldukça sık rastlanıldığını göstermektedir. Erişkin yaştaki erkeklerin yaklaşık %1-5 inde, kadınların ise %1.2-2.5 inde görülmektedir (6,7). OUAS; apne sırasında oluşan hipoksemi, pulmoner ve sistemik arter basıncında artma ve kalp hızı değişiklikleri gibi hemodinamik komplikasyonları nedeniyle yüksek kardiyak risk oluşturmakta, sistemik ve pulmoner hipertansiyon, kalp yetmezliği, koroner kalp hastalığı, aritmi, ani ölüm, serobrovasküler hastalık gibi kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile önemli ölçüde ilişki göstermektedir (8-10). OUAS ında oluşan nörohumoral ve hemodinamik olaylar kardiyovasküler sistemde fonksiyonel ve yapısal değişikliklere neden olur. OUAS lı hastaların genel özelliklerinden olan obezite, yüksek kan basıncı ve ileri yaş kardiyovasküler hastalıklar içinde bilinen risk faktörleridir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda OUAS ve kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkide rol oynayabilecek diğer risk faktörleri de tanımlanmıştır. Bu risk faktörleri arasında yer alan yüksek serum homosistein ve CRP (C-reaktif protein) düzeyi de artmış koroner arter hastalığı ve ateroskleroz riskinin göstergesidir (11,12). Bu bilgilerden yola çıkarak polisomnografi ile OUAS tanısı konulan olgularda serum homosistein ve hs-crp (high sensitivity C-Reactive protein) düzeyleri ile kardiyovasküler morbidite arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. 6

2. GENEL BİLGİLER Uyku sırasında görülen solunum bozuklukları şu şekilde sınıflandırılmaktadır: Santral uyku apne sendromu Üst solunum yolu rezistansı Obezite hipoventilasyon sendromu Overlap sendromu Obstrüktif uyku apne sendromu Santral uyku apne sendromu; apne hipopne indeksi (AHİ) >5 ve apnehipopnelerin %50 den fazlasının santral tipte olduğu sık tekrarlayan arousal veya uyku bölünmeleri nedeniyle gün boyu uyku hali ile karakterize bir klinik tablodur. Üst solunum yolu rezistansı sendromu; apne ve/veya hipopneye yol açmadan üst solunum yolunda rezistans artışı sonucu intratorasik negatif basınçta belirgin artışa neden olan, kısa süreli, sık tekrarlayan arousallarla sonlanan ve sık uyku bölünmesi nedeniyle gün boyu uyku hali ile karakterize bir klinik tablodur (13). Obezite-hipoventilasyon sendromu; morbid obez yani vücut kitle indeksi (VKİ)>40, diurnal hipoventilasyonu (gündüz hiperkapni, gece hiperkapnide 10mmHg lik artış), dispnesi ve hipersomnolansı olan hastaları tanımlamaktadır. Tabloya sıklıkla siyanoz ve pletorik görünüme neden olan hipoksemi ile sağ kalp yetmezliği ve periferik ödeme sebep olan pulmoner hipertansiyon eşlik etmektedir. Obezitehipoventilasyon sendromu na OUAS nun eşlik etmesi nadir değildir (14). Overlap sendromu; solunum sistemi hastalıklarının OUAS ile birlikteliğini ifade eden ancak daha çok Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve OUAS birlikteliği olarak bilinen ve kliniği hızlı progresyon gösteren bir hastalık tablosudur (13). Obstrüktif uyku apne sendromu; uyku sırasında üst solunum yolu (ÜSY) nda tekrarlayan obstrüksiyonlarla karakterizedir. Bu obstrüksiyona bağlı olarak, inspirasyonda en az 10 saniye süre ile hava akımı azalırsa hipopne, durursa apne olarak adlandırılır. Genellikle alveoler ventilasyonun azalması ile oksijen desatürasyonu, obstrüksiyon uzun sürerse hiperkapni ortaya çıkar. Apne veya hipopnenin sonlanması çoğunlukla arousal ile olur. Tekrarlayan arousallar uyku bölünmelerine ve gündüz aşırı uykuya eğilime yol açar (15). 7

2.1. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu 2.1.1. Tarihçe Uyku hastalıkları konusunda ilk gözlemler eski çağlara kadar uzanmaktadır. Milattan önce 3. yüzyılda Büyük İskender döneminde Pontus Devleti nde yaşayan Dionizos un oturduğu yerde uyuduğu, horladığı ve solunum durmalarının boğulur gibi olduğu ve uyandırmak için etine iğne batırıldığı bildirilmiştir. Tarih öncesi dönemde uyku apne sendromunun tipik örneklerinden biri olduğu ancak araştırıldığında başka örneklere de rastlanacağı vurgulanmıştır (16). Charles Dickens, 1837 de yayınlanan The Posthumoous Papers of The Pickwick Club romanında Joe adını verdiği karakteri şöyle tanımlamıştı. Joe çok şiddetli horluyordu, oldukça da şişmandı. Top gürlemesi gibi olan horlaması onun sıradan ninnisiydi" Kırmızı yüzlü (pletorik), vücudu şiş (periferik ödem), algılaması yavaştı (bilişsel fonksiyonlarda bozulma). İlk olarak 1919 da Osler ardından 1956 da Burwell, Charles Dickens ın bu karakterinden esinlenerek obezite, hipersomnolans ve kronik alveoler hipoventilasyon bulgularından oluşan Pickwick sendromunu tanımlamışlardır (17). Elektroansefalografinin 1959 da Berger tarafından kullanılmaya başlamasıyla beraber uykunun kompleks bir aktivite olduğu ve uyanıklık ile uyku arasında farklar bulunduğu anlaşılmıştır. Elektrookülografinin de kullanılmasıyla yavaş ve hızlı göz hareketleri tanımlanmış. Rapidly Eye Movement (REM) fazı sırasında; rüya görme, solunumsal ve kardiyovasküler fenomenlerin farkına varılmıştır (18). Pickwick sendromlu hastalarda uykuda solunum monitorizasyonu ile ilgili ilk çalışmalar 1965 de Fransa da Gastout, Tassanari, Duran ve Almanya da Jung, Kuhlo tarafından yayınlanmıştır. Bu çalışmalarda solunumun tekrarlanan epizodlarla azalması uyku apnesi olarak tanımlanmış ve oksijen desatürasyonlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Önceleri uyku apnesinin sadece Pickwick morfolojisi olan hastalarda görüleceği düşünülmüş, fakat daha sonra bu özellikleri olmayan kişilerde de görülebileceği anlaşılmıştır (3,19) OUAS ilk tanımlandığında trakeostomi ile tedavi edilmiştir (20). 1981 de Fujita ve ark. uvulopalatinofaringoplastiyi tanımlamışlardır (21). Nazal CPAP ın (Continuous 8

