ISSN: 1309-2596 Cilt: 3, Sayı: 2, 2013 BioExPERT
BioExPERT İçindekiler y Önsöz.... II Prof. Dr. Nurullah Akkoç Romatoid Artrit Tedavisinde TNF yi Hedef Alan Biyolojik Tedaviler y Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept... 1 Prof. Dr. Vedat Hamuryudan ve Doç. Dr. Gülen Hatemi y Romatoid Artrit Tedavisinde Adalimumab.... 4 Doç. Dr. İsmail Sarı y Romatoid Artrit Tedavisinde İnfliksimab, Golimumab ve Certolizumab... 9 Doç. Dr. Nevsun İnanç y Farklı TNF İnhibitörlerinin Etkinlik ve Güvenlik Bakımından Karşılaştırılması... 16 Prof. Dr. Vedat Hamuryudan ve Doç. Dr. Gülen Hatemi Romatoid Artrit Tedavisinde TNF inhibitörleri Dışındaki Biyolojik Tedaviler y Romatoid Artrit Tedavisinde Abatacept... 23 Doç. Dr. İsmail Sarı y Romatoid Artrit Tedavisinde Rituksimab ve Tocilizumab..................... 27 Doç. Dr. Umut Kalyoncu Romatoid Artrit Tedavisinde Hücre içi Sinyal Yolunu Hedef Alan Küçük Moleküller y Romatoid Artrit Tedavisinde Tofasitinib.... 33 Doç. Dr. İsmail Sarı
BioExPERT Önsöz Değerli Bioexpert Okuyucuları, Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya ilave olarak her yıl 2 sayı daha çıkarmayı hedefliyoruz. Bu sayılardan birinde Romatoid Artrit (RA), diğerinde ise Ankilozan Spondilit alanında biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile ilgili son bir yılda yayınlanmış, önemli makaleleri değerli hocalarımız sizler için gözden geçirip özetleyecekler. Bioexpert in bu yılki ikinci sayısında RA ile ilgili 2012 yılında yayınlanmış ve yukarıdaki tanımlanan çerçeveye uygun olarak seçilmiş makaleleri sizler için özetleyen derlemeleri bulacaksınız. Dr. Vedat Hamuryudan ve Dr. Gülen Hatemi RA da hem anti-tnf ajanları karşılaştıran çalışmaları ve hem de yalnızca etanercept ile yapılmış klinik çalışmaları; Dr. Nevsun İnanç infliksimab, golimumab ve certolizumab ile ilgili klinik çalışmaları; Dr. İsmail Sarı adalimumab, abatacept ve JAK inhibitörleri ile ilgili klinik çalışmaları; Dr. Umut Kalyoncu ise tosilizumab ve rituksimab ile yapılmış klinik çalışmaları gözden geçirdiler. Umarım hepinize yararlı olur. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Haziran, 2013
Cilt 3, Sayı 2 BioExPERT Romatoid Artrit Tedavisinde TNF yi Hedef Alan Biyolojik Tedaviler Prof. Dr. Vedat Hamuryudan ve Doç. Dr. Gülen Hatemi Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept Etanercept 10 yılı aşkın süredir çeşitli inflamatuar hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır ve etkinliği ve güvenliliği ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Bu derlemenin amacı, 2012 yılında yayımlanmış olan, etanercept ile ilgili seçilmiş makaleleri bir araya getirmek ve etanercept in RA tedavisinde, hastalığın farklı yönleri üzerindeki etkinliğini vurgulamaktır. 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Erken romatoid artritte etanercept Son yıllarda tartışılan konulardan biri de erken romatoid artrit tedavisinde ne kadar agresif davranılması gerektiğidir. Birçok ülkenin geri ödeme sisteminde RA hastalarının TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilmesine ancak belli bir süre metotreksat kullanıp yeterli yanıt alınamadıktan sonra veya metotreksat tolere edilemediğinde izin verilmektedir. Ancak bazı araştırıcılar RA tedavisinde, erken dönemde kombinasyon tedavisi ile daha erken remisyonu hedefleyen bir yaklaşımın tek başına metotreksat ile tedaviden, uzun vadede daha üstün sonuçlar sağladığını öne sürmektedir. Moreland ve arkadaşları da erken RA hastalarında tek başına metotreksat ile başlayıp yeterli yanıt alınamazsa kombinasyon tedavisine geçme ile doğrudan kombinasyon tedavisi uygulamayı 2 yıllık randomize kontrollü bir çalışma ile karşılaştırmışlardır (1). Bu çalışmanın bir amacı da metotreksat ve etanercept ile kombinasyon tedavisini metotreksat, sulfasalazin, hidroksiklorokin ile kombinasyon tedavisi ile karşılaştırmaktır. Erken RA nın tanıdan itibaren 3 yıldan kısa bir süre geçmiş olması olarak tanımlandığı bu çalışmada hastalar 4 koldan birine randomize edilmişlerdir: 1. başlangıçtan itibaren metotreksat ve etanercept; 2. başlangıçtan itibaren metotreksat, sulfasalazin ve hidroksiklorokin; 3. başlangıçta tek başına metotreksat, 24. haftada DAS28 3.2 ise metotreksat ve etanercept ile kombinasyon tedavisi; ve 4. başlangıçta tek başına metotreksat, 24. haftada DAS28 3.2 ise metotreksat, sulfasalazin ve hidroksiklorokin ile kombinasyon tedavisi kolları. Çalışmanın birincil değerlendirme ölçütü DAS28-ESH, ikincil değerlendirme ölçütleri ACR20, ACR50, ACR70, M-HAQ ve eklem hasarının radyografik değerlendirilmesi için Sharp/van der Heijde skorudur. Bu