Running title: Kontrast Nefropatisi

KONTRAST MADDE NEFROPATİSİ Running title: Kontrast Nefropatisi Bilge Aygen 1, Ayhan Doğukan 1, Ramazan Ulu 1, Hüseyin Çeliker 1 Özet Kontrast madde nefropatisi (KMN) hastanede yatan hastalarda gelişen akut böbrek yetmezliğinin önemli nedenlerinden birisidir. KMN, radyokontrast maddelere maruz kalmayı takiben ortaya çıkan ve böbrek yetmezliğinin diğer nedenlerinin ekarte edildiği böbrek fonksiyonlardaki ani bozulmadır. Yaygın kullanılan tanımlama kontrast madde (KM) verildikten sonraki 48 saatlik dönemde serum kreatinin düzeylerinde bazalin %25 inden fazla yükselme veya 0.5 mg/dl den daha fazla artış olması şeklindedir. Kontrast madde nefropatisinin patofizyolojisinde kontrast madde uygulanması sonrası oluşan böbrek perfüzyon azalması, direkt tübüler hücre hasarı, oksidatif stres ve inflamasyonun olduğu düşünülmektedir. İlk iki mekanizmanın majör rol oynadığına inanılmaktadır. 1 Fırat Üniv. Tıp Fak., Nefroloji Bölümü, Elazığ Kontrast madde nefropatisini önlemede iyi bir risk analizi, nefrotoksik ajanların kesilmesi, yüksek riskli hastalarda izoozmolar kontrast madde kullanımı, intravenöz volüm ekspansiyonu, farmakolojik stratejiler ve çok yüksek riskli hastalarda hemofiltrasyon önerilmektedir. Anahtar kelimeler: Kontrast madde, nefropati Abstract Contrast-induced nephropathy (CIN) is an important cause of hospital-acquired acute kidney injury. CIN is defined as an acute impairment of renal function that occurs after the administration of the contrast media in the absence of alternative etiology. The most commonly used definition is a rise in serum creatinine of 0.5 mg/dl or a 25% increase from the baseline value, assesed at 48 h after procedure. The pathophysiology of CIN assumes reduced renal perfusion caused by the contrast media, direct cellular injury of tubular cells, oxidative stress and inflamation. It is believed that the first two mechanisms play a major role. For prevention of CIN, risk analysis, witholding nephrotoxic drugs, use of isoosmolal contrast media in high risk patients, intravenous volume expansion, pharmacologic strategies and hemafiltration in very high risk patients are recommended. Key words: Contrast media, nephropathy İletişim Bilgisi Dr. Bilge AYGEN Fırat Üniv. Hastanesi Nefroloji Bölümü, 23200 Elazığ Tel.: 0 424 233 35 55 Faks: 0 424 233 50 38 E-Posta: btaygen@yahoo.com KONTRAST MADDE NEFROPATİSİ Kontrast madde nefropatisi (KMN), radyokontrast maddelere maruz kalmayı takiben ortaya çıkan ve böbrek yetmezliğinin diğer nedenlerinin ekarte edildiği böbrek fonksiyonlarındaki ani bozulmadır. KMN tanısı için en sık kullanılan parametre serum kreatinin düzeyidir. Genel olarak KM verildikten sonraki 48 saatlik dönemde serum kreatinin düzeylerinde bazalin %25 inden fazla yükselme veya 0.5 mg/dl den daha fazla artış olması KMN tanısı açısından anlamlıdır (1, 2). İnsidansı ve Önemi Kontrast madde nefropatisi hastanede yatan hastalarda gelişen akut böbrek yetmezliğinin önemli nedenlerinden birisidir. Zamanla KM gerektiren işlemlerin artması ve daha yaşlı hasta popülasyonuna bu işlemlerin uygulanması KMN insidansını arttırmaktadır (3). KMN nin insidansı tam olarak bilinmemekle birlikte böbrek yetmezliği veya diabetes mellitus (DM) gibi risk faktörleri olmayan hastalardaki ortalama insidans %1-2 civarında bulunmuştur. Kronik diabetik azotemik hastalarda oran %50 ye 48