Positive Airway Pressure=sürekli pozitif hava yolu basıncı) 1981 yılında Sullivan ve ark. tarafından geliştirilmesi ile uyku apnesinin invazif olmayan güvenli, kolay uygulanabilir ve etkili tedavisi gündeme gelmiştir (22). 2.1.2. Prevalans Günümüzde OUAS ın prevalansı erişkin populasyonda kadınlarda %1.2-2.5, erkeklerde %1-5 olarak kabul edilmektedir. Young ın 1993 te yaptığı Wisconsin Uyku Kohort çalışmasında yaşları 30-60 arasında değişen 602 olgu PSG (polisomnografi) ile değerlendirilmiş erkeklerde %24, kadınlarda %9 oranında OUAS tespit edilmiştir (6). 1995 yılında İngiliz araştırmacı Stradling; 80 li yıllardan itibaren yapılan prevalans çalışmalarını toplayıp (büyük sapmalara neden olduğundan Young ın 1993 te yaptığı Wisconsin araştırmasını hariç tutmak suretiyle) AHİ kriterleri üzerinden prevalansı değerlendirmiştir (Tablo1) (23). Tablo 1. AHİ ye göre OUAS Prevalansı Kriter AHİ>5 AHİ>10 AHİ>20 Prevalans % 1.5-5 0.8-3 0.3-0.7 Ülkemizde OUAS prevalansı üzerine yapılmış bir çalışmada habitüel horlaması olan kişilerde saptanan OUAS prevalansının ülke populasyonuna uyarlanmasıyla OUAS prevalansı %0.9-1.9 olarak tahmin edilmiştir (24). 2.1.3. Mortalite Uyku apne sendromu özellikle kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar için potansiyel risk olup kişilerin morbidite ve mortalitesini arttırmaktadır. Bu durumun özellikle apne-hipopne sırasında gelişen asfiksi ve arousalların bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Özellikle uykunun REM döneminde ortaya çıkan kardiyak aritmiler, transiyen pulmoner arter değişiklikleri ve postapneik hipoksemilerle hastalar kaybedilebilmektedir. 9

OUAS luların %50 sinde sistemik hipertansiyon, hipertansiyonluların ise % 40 ında tespit edilmemiş OUAS olabileceği görüşü vardır. Kardiyak ve serebral nedenlerden dolayı ani ölüm olabilir (25). OUAS lu olgularda mortaliteyi arttıran bir diğer neden de kişilerin yaptıkları trafik kazalarıdır. Bu konuda Gonzales in yaptığı bir araştırmada uyku apneli hastaların normal populasyondan 5 kat daha fazla kaza yaptıkları bildirilmiştir. Bu oran çeşitli çalışmalarda 2 ile 7 kat arasında değişmektedir (26,27). OUAS a bağlı mortalitenin ne oranda görüldüğü konusunda kesin bilgi elde edilmemiştir. He, Partinen, Thorpy ve ark.yaptıkları 3 ayrı çalışmada; belirtilen yıllık mortalite oranları değerlendirildiğinde mortalite oranının %2-3 arasında olduğu belirtilmiştir. (27,28). 2.1.4. Tanımlar Apne: On saniye veya daha fazla süreyle ağız ve burunda hava akımının durmasıdır. Obstrüktif apne: Solunum çabasının sürmesine rağmen hava akımının olmamasıdır (Şekil 1). Şekil 1. Obstrüktif Apne 10

Santral Apne: Uyku sırasında solunum çabası ve hava akımının olmamasıdır (Şekil 2). Şekil 2. Santral Apne Miks Apne: Başlangıçta santral tipte olan apnenin solunum çabası başlamasına karşın devam etmesidir (Şekil 3). Şekil 3. Miks Apne Hipopne: Hava akımında 10 saniye veya daha fazla süreyle en az %50 azalma ile birlikte oksijen satürasyonunda en az %3 lük bir oksijen desatürasyonun veya arousal gelişmesidir. Arousal: Uyku sırasında daha hafif bir uyku evresine ve uyanıklık durumuna ani geçişlerdir (13,29). Apne-Hipopne İndeksi (AHİ): Uyku saati başına düşen apne ve hipopnelerin toplam sayısını ifade eder (15). 11

Desatürasyon İndeksi (Dİ): Saatteki oksijen desatürasyon sayısıdır. Minimal Oksijen Satürasyonu (MOS): Gece boyunca gözlenen en düşük oksijen satürasyonudur. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu: 1997 yılında ASDA (American Sleep Disorders Association) OUAS u "uyku sırasında tekrarlayan üst solunum yolu obstrüksiyonları epizodları ve sıklıkla kan oksijen satürasyonundaki azalma ile karakterize bir sendrom" olarak tanımlamıştır. Horlama, tanıklı apne ve gündüz aşırı uykululuk hali ile birlikte AHİ > 5 olduğu klinik durumdur. OUAS sınıflaması AHİ e göre yapılır (Tablo 2) (13). Tablo 2. OUAS Sınıflaması AHİ <5 AHİ 5-15 AHİ 16-30 AHİ > 30 NORMAL HAFİF ORTA AĞIR 2.1.5. Fizyopatoloji OUAS uyku sırasında tekrarlayan üst solunum yolu obstrüksiyonu sonucu gelişir. Stabil olmayan üst solunum yolundaki daralma ya da kapanma bir veya birkaç bölgede (örneğin velofarenks, orofarenks veya hipofarenks) oluşabilir (30-32). ÜSY açıklığı, inspirasyon sırasında oluşan negatif intraluminal basıncın kollabe edici etkisine karşı üst solunum yolu dilatör kas aktivitesi arasındaki denge ile belirlenmektedir. Ancak bu olay anatomik, mekanik, nöromüsküler ve santral birçok faktörden etkilenmesi nedeniyle oldukça karmaşık hale gelmektedir (Tablo 3) (33). 12

Tablo 3. ÜSY Obstrüksiyonu Oluşumuna Katkıda Bulunan Faktörler Genel Faktörler Anatomik Faktörler Mekanik Faktörler Nöromüsküler Faktörler Santral Faktörler Cinsiyet Yaş Obezite Horlama İlaçlar Genetik Spesifik anatomik lezyonlar Boyun çapı Baş ve boyun pozisyonu Nazal obstrüksiyon Havayolu çapı ve şekli Supin pozisyonu Üst solunum yolu rezistansı Üst solunum yolu kompliyansı İntraluminal basınç Torasik kaudal traksiyon Mukozal adheziv etkiler Vasküler faktörler Üst solunum yolu dilatör kasları Dilatör kas/diyafragma ilişkisi Üst solunum yolu refleksleri Hipokapnik apneik eşik Periyodik solunum Arousal Sitokinler 2.1.5.1. Genel Faktörler Cinsiyet: Erkeklerde farengeal ve supraglottik havayolu rezistansı kadınlara kıyasla daha fazladır. Bu özellik erkeklerde daha kolay üst solunum yolu daralmasına ve dolayısıyla daha kolay OUAS gelişimine neden olur. Erkeklerdeki bu rezistans artışının nedeni açık değildir. Ancak vücuttaki androjenik yağ dağılımının boyun bölgesinin de içinde olduğu santral tipte olması ile ilişkili olabilir. Diğer yandan erkeklik hormonlarının tetikleyici etkisi veya kadınlık hormonlarının koruyucu etkisi de rezistans artışının nedenleri arasında olabilir. Yaş: Farengeal rezistans erkeklerde yaşla artar. Bu durum kilo alımıyla açıklanmıştır. Diğer yandan yaşın artışı ile üst solunum yolu kas tonüsü azalır ve horlama prevalansı da artar. Nitekim 60 yaş ve üstü erkeklerde bu oran %60 lara yükselmektedir. 13