Derleme AYGEN ve Ark. çıkmaktadır. Oranlardaki bu geniş yüzde dağılımı yapılan çalışmalardaki kullanılan kontrast miktarı ve türü, eşlik eden risk faktörlerinin sayısı, hasta seçimi kriterleri gibi çalışma düzeni ve KMN tanımlamasındaki farklılıklardan kaynaklanmaktadır (4, 5). Kontrast madde nefropatisi morbiditeyi ve mortaliteyi arttırmaktadır. Retrospektif büyük bir çalışmada hastane mortalitesi KMN gelişenlerde %34 iken KMN gelişmeyenlerde ise %7 olarak bulunmuştur (6). Ölüm oranlarının 5 yıllık yaşam boyunca KMN gelişmeyenlere göre yüksek kaldığı bir başka çalışmada gösterilmiştir (7). Ayrıca KMN nin hastanede yatış süresini ve komplikasyonları (sepsis, kanama v.s.) arttırdığı bilinmektedir (8). Tablo 1. Risk belirleme anketi Risk Faktörleri Kontrast madde nefropatisi gelişimi için en önemli risk faktörü daha önceden varolan böbrek yetersizliğidir. KMN riski, böbrek yetmezliğinin derecesiyle ilişkilidir. Glomerüler filtrasyon hızının (GFR) 60 ml/dk/1.73m² altında olması KMN için yeterli ve gerekli bir faktördür (9). Ancak maliyetyarar ilişkisi göz önünde bulundurulduğunda her hastanın böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilmemektedir. Böbrek fonksiyonları hakkında bilgi sahibi olunmayan ayaktan gelen hastalarda KMN açısından yüksek riskli hastaları belirlemek amacıyla Contrast-Induced Nephropaty Working Panel (ikişer adet kardiyolog, nefrolog ve radyologdan oluşan kurul) tarafından risk belirleme anketi (Tablo 1) önerilmektedir. Yine kurulun bu konudaki literatürü gözden geçirmesi ile üzerinde konsensus (türkçe: fikir birliği) sağladığı kararlar oluşturulmuştur (Tablo 2). KMN riski açısından normal böbrek fonksiyonlarına sahip diabetik hastalarla diabetik olmayanlar arasında anlamlı fark gözlenmemiştir (9, 10). Ancak beraberinde diabetik nefropatinin varlığı KMN riskini oldukça arttırmaktadır (11). Her ne kadar normal renal fonksiyonlu diabetes mellitus hastalarında KMN riskinde artış saptanmasa da bu hasta grubunda diabete Tablo 1. Risk belirleme anketi CIN: Contrast-induced nephropathy 49

AYGEN ve Ark. özgü vasküler değişikliklerin KMN gelişimi için predispoze olabileceğinden kontrast madde kullanılırken dikkat edilmelidir (12). Bu risk faktörlerinin yanı sıra konjestif kalp yetersizliği, dehidratasyon, nefrotoksik ajanlar, ileri yaş, hipotansiyon ve hipoksi gibi böbrek kan akımının azaldığı durumlar KMN gelişimine zemin hazırlayan diğer etkenlerdir (13, 14). KMN gelişen hastaların büyük bir bölümünün 60 yaş ve üzerinde olduğu yaşlı hastalarda renal fonksiyonlarda gözlenen fizyolojik azalma nedeniyle KMN riskinin daha fazla olduğu ileri sürülmüştür (15, 16). Buna karşın başka çalışmalarda, hipertansiyon ve hiperüriseminin bağımsız risk faktörleri olmadığı ifade edilmiştir (17). Multipl myelomlu hastalarda myelom böbreği, dehidratasyon, hiperkalsemi, hiperürisemi, gibi nedenlerin varlığı nedeniyle kontrast madde kullanılırken dikkat edilmesi belirtilmektedir (13). Kontrast maddeler Günümüzde intravasküler olarak kullanılan KM ler, sıkıca bağlanmış 3 iyot atomu içeren benzoik asid molekülleridir. Ozmolalitelerine (spesifik völümde çözünmüş molekül sayısı) göre 3 sınıfa ayrılırlar: 1- Yüksek ozmolaliteli KM (YOKM): ~2.000 mosm/kg, ör: Diatrizote 2- Düşük ozmolaliteli KM (DOKM): ~600-800 mosm/kg, ör: iohexol, iopamidol, ioxaglate vs. 3- İzo-ozmolal KM (İOKM): ~290 mosm/kg, ör: iodixanol Kontrast madde