Ayrıca yaşlanmanın vücut yağ dağılımı, doku elastisitesi, ventilasyonun kontrolü, pulmoner ve kardiyovasküler fonksiyonlar üzerine etkisinin rol oynadığı ve yaşlılıkla artan komorbiditelerin de üst solunum yolu obstrüksiyonlarına eğilimi attırdığı üzerinde durulmaltadır (34). Obezite: VKİ 24-30 kg/m² arasında olanlar aşırı kilolu, 30 kg/m² üzerinde olanlarsa obez olarak kabul edilmektedir (35). Obezitenin üst hava yolunu daraltarak kollapsa neden olması konusunda çeşitli potansiyel mekanizmalar öne sürülmüştür. Genel olarak obez OUAS lu olgular daha büyük dile, daha dar bir üst havayolu geçişine sahiptir (36). Ayrıca obez OUAS lu hastalarda solunum kas gücünün azaldığı da gösterilmiştir (37). VKİ>60 kg/m² olmadıkça akciğer volümleri genellikle normaldir. Obezite hem göğüs duvarı kompliyansını hem de akciğer kompliyansını azaltarak total respiratuvar kompliyansı azaltmaktadır. Fonksiyonel rezidüel kapasite, vital kapasite, total akciğer kapasitesini azaltırken, havayolu direncini arttırır (14). Abdominal obezite özellikle supin pozisyonda akciğer hacmini azaltabilir ve refleks olarak üst hava yolu boyutlarını etkileyebilir. Akciğer hacmi; toplam akciğer kapasitesinden rezidüel volüme düştüğünde farengeal kesitsel alan azalır ve farengeal direnç artar (38). Tüm bu nedenlerle obezitenin OUAS na yatkınlık oluşturması olasıdır. Horlama: OUAS için bir predispozan faktör olmasına rağmen tüm horlaması olan kişilerde OUAS gelişmez. OUAS lu hastalarla nonapneik horlaması olanlar arasında üst solunum yolu boyutları, nöromüsküler faktörler ve bunların kombinasyonları açısından fark vardır (39). İlaçlar: Alkol ve sedatif ilaç kullanımının üst solunum yolu nöromüsküler aktivitesini azaltarak OUAS için bir risk oluşturduğu bilinmektedir. Etanol hem apne sıklığını arttırır hem de apne süresini uzatır. Bu etkiler üst solunum yolu kas tonüsünün azalmasına ve arousal yanıtını deprese etmesine bağlıdır. Anestezikler de retiküler aktive edici sistem üzerine depresan etki yaparlar ve diyafragmadan çok üst solunum yolu aktivitesini azaltırlar (34,39). Genetik: OUAS ın hem semptom hem de laboratuar bulguları hastaların akrabalarında normal populasyona kıyasla daha sık görülmektedir (40). Ülkemizde yapılan bir çalışma da HLA-A28, CW43 ve DR15 doku antijenlerinin OUAS lu hastalarda sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak yüksek olduğu bildirilmiştir (41). 14

2.1.5.2. Anatomik Faktörler Spesifik Anatomik Lezyonlar: Üst havayolu genişliğini azaltan tüm faktörler OUAS oluşumuna ve hastalığın şiddetinin artmasına katkıda bulunur. Adenotonsiller hipertrofi, fasial dismorfizm, mandibuler anormallikler (koanal atrezi, mikrognati) bu faktörler arasındadır. Üst solunum yolu kaslarının miksödem, akromegali, mukopolisakkaridoz ve neoplastik hastalıklarda olduğu gibi infiltrasyonu da OUAS a predispozan teşkil eder. Altta yatan patolojinin tedavisi havayolu darlığını da düzeltir. Boyun Çapı: Artmış boyun çapı OUAS için önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Erkeklerde 43 cm, kadınlarda 38 cm üstü anlamlı kabul edilmektedir. Üst solunum yolu görüntüleme yöntemleri ile OUAS da üst solunum yolunu çevreleyen dokuların total yağ volümünün normale göre arttığı saptanmıştır. Bu da OUAS patogenezinde boyunda yağ birikiminin önemini vurgulamaktadır (34). Baş ve Boyun Pozisyonu: Özellikle obezlerde boynun fleksiyonda olması farengeal rezistansı arttırır. Sefalometrik çalışmalarla başın çeşitli pozisyonlarının retroglossal alanı ve hyoid pozisyonu etkilediği gösterilmiştir. Başın fleksiyonu kollaps eğilimini arttırır. Bu pozisyonların etkisi genel vücut pozisyonundan bağımsız olarak ortaya çıkar. Ağız açıklığı da farenksin ventral yüzündeki dilatör kasların dorsale doğru hareket etmesine neden olarak bu kasların kasılmasına ve etkinliklerinin artmasına yol açar (34,39). Nazal Obstrüksiyon: OUAS lu hastalarda nazal rezistans artmıştır. Bu artış ağız solunumun tercih edilmesine neden olarak nazal pulmoner refleksi tetikler, periferik pulmoner rezistans artar ve alveoler hipoventilasyon meydana gelir (39). 2.1.5.3. Mekanik Faktörler Havayolu Çapı ve Şekli: OUAS lu hastalarda uyanıkken bile farengeal havayolu çapı normal kişilere göre daha küçüktür. Farengeal havayolunun en dar yeri olan retropalatal bölgenin OUAS lu hastalarda da obstrüksiyonun primer yeri olduğu bilinmektedir. Normal kişilerde farengeal havayolu horizontal konfigürasyonda iken OUAS lu hastalarda anteroposterior konfigürasyondadır. Apneik havayolunun bu 15

şeklinin üst solunum yolu kas aktivitesini olumsuz yönde etkilediği ve havayolunun kollabe olmasını kolaylaştırdığı sanılmaktadır (39,42). Supin Pozisyonu: Hem apneik hem de normal kişilerde yatar pozisyonda havayolu kesitsel alanı azalır ve supraglottik rezistans artar (39). Üst Solunum Yolu Rezistansı: Normal kişilerde uykuya geçerken rezistans 2-3 kat artar. Çeşitli basınç kateterleri kullanılarak yapılan değerlendirmelerde en fazla daralan bölgeler retropalatal ve retroglossal havayolu olarak saptanmıştır. OUAS lu hastalarda dilatör kas aktivitesindeki ilave fonksiyon kaybına bağlı rezistans artar. Yatar pozisyonda burundaki konjesyonun da rezistans artışına belirgin katkısı olmaktadır. Vazodilatasyon ve vazokonstriksiyon da üst solunum yolu rezistansını değiştirebilir. Ayrıca yapılan çalışmalar rezistans artışı ile AHİ arasında pozitif bir korelasyon olduğunu ortaya koymuştur (39,42). Bu faktörlerin hepsinin üst solunum yolu obstrüksiyonu oluşumunda katkısı olmakla beraber olayın mekanizması tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Ayrıca bu karmaşık tablonun tek bir mekanizma ile açıklanması da beklenemez. Bu nedenle OUAS patogenezinde anahtar rol oynayan ve literatürde en çok kabul gören subatmosferik intraluminal basınç, ekspiratuvar daralma, azalmış ventilatuar motor output ve Starling rezistansı gibi mekanizmalar ile olay açıklanmaya çalışılmış ve bu konudaki taşların yerine oturtulması ile birleşik teori oluşturulmuştur. Bu teoriye göre; üst solunum yolu obstrüksiyonu patofizyolojisinde rol oynayan faktörler Tablo 4 te görülmekte olup bu faktörlerin bazıları ispatlanmış, bazıları ise olası etkili faktörlerdir. Ancak bunlar arasında vazgeçilmez olanı küçük lümeni ya da artmış ekstraluminal basınç nedeni ile kollabe olmaya eğilimli farenkstir. Görüldüğü gibi bu fenomenin başlangıç noktası üst solunum yolu dilatörleri üzerine ventilatuar motor outputun azalmasıdır. Bu azalma torasik pompa kaslarını da etkilemektedir. Santral ventilatuar uyarıdaki azalma; üst solunum yolu dilatör kasları üzerine nöral uyarıda azalmaya ve bunun sonucununda da farengeal tonüste azalmaya neden olmaktadır. Azalmış uyarının pompa kasları üzerine etkisi de kaudal traksiyonda ve ÜSY kalibresinde azalma ve kompliyansta artma yoluyla eşdeğer düzeyde önemli 16

olabilmektedir. Bu nedenle pozitif ekstraluminal ve negatif intraluminal basınçların oluşturduğu kollabe edici toplam basınç farengeal daralma ile sonuçlanabilmektedir. Farengeal havayolunda daralma tüp kanununa göre; farengeal kompliyans ve hava akımında artışa yol açmaktadır. Ardından intraluminal basınçta azalma (Brenoulli Prensibi) bu daralmayı daha da arttırır ve sonuçta tam obstrüksiyon gelişir. Bir kez obstrüksiyon oluşunca mukozal adheziv güçler ve yer çekimi apnenin uzamasına ve asfiksiye yol açar. Obstrüksiyonun düzelmesi için arousal gerekir. Sonrasında oluşan hiperventilasyon ve hipokapni ile ventilatuar motor output azalır ve olay yeniden başlar. Sonuç olarak üst solunum yolu obstrüksiyonu çok sayıda anatomik ve fizyolojik bozukluk arasındaki etkileşim nedeniyle gelişir. Ancak temel özellikler küçük farengeal lümen ve transmural basınçtır (33,43). Tablo 4. Birleşik Teori 17

2.1.6. Tanı Yöntemleri 2.1.6.1. Semptomlar OUAS ın major semptomları horlama, tanıklı apne ve gün boyu uyku halidir. Hastalığın major ve diğer semptomları Tablo 5 te görülmektedir (44). Tablo 5.OUAS da Semptomlar Major Semptomlar Kardiyopulmoner Semptomlar Nöropsikiyatrik Semptomlar Diğer Semptomlar Horlama Tanıklı apne Gündüz aşırı uykululuk hali Nokturnal aritmiler Uykuda boğulma hissi Atipik göğüs ağrısı Sabah başağrısı Yetersiz ve bölünmüş uyku İnsomnia Karar verme yeteneğinde azalma Hafıza zayıflaması, unutkanlık Dikkat azalması Karakter ve kişilik değişiklikleri Çevreye uyum güçlüğü Depresyon, anksiyete, psikoz Uykuda anormal motor aktivite Ağız kuruluğu Gece terlemesi Nokturnal öksürük Noktüri, nokturnal enürezis Libido azalması, impotans İşitme kaybı Gastroözefageal reflü Aşırı uykululuğun saptanması amacıyla, bazı objektif uykululuk ölçüm yöntemleriyle değişik düzeylerde uygunluk gösteren sorgu formları kullanılır. Bu sorgu formlarından en yaygın kullanılanı Epworth Uykululuk Ölçeğidir (Epworth Sleepiness Scale ESS) (Tablo 6). Bu ölçek toplam sekiz durum tarif eder ve bu sekiz durumun her birinde hastadan uyuma olasılığını derecelendirmesi istenir. Her bir durum için alınabilecek en yüksek puan 3 olup soruların tamamından 3 puan alındığında 24 puan elde edilmektedir. 10 puanın üstü patolojik uykululuk varlığını gösteren bulgu olarak kabul edilir (45). 18

Tablo 6. Epworth Uykululuk Scalası DURUM Otururken ve okurken Tiyatro ve toplantı gibi yerlerde Sohbet esnasında Öğle yemeğinden sonra Televizyon izlerken Öğleden sonra istirahat halinde Bir saati aşmayan yolculukta Araba kullanırken kırmızı ışıkta PUAN 0: Hiç uyuklamam, 1: Bazen uyuklarım, 2: Genellikle uyuklarım, 3: Mutlaka uyuklarım 2.1.6.2. OUAS İle İlişkili Hastalıklar Tanıda obstrüktif uyku apne sendromu ile ilişkili hastalıklar mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır (Tablo7) (44). Tablo7. OUAS ile İlişkili Hastalıklar Üst solunum yolu patolojileri Akciğer hastalıkları Endokrin hastalıklar Kardiyovasküler hastalıklar Gastrointestinal sistem hastalıkları Kollajen doku hastalıkları Nörolojik hastalıklar Psikiyatrik hastalıklar Göz hastalıkları Hipertrofik tonsil Adenoid vejetasyon Septum deviasyonu Rinit,alerjik rinit Nazal polip,makroglossi Mikrognati ve retrognati Larenks hastalıkları Obstrüktif Akc.hast.(KOAH,astma) Restriktif Akc.hast.(Overlap Send) Diabetes Mellitus Hipotiroidi Akromegali Obezite Aterosklerotik Kalp Hastalığı (ASKH) Hipertansiyon Kalp yetmezliği Aritmiler Gastro-özefageal reflü Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) Romatoid artrit Nöropatiler Primer kas hastalıkları Spinal hastalıklar Myastenia gravis Depresyon Psikoz Glokom 19

2.1.6.3. Fizik Muayene OUAS da hastalığa özgü tanı koydurucu belirgin bir fizik muayene bulgusu yoktur. Ancak gerek tanı gerekse tedavi aşamasında olgulara multidisipliner olarak yaklaşıp göğüs hastalıkları, kulak burun boğaz, nöroloji, psikiyatri ve diş hekimliği uzmanlarından oluşan bir ekiple değerlendirilmesi gerekir (46). OUAS luların çoğu servikal doku artımıyla beraber obez, kısa, kalın boyunlu olgulardır ve olguların %30-50 oranında sistemik hipertansiyona sahiptirler. Aritmiler, siyanoz sağ kalp yetmezliği ve kronik kor pulmonale bulguları saptanabilir (25). Hastada üst solunum yoluna ait bulgular olabilir. Küçük bir mandibula OUAS sendromu olasılığını arttırır. Ülkemiz gibi çocukluk çağı üst solunum yolu infeksiyonlarının sık görüldüğü ülkelerde maxillar hipoplazi ve dar bir üst çene de OUAS un en önemli nedenlerinden biridir. Dil özellikle değerlendirilmelidir. Makroglossi OUAS da oldukça sık rastlanan bir bulgudur. Mallampati skoru anestezi pratiğinde güç entübasyon öngörüsü için kullanılan bir skorlama sistemidir ve özellikle ileri Mallampati skoru olan hastaların OUAS olma olasılığı yüksektir (Şekil 4). Şekil 4. Mallampati skoru Tonsiller hipertrofi, uzun ve sarkık bir küçük dilin görülmesi OUAS için yol gösterici olabilir. Solunum sistemi muayenesi OUAS a ek bir solunum sistemi hastalığının saptanmasında son derece önemli bir aşamadır. KOAH bu hastalıklardan en sık görülenidir. Elde edilen bilgilere göre KOAH ve OUAS birbirlerinin görülme sıklığını etkilememektedirler. İkisi de sık görülen hastalıklar olarak birlikte olmaları halinde çok daha hızlı sağ kalp yetmezliğine gidişe yol açarlar. Tansiyon arteriyel her hastada mutlaka ölçülerek kaydedilmelidir. Tüm bunların yanı sıra tamamlanarak hastada hipotiroidi, akromegali, Marfan sendromu, Down sendromu gibi uyku apneye yol açabilecek başka hastalıkların varlığı araştırılmalıdır. 20