nefropatisinin etyolojisine yönelik çalışmalarda kontrast maddenin türü ve miktarının KMN gelişimi ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. Bu anlamda, düşük osmolaliteli non-iyonik kontrast maddelerin daha düşük osmotik yüke ve vazomotor değişikliklere neden olarak daha az nefrotoksik oldukları düşünülmektedir. Ciddi azotemisi olan insüline bağımlı diabetik hastalarda 30 ml den daha az kontrast madde kullanıldığında KMN nin insidansı %26 saptanırken, bu volümden fazla kontrast madde kullanıldığında KMN nin insidansının %79 olduğu gösterilmiştir (18). Derleme Patogenez Kontrast madde nefropatisinin patofizyolojisi ile ilgili olarak böbrek perfüzyon değişiklikleri, direkt tübüler hasar, oksidatif stres ve immunolojik mekanizma olmak üzere en az dört potansiyel mekanizma ileri sürülmüştür (1). KM nin yaptığı böbrekteki hemodinamik değişiklikler ve direkt tübüler toksisite KMN patogenezindeki primer faktörlerdir. 1. Böbrekteki Hemodinamik Değişiklikler Kontrast madde enjeksiyonundan sonra böbrek kan akımında geçici artışı takiben uzun süreli azalma meydana gelir. KM nin yarattığı renal vazokonstriksiyona bağlı gelişen renal iskemi KMN nin patogenezindeki en önemli faktörlerdendir (4). KMN deki hemodinamik değişikliklerden sorumlu tutulan çok sayıda vazoaktif maddenin olduğu ileri sürülmüştür. Bu vazoaktif maddelerden en önemlileri adenozin, endotel kökenli gevşeme faktörü (EDRF) olarak bilinen nitrik oksit (NO) ve endotelindir. 2. Direkt Tübüler Toksisite Kontrast madde nefropatisinde, patogenezde rolü olan önemli mekanizmalardan birisi KM nin tübüllere direkt toksik etkisidir. Renal kan akımının azalması ile birlikte KM madde geçiş süresinin uzaması ve KM nin tübül hücrelerinde akümülasyonu bu sonuca yol açmaktadır. KM nin renal toksik etkileri olan glomerüler perm-selektivite değişiklikleri, proksimal epitel hücre vakuolizasyonu, interstisyel inflamasyon ve hücresel nekroz görülebilir. Glomerüler filtrasyon membrandaki değişiklikler geçici proteinüri ve enzimüriye neden olabilir (19, 20). 3. Diğer Etkiler Kontrast maddelerin vazokonstriksiyona bağlı renal medüller iskemi veya renal tübüler epitel hücrelerine direkt toksik etkileri kısmen reaktif oksijen türlerinin üretimi ile olur. Sonuçta serbest oksijen radikalleri artmakta ve buna bağlı olarak ortaya çıkan oksidatif stres nedeni ile hasar meydana gelmektedir. Uygulanan bazı antioksidan tedavilerin başarılı sonuçları olması bu hipotezi desteklemektedir. İnflamasyonun da KMN de önemli olduğu belirtilmektedir (21, 22). 50

Derleme Klinik Özellikler Kontrast maddenin intravasküler olarak verilmesini takiben genellikle geçici ve asemptomatik olarak serum kreatinin seviyesinde artış olur (4). Bununla birlikte KMN nin morbidite ve mortaliteye olan negatif etkileri nedeniyle önleyici tedbirlerin alınması büyük önem taşımaktadır. Yüksek riskli hastalarda radyokontrast çalışmalarında serum kreatinin değerleri KM uygulamasını takip eden 48 saat içinde yükselir, pik serum kreatinin düzeyleri KM verilmesinden sonra 3-5 gün içinde olur. Böbrek yetmezliği oligürik veya nonoligürik olabilir. Oligürik hastaların fraksiyone sodyum ekskresyonu %1 in altındadır. Oligüri genellikle potent loop diüretiklere rezistandır. Deneysel çalışmalarda plazma kreatinin seviyelerindeki artış bir hafta veya daha fazla devam etmekle birlikte renal fonksiyonlarda maksimum azalma KM ye maruz