2.1.6.4. Radyoloji Sefalometri, BT (Bilgisayarlı Tomografi) ve MR (Magnetik Rezonans) solunum yolu görüntülenmesinde kullanılan görüntüleme yöntemleridir. Sefalometri baş ve boyun bölgesinin standart lateral grafisi üzerinde tanımlı bazı noktalar arasındaki mesafelerin ölçülmesiyle yapılan bir incelemedir. Genellikle ortodonti pratiğinde üst ve alt çeneye ait morfolojik sorunların saptanmasında kullanılır. Özellikle obez olmayan genç hastalarda çıplak gözle saptanmayan ancak birlikte üst solunum yolu pasajını daraltan üst ve alt çene anomalilerinin açığa çıkarılmasında ve bu duruma yönelik tedavinin planlanmasında yararlıdır (45). Bilgisayarlı tomografi rutinde kullanılmamakla birlikte solunum yolunun nazofarenksten larenkse kadar olan tüm anatomik boyutunun, yumuşak doku ve kemiksel oluşumlarının kesitsel alanlarını gösterir. Özellikle retropalatal ve retroglossal bölgelerin değerlendirilmesinde yararlıdır (47). MRI üst solunum yolunun ve adipoz doku dahil tüm yumuşak dokuların supin pozisyonda aksiyal, sagittal, koronal kesitsel alan ve hacimlerini en mükemmel şekilde gösterir. Radyasyon maruziyeti olmadan uygulandığı için uyanıkken ve uykuda ayrı ayrı dinamik inceleme rahatlıkla yapılabilir. Pahalı olması, uzun süre gerektirmesi ve gürültülü çalışması ise dezavantajıdır (36,42,48). Akustik Refleksiyon: Ses dalgaları aracılığıyla üst solunum yolu alanının hesaplanmasını sağlar (45). 2.1.6.5. Endoskopi Burundan glottise kadar üst solunum yolunun dinamik değişikliklerini incelemek ve OUAS lılarda hava yolunun kollabe olduğu seviyeyi belirlemek için kullanılan bir tanı yöntemidir. İnvazif olmakla birlikte radyasyon içermemesi, uyku uyanıklık ve CPAP tedavisi altında uygulanabilir olması avantajlarıdır. Fiberoptik nazofarengoskopi sadece hava yolunun açık kapalı durumunun veya polip, adenoid gibi yapıların varlığını gösterir. Çevredeki yumuşak dokuları değerlendiremez. Uygulama sırasında hastaya Müller manevrası (ağız ve burun kapalı iken zorlu inspirasyon yapmaya çalışmak) 21

yaptırılarak derecesi ve seviyesi belirlenir. Özellikle cerrahi işlemin planlanmasında oldukça yararlıdır (36,42) 2.1.6.6. Yardımcı Tanı Yöntemleri OSAS'lı olgularda kesin tanı koydurmasada, tanıyı desteklemesi, komplikasyonları saptaması ve ayırıcı tanıdaki yararları nedeniyle birçok yardımcı tetkike ihtiyaç duyulabilir (Tablo 8) (49). Tablo 8. OUAS'da Yardımcı Tanı Yöntemleri Kan tetkikleri (Rutin Biyokimya, vb) İdrar tetkikleri Akciğer grafisi Solunum fonksiyon testleri Arteriyel kan gazları Arteriyel kan basıncı (TA) EKG EKO Gündüz aşırı uyku halinin değerlendirilmesi - Multipl uyku latansı testi (MSLT) - Uyanıklığın korunması testi (MWT) Hastalara polisomnografi uygulanmadan önce kardiyak patolojilerinin varlığını gösteren EKG (elektrokardiyografi), polisitemi varlığını gösteren tam kan sayımı, gündüz oksijenizasyon ve alveoler ventilasyonun göstergesi olan arter kan gazları, ek solunum hastalıklarının göstergesi olarak akciğer grafisi ve solunum fonksiyon testleri istenebilir. OUAS da solunum fonksiyon testinde tespit edilen iki temel bulgu vardır. Bunlardan birincisi FEF 50/FIF 50 oranının 1'in altında bulunmasıdır (Şekil 5). Diğer bir bulgu da akım volüm halkasında inspirium ve ekspirium bölümlerinde saptanan testere dişi görünümüdür (Şekil 6). 22

Şekil 5. OUAS'lı bir olgunun akım volüm eğrisinde akım osilasyonu Şekil 6. OUAS'lı bir olgunun akım volüm eğrisinde değişken ekstratorasik üst solunum yolu obstrüksiyonu paterni Klinik şüphe varsa OUAS'a neden olabilecek hastalıkları (hipotiroidi, akromegali, obezite gibi) ve komplikasyonları belirlemede tiroid, hipotalamus ve hipofiz hormon testleri istenebilir (25,44,50). Aşırı uykululuğun objektif olarak saptanması için MSLT (multipl sleep latency test) ve MWT (maintanance of wakefulness test) uygulanır. Bunlardan ilki hastanın gece yapılan polisomnografiyi takiben gün içinde yatağa girdikten ne kadar süre sonra uyuduğunu, diğeri de uyanıklığı ne kadar sürdürebildiğini ölçmektedir (45). 23

2.1.6.7. Polisomnografi (PSG) Uyku apnesinden şüphe edilen hastalarda tanı için altın standart uyku laboratuarında uygulanan polisomnografidir (51). OUAS ön tanısı olanlarda aşağıdaki durumlarda PSG uygulama endikasyonu vardır: 1. Açıklanamayan gün boyu aşırı uykululuk. 2. Açıklanamayan pulmoner hipertansiyon veya polisitemi. 3. Açıklanamayan hiperkapniyle birlikte seyreden alveoler hipoventilasyon Ayrıca laser ile uvulopalatofaringoplasti planlanan hastalarda preoperatif klinik değerlendirmede OUAS sendromunu araştırmak amacıyla PSG rutin olarak uygulanmalıdır. Uykuda solunum bozukluğu olan hastalarda uygulanacak CPAP titrasyonu için PSG gereklidir. Tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi için de takip PSG leri rutin olarak uygulanmalıdır (25,52). PSG uygulaması yapılacak ortamın ses yalıtımı tam olmalı (25 50 desibel), düşük ışık koşullarında kayıt yapabilen kapalı devre video görüntü ve kayıt sistemi bulunmalıdır. Odanın boyutu 15 m2 den küçük olmamalı, ısı kontrolü ve havalandırma sistemi içeride yatan kişiyi rahatsız etmeyecek optimum düzeyde olmalıdır. Oda ışık düzeni tam karanlık sağlayabilecek durumda olmalıdır. Hastanın yatırılarak izlendiği oda hastanın tüm ihtiyaçlarını karşılayacak konforda olmalıdır. Aşırı kilolu hastaları taşıyabilecek kapasitedeki yatağın yanısıra televizyon, lavabo ve tuvalet gibi ihtiyaç giderici kolaylıklar olmalıdır. Bu odaya yakın bir yerde kapalı devre kamera sisteminin monitörü ve cihazların teknisyen tarafından gece boyunca kumanda edildiği kontrol merkez odası bulunmalıdır. Hastaya PSG uygulanacak ortamın gösterilip, işlemin anlatılmasının önemi büyüktür. Hastadan PSG randevusuna gelirken banyo yapmış olarak ve erkek ise sakal tıraşı olarak gelmesi, hipnotik türü ilaçlar kullanıyorsa en az 5-10 gün önceden bırakması, uykuyu etkileyen ilaç kullanıyor ise (barbituratlar, benzodiazepinler, zolpidem, antihistaminikler, monoaminooksidaz inhibitörleri, amfetaminler, kafein içeren preparatlar, trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler, haloperidol, öksürük kesiciler) test amacıyla kesilmesi, çalışmanın yapılacağı gün alkol ve kafeinli içecekler içmemesi, mümkünse gündüz uyumaması istenir. Oksijen saturasyonu parmak ucundan kaydedilen laboratuvarlarda kadın hastaların tırnak ojelerini silmiş olarak gelmeleri istenir (53). 24

Standart PSG incelemesinde kaydedilmesi gereken parametreler şunlardır (54-56): Elektroensefalografi (EEG) Elektromyografi(EMG-submental) Elektromyografi(EMG-tibialis) Elektrookulografi(EOG) Elektrokardiografi (EKG) Oral/nazal hava akımı Torakoabdominal solunum hareketleri Kan oksijen satürasyonu(kulak ucu-kulak memesi) Vücut pozisyonu Standart parametreler dışında horlama seslerinin kaydı, özefagus kateteri aracılığıyla intrapleural basınç, Swan-Ganz kateteriyle pulmoner arter basıncı, arter kanülü ile arter kan gazı değerleri isteğe göre ölçülebilecek diğer parametrelerdir. Oral/nazal hava akımı ve torako-abdominal solunum hareketlerinin ölçümüyle apnenin varlığı, apnenin tipi ve apne süresi değerlendirilir. EEG, EMG (submental) ve EOG ile uyku evrelemesi yorumlanır (25). Kan oksijen satürasyonu ölçümüyle postapneik ve /veya nonapneik desatürasyon varlığı tespit edilir. EKG kaydı özellikle REM uykusundaki kalp ritm değişiklikleri (prematür ventriküler atımlar, atrial aritmiler) ve uyku apnesinin eşlik ettiği patolojilerin (ST segment çökmeleri, miyokard infarktüs) bulgularını belirlemede önem taşır. Anamnezinden şüphelenilen hastaya anterior tibialis ve deltoid kası üzerine yerleştirilen EMG elektrotları ile hipersomni hastalıklarından PLMS (periodic limb movement syndrome) ayırıcı tanısı konulabilir (53). Uyku hızlı göz hareketlerinin olduğu paradoksal uyku (rapid eye movement, REM) ve olmadığı yavaş dalga uykusu (non rapid eye movement NREM) olmak üzere iki ayrı evrede incelenmektedir. NREM uykusu dört evreden oluşur. Evre 1 ve Evre 2 yüzeyel veya hafif uyku, Evre 3 ve Evre 4 ise derin uyku veya yavaş dalga uykusu olarak adlandırılır. NREM uykusu tüm gece uykusunun %75-80 ini oluşturur. 25

Normal populasyonda NREM uykusunun evrelere göre dağılımı şu şekildedir: NREM evre 1: Tüm gece uykusunun %2-5 ini NREM evre 2: Tüm gece uykusunun %45-55 ini NREM evre 3 ve evre 4: Tüm gece uykusunun %20-25 ini oluşturur. NREM uykusu fiziksel dinlenmeyi sağlar. Evre 3 ve Evre 4 büyüme ve hücre onarımında rol oynar. Uykunun yarısını oluşturan Evre 1 ve Evre 2 nin işlevleri ise henüz bilinmemektedir. Gecenin ilk yarısında gerek sayı gerekse süre açısından NREM, ikinci yarısında ise REM dönemi ağırlık kazanır (57). PSG de uyku evrelerine bakılacak olursa; Uyanıklıkta; EEG de 8-13 Hz lik alfa frekansındaki aktivite, EMG de yüksek karışık tonik aktivite ve EOG de sakkodik, pursuid göz hareketleri vardır (Şekil 7). Şekil 7. Uyanıklık Evresi 26

EVRE 1 de EEG de göreceli olarak azalmış voltaj karışık frekans görülürken, EOG de göz hareketleri yoktur veya yavaştır. EMG de ise uyanıklığa göre azalmış tonus mevcuttur (Şekil 8). Şekil 8. NREM Evre-1 EVRE 2 de EEG de zemin ritmi değişik frekanstadır. Bunlar en az 0.5 saniye süreli 12-14 Hz frekanslı uyku iğcikleri, en az 0.5 sn süreli keskin ve yavaş bifazik veya trifazik potansiyele sahip verteksde daha belirgin olan K dalgaları, pozitif oksipital keskin lambdoid dalgalardır. EMG de tonik aktivite uyanıklıktan düşüktür. EOG de belirgin göz hareketi yoktur (Şekil 9) (58,59). Şekil 9. NREM Evre 2 27

EVRE 3 te epogun %20-50'sinde esas olarak 0.5-2 Hz. frekanslı delta dalgalarından oluşan karışık frekanslı EEG mevcuttur. Delta dalgaları kriter olarak 75 µv amplitidünde olmalıdır. Uyku iğcikleri ve K kompleksleri kaybolmaya başlar. EOG'de göz hareketleri izlenmez. EMG evre 2 düzeylerinin de altına inebilir (Şekil 10). Şekil 10. NREM Evre 3 EVRE 4 te %50'den fazlası esas olarak delta dalgalarından oluşan karışık frekanslı EEG mevcut olup uyku iğcikleri ve K kompleksleri izlenmez. EOG'de göz hareketleri izlenmez.emg aktivitesi evre 2 ya da 3 düzeyleri gibi kalabilir veya daha da azalır (Şekil 11) (59). Şekil 11. NREM Evre 4 28