kalmayı takiben ikinci günde meydana gelmektedir. Renal fonksiyonlar 1-3 haftada bazal seviyelerine dönmektedir. Çoğu hastada spontan iyileşme olur. Nadiren renal yetmezlik irreversibl olur ve uzun dönem diyaliz tedavisi gerekebilir. İrreversibl renal yetmezlik, ilerlemiş diabetik nefropatili veya renal yetmezlikli hastalarda meydana gelir. KMN de diyaliz gereksinimi %4 ten azdır, genellikle ciddi renal yetmezlikli hastalar veya riskli hastalarda multipl renal uygulamaları takiben ihtiyaç duyulur (23). Kontrast Madde Nefropatisinin Engellenmesi Kontrast madde nefropatisinin önlenmesine yönelik olarak çok sayıda deneysel ve klinik çalışma yapılmıştır. Özellikle yüksek riskli hastalarda serum kreatinin düzeylerinin KM öncesi ve sonrası izlenmesi öncelikle gereken uygulamadır. Dikkat edilmesi gereken hususlardan birisi KM seçimi ve volümüdür. GFR>60 ml/dk/1.73m² üzerinde olan hastalarda DOKM ile İOKM kullanımı arasında KMN riski açısından bir fark bulunmamaktadır. Yüksek riskli hastalarda (GFR<60 ml/dk/1.73m²) İOKM (İodixanol) ve DOKM lerin karşılaştırıldığı RECOVER (24) çalışmasında İOKM ile KMN oranı daha düşük bulunurken CARE (25) çalışmasında iki grup arasında herhangi bir fark bulunmamıştır. Kronik böbrek yetmezlikli AYGEN ve Ark. (KBY) ve DM lu hastaların değerlendirildiği NEPH- RIC çalışmasında iodixanolün (İOKM) iohexole (DOKM) göre daha az KMN ye neden olduğu gösterilmiştir (26). Yine 16 çalışmanın incelendiği bir meta-analizde KBY ve DM lu hastalarda en düşük nefrotoksisite riskine sahip ajan olarak iodixanol belirtilmektedir (27). American College of Cardiology/American Heart Association KBY li akut koroner sendromlu hastalarda İOKM kullanımını tavsiye (klas 1, kanıt düzeyi A) etmektedir (28). NFK-KDOQI de hemodiyaliz hastalarında volüm yükünü azaltmak için İOKM kullanımını tavsiye etmektedir (29). Genel bir kural olarak hastanın GFR sinin ml olarak 2 katı kadar KM uygulanması önerilmektedir. Yüksek riskli hastalarda (GFR <60 ml/dk/1.73m²) yapılan çalışmalarda işlem öncesi ekstraselüler volümün artırılması pratikte en sık kullanılan uygulamadır. Ancak hangi sıvının ne kadar süre ile ve ne dozda verileceği hususu belirsizdir. Genel olarak normal salin ve bikarbonat solüsyonlarının %0.45 NaCl ye üstün olduğu düşünülmektedir (30). REMEDIAL çalışmasında bikarbonat solüsyonu+nac uygulamasının salin+nac ye üstün olduğu gösterilmişse de (31) bir diğer büyük çalışmada (MEENA) (32) bu üstünlük gösterilememiştir. Yapılan bir çalışmada KM uygulaması sonrası 6 saat boyunca 150 cc/saat idrar çıkarımının KMN yi azalttığı gösterilmiştir. Bu bilgiye dayanarak işlem sonrası 6 saaat boyunca 150 cc idrar çıkarımını sağlamak amacıyla işlemden 3-12 saat önesinden başlayıp işlem sonrası 6-12 saat boyunca (kalp yetmezliği yoksa) 1-1.5 ml/kg/dk dozunda normal salin uygulanması önerilmektedir (33). Solomon ve ark. koroner anjiografi yapılan azotemik hastalara işlem öncesi ve sonrası 12 saat süreyle sadece izotonik infüzyonu veya izotonikle birlikte mannitol veya izotonikle birlikte furosemid uygulamışlar; KMN insidansını sadece izotonik verilen grupta %11, mannitolle birlikte izotonik uygulanan grupta %28, izotonikle birlikte furosemid uygulanan grupta %40 bulmuşlardır (34). İşlemden 24 saat önce nefrotoksik ajanların (NSAİ, aminoglikozid v.s.) kesilmesi önemlidir. Metformin nefrotoksik olmadığı halde KMN gelişen hastalarda laktik asidoz nedeni ile mortalite ve 51