REM uykusu, tonik ve fazik REM olmak üzere iki bölümde incelenir. Normal populasyonda tüm gece uykusunun %20-25 ini oluşturur. REM uykusu ruhsal dinlenmenin sağlandığı ve rüyaların görüldüğü dönem olarak bilinmektedir. Uyku süresince REM dönemi 90-120 dakika aralarla gerçekleşir.rem 5 30 dakika süren sikluslar halinde gece boyunca 4-6 kez tekrarlanır. Solunum ve kalp hızı düzensizleşir, kas tonusu azalır ve düzensiz kas hareketleri ortaya çıkabilir. REM beynin aktif olduğu bir dönemdir. EEG de düşük voltaj, karışık frekans Evre 1 e benzer. Ancak verteks keskin dalgaları çok olmamalıdır. EMG de tonus NREM evrelerine göre daha düşüktür. EOG de ise hızlı sakkadik göz hareketleri vardır (Şekil 12) (57,59). Şekil 12. REM 2.1.7. Tedavi Birçok çalışmada klinik OUAS tedavisi konusunda çeşitli alternatifler tartışılmıştır (60,61). Bu tedavi alternatifleri arasında zayıflama, alkol ve sedatiflerden uzaklaşma, ağız içi aygıt, nazal CPAP ve cerrahi tedavi yer almaktadır (62,63). OUAS lu hastalarda zayıflama ile AHİ de azalma ve uyku kalitesinde düzelme görülür (62). Kilo fazlalığı OUAS etyolojisinde (üst solunum yollarının kollapsını kolaylaştırıp, akciğer volümlerini etkileyip hipoksemiyi provoke ederek) önemli rol almaktadır ve hastalık gelişiminde önemli bir risk faktörüdür. Özellikle lateral farengeal yağ yastıkları ve farengeal subkutan yağ dokusu artımı, üst solunum yolunun daralması ve kollapsında etkendir. Hastaların kilo vermesi bazen tek başına bir tedavi yöntemi 29

olabilmektedir. En az %10 oranında zayıflamak, birçok semptomun kendiliğinden düzelmesine neden olabilir. Alkol kullanımı basit horlaması olan (apnesi olmayan) kişilerde bile apne gelişimine neden olabilmektedir. Burada etken; alkolün farenks dilatör kasları üzerinde üzerindeki nörojenik stimülasyonu inhibe ederken, diyafragma kasına etkisi olmaması ve bu yüzden üst solunum yolu açıklığını sağlayan dengenin kollaps yönüne kaymasıdır. Bir diğer sebep ise alkolün doğrudan farenks ve nasal mukoza üzerinde vaskülarizasyon ve ödemi arttırarak solunum rezistansını artırmasıdır. Bu nedenle OUAS olgularına mümkünse hiç alkol kullanmamaları veya kullanacaklarsa da yatmadan 4-5 saat önce alkol içmeyi bırakmaları önerilmektedir. Sedatif ve hipnotik ilaçların çoğu üst solunum yolunu açık tutan kas aktivitesi üzerine olumsuz etki ederler. Bu nedenle OUAS' lu hastaların bu tip ilaçlardan özellikle de benzodiazepinlerden uzak durmaları önerilmektedir. Sigara içimi de çevresel maruziyette olduğu gibi doğrudan üst solunum yolları inflamasyonu ile solunum rezistansının artmasına neden olmaktadır. Bu nedenle hastalara sigara içmemeleri ve çevresel toz maruziyeti yaşamamaları konusunda uyarıda bulunmak gerekmektedir. Sırtüstü yatış pozisyonunda apne sayı ve süresinin arttığı gösterilmiştir. Hatta sadece sırtüstü yatar pozisyonda apne ve/veya hipopneleri olan hastalar vardır. Kişiler oturur pozisyondan yatar pozisyona geçerken gerek farenks anatomisinin değişip kollapsa yatkın hale gelmesi, gerekse de yerçekiminin etkisi ve dilin arkaya doğru sarkması ile farengeal alan küçülüp hava yolu obstrüksiyonu için kolaylık sağlar. Hastaların sırtüstü yatmalarını engellemek amaçlı çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Bunlar içinde en sık önerilenler; pijema sırtına çeşitli materyaller (tenis topu, kum torbası) yerleştirmek veya gece yan yatmayı sağlayacak sırt çantaları kullanmaktır. Bu yöntemler gerçekten de kişilerin apne-hipopne sayılarını azaltmada etkili olsa da, uyku kalitesini bozup sık sık uyanmalara (arousal) ve gündüz uykuya meyil, dikkatsizlik gibi şikayetlerin daha da artmasına neden olmaktadır. Bu bilgiler doğrultusunda hastalara yan yatmaları konusunda uyarıda bulunmak, ancak bunu yapmak için özel bir girişimde bulunmamaları en doğru olanıdır. Boynu hafif yüksekte tutarak uyumak (30º-60º) farenks alanını artırıp apne oluşumunu azaltabilir. 30

OUAS'nun patogenizi aydınlandıkça obstrüksiyon mekanizmalarını durdurabilecek medikal tedavi seçenekleri denenmiştir. Uyanıkken açık olan üst solunum yollarının uykuda dilatör kas aktivitesinin azalmasıyla kollapsa eğilimli oluşu, bu kasları innerve eden motor nöronların stimülasyonunu sağlayan farmakolojik ajanların kullanılmasını gündeme getirmiştir. Uyku evreleri ile apne - hipopnelerin oluşumu arasındaki ilişki araştırıldığında, REM evresinde bariz olarak hastalığın daha ağır seyrettiği belirlenmiştir. Bunun üzerine REM uykusunu azaltıcı farmakolojik ajanlar kullanılarak hastalık tedavi edilmeye çalışılmıştır. Solunum stimülanları gibi çeşitli ajanlar kullanılsa da, OUAS tedavisinde kalıcı etkili tavsiye edilebilecek, yan etkileri olmayan, standart bir ajan bulunamamıştır. Bu konu ile ilgili sıklıkla denenen ajanlar; uyku paternini düzenleyiciler (protriptylin, paroxetin, fluoxetin, klonidin), solunum uyarıcıları (progesteron, teofilin), asetazolamid (alveoler ventilasyon arttırır) ve modafinil (gündüz aşırı uykuyu ortadan kaldırır) dir. Oksijenin tek başına desaturasyonları azalttığı bilinmektedir, ancak apne sayı ve sürelerinde artışa da neden olabilmektedir. Hafif derece overlap sendromlu (OUAS + KOAH) hastalarda REM uykusunda görülen desaturasyonları düzeltmek amacıyla tek başına kullanılabilmektedir. Bu konuda yapılan iki araştırmada transtrakeal olarak gece boyunca uygulanan oksijen tedavisinin AHİ ve oksijen saturasyonunu düzelttiği bildirilmiştir ancak bu araştırmalar az sayıda hasta ile ve kısa dönemde yapılmış çalışmalardır (64). Ağız içi aygıtlar gece yatarken dişlere takılarak dil ve çenenin pozisyonunu değiştirip üst solunum yolu pasajının açık kalmasının sağlar. Uygulamada dişe ve çeneye ait komplikasyonlar oldukça nadir görülür. Toleransı zor gibi görünsede hasta uyumu genellikle iyidir. Hafif ve orta dereceli OUAS lılarda, CPAP tedavisi kullanmayan olgularda alternatif bir tedavi seçeneğidir (65,25). Nazal maske ile uygulanan CPAP; OUAS hastaları için en çok kullanılan tedavi şeklidir. CPAP mekanik yolla ÜSY açıklığını sağlayan bir alettir ve bu etkisi hem normal hem de apneli bireylerde çeşitli görüntüleme yöntemleri ile de ortaya konmuştur. Özellikle aksial MR görüntüleme ile CPAP tedavisi altında retropalatal bölgenin anteroposterior çapı aynı kalırken lateral çapının arttığı açık bir şekilde gösterilmiştir. 31

Fotoğraf 1. Ağır OUAS olan hastada PSG ve CPAP titrasyonu CPAP uygulanırken yapılan polisomnografik incelemelerde; apne-hipopne, horlama ve artmış solunum çabasının kaybolduğu, Sa02 'nun yükseldiği, kalp atımlarının stabilleştiği görülür. EEG de arousallar kaybolur, REM NREM oranları düzelir, birkaç gün sonra normal uyku fizyolojisine ait dalgalar izlenmeye başlanır. CPAP ın etkisiyle arousalların kaybolması ve uyku bölünmelerinin engellenmesi başta aşırı uykuya eğilim olmak üzere gündüz semptomlarının düzelmesine yardımcı olur. CPAP tedavisindeki olguların taşıt kullanırken, mesleğini uygularken ve daha birçok aktivitede performansı artar, hafıza, dikkat, plan yapma yeteneği gibi bilişsel fonksiyonları düzelir. Sabah başağrıları ve yorgunluk hissi kaybolur. OUAS ın uyku sırasında hipertansiyona yol açtığı ve bunun CPAP ile düzeldiği bilinmektedir. Ayrıca OUAS da uyanıklık esnasında sempatik tonus artışı olur ve bu durum sistemik hipertansiyon, angina pektoris ve kardiak aritmiye yol açabilir. CPAP tedavisi ise noradrenalin sekresyonu ve sempatik sinir aktivitesini azaltmaktadır. OUAS lılarda otonomik stress testine karşı kardiovasküler cevap düşüktür bu durum CPAP la normale döner. CPAP, olguların %15 inde görülen noktürnal aritmileri de ortadan kaldırır. CPAP tedavisi ile sağ ventrikül disfonksiyonu düzelir, pulmoner arter 32

basıncı düşer, hemotokrit değeri azalır. Ayrıca sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda artış olduğunu gösteren çalışmalar vardır. 1997 yılı sonundan itibaren yapılan 6 randomize çalışmada CPAP kullanan 300 hasta plasebo veya konservatif tedavi (kilo verme, yatış pozisyonu gibi) verilenlerle karşılaştırılmış ve CPAP ın özellikle gündüz aşırı uykuya eğilimi ortadan kaldırarak yaşam kalitesini arttırdığı anlaşılmıştır. Olguların kardiyovasküler sistem ve pulmoner hastalıklar nedeniyle hastaneye başvurma sayıları %80 oranında azalmıştır. Ayrıca trafik kazalarının sayısı 100 000 km de 0.8'den 0.15 e düşmüştür. BİPAP (Bi-level positive airway pressure=bifazik pozitif hava yolu basıncı) ile tüm solunum siklusu boyunca sabit basınç yerine inspirasyon ve ekspirasyonda farklı pozitif basınç uygulanır. Pozitif basınca karşı ekspirasyon zorluğu veya başka nedenle CPAP ı tolere edemeyen veya OUAS a ek olarak alveoler hipoventilasyona yol açan bir patolojinin (KOAH, restriktif akciğer hastalığı, obezite-hipoventilasyon sendromu gibi) varlığında uygulanmalıdır (66). OUAS ın en spesifik ve etkin tedavisi CPAP tedavisi olmakla birlikte, obstrüksiyonun yerinin tam olarak saptanabildiği olgularda cerrahi tedavi uygulanabilir. Anatomik tıkanıklığa yol açan sorunlar (iki burun deliğinin tıkalı olması, mikrognati, iri tonsiller, iri ve sarkık yumuşak damak gibi) cerrahi ile düzeltilmelidir. Ağır cerrahi uygulamalar hiçbir tedavi seçeneğine yanıt alınamayan az sayıdaki olgular ile sınırlı kalmalıdır. OUAS lı olgularda uygulanan cerrahi tekniklerden bazıları burun ameliyatları (septoplasti, konka cerrahisi, nazal valv cerrahisi) orofarenks ameliyatları (tonsillektomi, uvulektomi, uvulopalatofaringoplasti, uvulapalatoplasti gibi ) dil, dil kökü, hyoid ameliyatları (dil rökü rezeksiyonu-midline glossektomi, hyoidin asılması ameliyatları gibi), maksillo-mandibular ilerletme ameliyatları, trakeostomi dir (67). 33

Tablo 9. OUAS Tedavi Algoritması (68) 34

2.1.8. OUAS Sonuçları Uyku; organizmanın çevreyle iletişiminin değişik şiddette uyaranlarla geri döndürülebilir biçimde geçici, kısmi ve periyodik olarak kaybolması sürecidir. Bu süreç vücudun dinlenmesi, hücrelerin tamiri, yenilenmesi, hafıza fonksiyonlarının düzenlenerek öğrenmenin sağlanması ve yeni bir güne hazırlanma dönemidir. Uykunun normal yaşanması sağlıklı hayatın vazgeçilmez bir unsurudur. Uyku sırasında sağlıklı bireylerde solunum ve dolaşım sistemi de dahil olmak üzere tüm sistemlerde değişiklikler oluşmaktadır. Uykuda solunumun hız ve ritmi, solunum merkezinin kimyasal ve mekanik kontrolü değişmekte, ventilasyon azalmakta ve kan gazlarında değişiklikler olmaktadır. Tüm bunların uykuda solunum bozukluğu olan hastalardaki yansımaları daha belirgin olarak görülmekte ve özellikle obstrüktif uyku apne sendromundaki bu değişiklikler hastalığın morbidite ve mortalitesinde artışa sebep olmaktadır. OUAS da uykuda ani ölümle de sonuçlanabilecek durumlar Tablo 10 da görülmektedir (69,70). OUAS ın uykuda ölüme kadar varan komplikasyonlarının temelini başlıca iki olay oluşturur. Bunların birincisi asfiksi ve kapalı hava yoluna karşı inspirasyon yapılmaya çalışılmasıdır. Bu durum intratorasik negatif basınç artışına ve sonuçta hipoksemi, hiperkapni ve asidoza neden olur. İkincisi ise sık tekrarlayan apne ve arousallara bağlı olarak otonom sinir sisteminin aktivasyonudur. Ancak bu iki olay birbirinden bağımsız olmadığı gibi OUAS sonuçlarının birçoğunda ortak faktör olarak rol oynamakta ve morbidite ve mortaliteyi belirlemektedir. OUAS ın sonuçlarına ait patogenez Şekil 11 de görülmektedir (70,71). OUAS lı hastalardaki mortalitenin en sık sebepleri; kardiyovasküler patolojiler, serebrovasküler patolojiler, trafik kazalarıdır. OUAS lılarda uyku sırasında artmış kardiyovasküler ve serebrovasküler ölüm riski mevcuttur ve mortalitenin en önemli nedeni kardiyovasküler kökenlidir (69). 35

Tablo 10. OUAS Sonuçları Kardiyovasküler Pulmoner Nörolojik Psikiyatrik Endokrin Nefrolojik Gastrointestinal Hematolojik Sosyoekonomik Diğer Sistemik hipertansiyon İskemik kalp hastalığı Sol kalp yetmezliği Pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetmezliği Kardiyak aritmiler Overlap sendromu Bronş hiperreaktivitesi Serebrovasküler hastalık Gündüz aşırı uykululuk hali Sabah başağrısı Nokturnal epilepsi Huzursuz ve yetersiz uyku Bilişsel bozukluk Depresyon Anksiyete Libido azalması Empotans Noktüri Proteinüri Nokturnal enürezis Gastroözefageal reflü Sekonder polisitemi Trafik ve iş kazaları Ekonomik kayıplar İş kaybı Evlilik sorunları Yaşam kalitesinde azalma İşitme kaybı Glokom Mortalite 36