AYGEN ve Ark. Derleme morbiditeyi etkilediği için kesilmesi gerekmektedir (33). Kontrast madde nefropatisinin patofizyolojisinde oksidatif stres rol oynayabildiğinden antioksidan ajanlarda KMN önlenmesinde denenmektedir. RE- MEDIAL çalışmasında bikarbonat+nac uygulaması salin+nac ye göre daha az KMN ye neden olmuştur. Doz işlemden 1 gün önce ve işlem günü olmak üzere 2x600 mg oral uygulanmıştır (31). Ancak NAC nin iskelet kasından Cr salınımını azalttığı ve dolayısıyla Cr düzeyindeki düşüklüğün bu nedenle olduğunu belirtenler de vardır. Kontrollü bir çalışmada askorbik asit uygulamasının (işlemden 2 h öncesi 3 gr, işlem sonrası gece 3 gr ve işlem sonrası sabah 2 gr oral) KMN yi azalttığı gösterilmiştir (35). Statin kullanan koroner arter hastalığı olan hastalarda KM uygulaması sonrası daha az KMN geliştiği gösterildiğinden statin kullanımı önerilmektedir (36). Yararlı etkilerinin endotel fonksiyonlardaki düzelme ve antiinflamatuar etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Konrast madde hemodiyaliz ile elimine olmaktadır. Profilaktik hemodiyalizin KMN yi azalttığı kontrollü bir çalışmada gösterilmişse de henüz bu konuda yeterli klinik veri olmadığından, önerilmemektedir (37). Çok yüksek riskli hastalarda (GFR 15-20 ml/dk/1.73m²) hemofiltrasyonun mortaliteyi ve diyaliz ihtiyacını azalttığı bildirilmektedir (38). Bütün bu önleyici tedbirler şekil 1 de özetlenmiştir. Sonuç olarak KMN yi önlemede iyi bir risk analizi, nefrotoksik ajanların kesilmesi, yüksek Şekil-1: Kontrast madde uygulanacak hastalarda koruma planı (9) riskli hastalarda İOKM kullanımı ve KM kullanımında minimalist yaklaşım, intravenöz volüm ekspansiyonu ve farmakolojik ajanların kullanımı önerilebilir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Porter GA. Contrast-associated nephropathy. Am J Cardiol 1989; 64: 22E-26E. Toprak O, Cirit M. Risk factors and therapy strategies for contrast-induced nephropathy. Ren Fail 2006; 28: 365-381. Solomon R. Contrast-medium-induced acute renal failure. Kidney Int 1998; 53: 230-242. Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, Goldfarb S. Contrast media-associated nephrotoxicity. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5: 127-133. Finn WF. The clinical and renal consequences of contrast-induced nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: i2-10. Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. Jama 1996; 275: 1489-1494. Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105: 2259-2264. 52

Derleme AYGEN ve Ark. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Marenzi G, Lauri G, Assanelli E, et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1780-1785. McCullough PA. Contrast-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1419-1428. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. The Iohexol Cooperative Study. Kidney Int 1995; 47: 254-261. Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ, et al. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. A prospective controlled study. N Engl J Med 1989; 320: 143-149. Weisberg LS, Kurnik PB, Kurnik BR. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with and without diabetes mellitus. Kidney Int 1994; 45: 259-265. Berns AS. Nephrotoxicity of contrast media. Kidney Int 1989; 36: 730-740. Yildiz A, Ikizler A. Prevention of radiocontrast nephropathy. Anadolu Kardiyol Derg 2003; 3: 104-106. Cochran ST, Wong WS, Roe DJ. Predicting angiography-induced acute renal function impairment: clinical risk model. AJR Am J Roentgenol 1983; 141: 1027-1033. Bailey SR. Past and present attempts to prevent radiocontrast nephropathy. Rev Cardiovasc Med 2001; 2 Suppl 1: S14-18. Taliercio CP, Vlietstra RE, Fisher LD, Burnett JC. Risks for renal dysfunction with cardiac angiography. Ann Intern Med 1986; 104: 501-504. Manske CL, Sprafka JM, Strony JT, Wang Y. Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am J Med 1990; 89: 615-620. Battenfeld R, Khater Ae-R, Drommer W, Guenzel P, Kaup FJ. Ioxaglate-induced light and electron microscopic alterations in the renal proximal tubular epithelium of rats. Invest Radiol 1991; 26: 35-39. Nicot GS, Merle LJ, Charmes JP, et al. Transient glomerular proteinuria, enzymuria, and nephrotoxic reaction induced by radiocontrast media. Jama 1984; 252: 2432-2434. Yoshioka T, Fogo A, Beckman JK. Reduced activity of antioxidant enzymes underlies contrast media-induced renal injury in volume depletion. Kidney Int 1992; 41: 1008-1015. Tepel M, Zidek W. Acetylcysteine for radiocontrast nephropathy. Curr Opin Crit Care 2001; 7: 390-392. Deray G, Jacobs C. Radiocontrast nephrotoxicity. A review. Invest Radiol 1995; 30: 221-225. Jo SH, Youn TJ, Koo BK, et al. Renal toxicity evaluation and comparison between visipaque (iodixanol) and hexabrix (ioxaglate) in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography: the RECOVER study: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 924-930. Solomon RJ, Natarajan MK, Doucet S, et al. Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients (CARE) study: a randomized double-blind trial of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Circulation 2007; 115: 3189-3196. Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003; 348: 491-499. McCullough PA, Bertrand ME, Brinker JA, Stacul F. A metaanalysis of the renal safety of isosmolar iodixanol compared with low-osmolar contrast media. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 692-699. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. Circulation 2007; 116: e148-304. Davidson C, Stacul F, McCullough PA, et al. Contrast medium use. Am J Cardiol 2006; 98: 42K-58K. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med 2002; 162: 329-336. Briguori C, Airoldi F, D'Andrea D, et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation 2007; 115: 1211-1217. Brar SS, Shen AY, Jorgensen MB, et al. Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a randomized trial. Jama 2008; 300: 1038-1046. Stacul F, Adam A, Becker CR, et al. Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol 2006; 98: 59K-77K. Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994; 331: 1416-1420. Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, et al. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation 2004; 110: 2837-2842. Khanal S, Attallah N, Smith DE, et al. Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy: an analysis of contemporary percutaneous interventions. Am J Med 2005; 118: 843-849. Lee PT, Chou KJ, Liu CP, et al. Renal protection for coronary angiography in advanced renal failure patients by prophylactic hemodialysis. A randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1015-1020. Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003; 349: 1333-1340. 53