çalışmada, DAS28-ESH skorunda 24. haftada başlangıca göre gözlenen düzelme, kombinasyon tedavisi alan kollarda, tek başına metotreksat ile karşılaştırıldığında belirgin olarak fazla bulunmuştur (p <0.0001). Bu açıdan iki kombinasyon kolu birbirine üstünlük göstermemiştir. Buna karşılık 48-102. haftalar arasındaki ortalama DAS28-ESH skoru, başlangıçtan itibaren kombinasyon tedavisi alan kollar ile başlangıçta tek başına metotreksat kolları arasında benzer bulunmuştur. DAS28-ESH skoruna göre remisyon sağlanan hasta oranı da 4 kolda benzer bulunmuştur (%56.6, %59.1, %52.9, %56.5). ACR yanıtları açısından sadece 102. haftadaki ACR 70 yanıtı etanerceptli kombinasyon kollarında üçlü kombinasyondan üstün bulunmuştur (%18.2 vs %11.3; p = 0.01). Fonksiyonel değerlendirme açısından, M-HAQ skoru hem 1. yılda hem de 2. yılda kollar arasında farklılık göstermemiştir. Radyografik progresyon açısından ise 102. haftadaki van der Heijde skoru, metotreksat ve etanercept kombinasyonu kolunda üçlü kombinasyon koluna göre daha düşük bulunmuştur. Yan etkiler açısından bu 4 kol arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Bu sonuçlar ışığında yazarlar erken RA tedavisinde başlangıçta tek başına metotreksat kullanılarak, daha sonra gerekliyse etanercept veya 3 lü DMARD kombinasyon tedavisine geçmenin mantıklı bir yaklaşım olduğu sonucuna varmışlardır. Çalışmanın dizaynında 6 aydan sonra kombinasyon tedavisine geçiş planlanmışsa da, 12. haftadan sonra DAS28 yanıtının her 4 kolda stabil hale geldiği gözlendiğinden, tedavi değişikliği kararı için 12 haftanın yeterli olabileceği düşünülmüştür. Erken RA da etanerceptin etkinliğinin değerlendirildiği bir başka çalışma da COMET çalışmasının post hoc analizi ile, erken ve çok erken RA hastalarında etanercept ve metotreksat kombinasyonunun karşılaştırıldığı Emery ve arkadaşlarının çalışmasıdır (2). Daha önce yayımlanan COMET çalışmasında erken RA hastalarında etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tek başına metotreksata göre, hastalık aktivitesinde azalma ve remisyon oranları açısından üstün 1
BioExPERT olduğu bildirilmişti. Erken RA, tanıdan itibaren 2 yıldan kısa süre geçmiş hastalar olarak tanımlanmıştı. Bu çalışmada ise, orijinal çalışma popülasyonu içindeki, tanıdan itibaren 4 ay veya daha kısa süre geçmiş olan çok erken RA hastalarının DAS28 e göre remisyon ve düşük hastalık aktivitesi sağlama oranları, tanıdan itibaren 4 ay ila 2 yıl geçmiş olan erken RA hastaları ile karşılaştırılmıştır. Çalışmanın 52. hafta sonuçlarının post hoc analizinde, etanercept ve metotreksat kombinasyonu kolunda, çok erken RA hastalarının DAS28 remisyon ve düşük hastalık aktivitesi sağlama oranları erken RA hastalarına göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla %70 vs %48, p = 0.004 ve %79 vs %62, p = 0.014). Ancak tek başına metotreksat kolunda çok erken ve erken RA hastaları arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir (sırasıyla %35 vs %32 ve % 47 vs % 47). Bu çalışmada bahsedilmeyen kafa karıştırıcı yönlerden biri, izlemde tanısının RA dışında bir hastalık olduğu ortaya çıkan hastaların olup olmadığıdır. Gerçek hayatta, dört ayın altı gibi kısa bir hastalık süresi olan inflamatuar poliartritli hastaların bir kısmının zaman içinde RA dışında hastalıkları olduğunun ortaya çıkması beklenebilir. Ancak bu çalışmada böyle hastaların olup olmadığından bahsedilmemektedir. Etanerceptin hastaya bağlı değerlendirme ölçütleri üzerine etkisi Son yıllarda, ilaçların etkinliğini değerlendirmede hastaya bağlı değerlendirme ölçütlerinin önemi artmıştır. Yaşam kalitesi de bu ölçütlerden biridir. Strand ve arkadaşları RA, psoriatik artrit ve sedef hastalarında yaşam kalitesini ve etanerceptin yaşam kalitesi üzerine etkilerini değerlendirmişlerdir (3). Kısa form 36 (SF-36) yaşam kalitesini değerlendirmede yaygın olarak kullanılan bir ölçektir. Herhangi bir hastalığa özgü olmayıp, jenerik bir ölçek olması sayesinde pek çok farklı hastalıkta kullanılabilmektedir. Genellikle total skoru ile birlikte fiziksel ve mental komponentlerinin skorları da ayrı ayrı değerlendirilmektedir. Düşük skorlar yaşam kalitesinin daha kötü olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada da daha önce etanercept ile yapılmış olan çeşitli randomize kontrollü çalışmaların (RA için COMET, psoriatik artirit için 160030 numaralı çalışma ve sedef için 160042 numaralı çalışma) SF-36 verileri spydergram lar (örümcek ağı grafikleri) adı verilen, yazar tarafından geliştirilmiş bir yöntemle incelenmiştir. Sonuçta SF-36 nın fiziksel komponentinin RA ve psoriatik artirit hastalarında çalışma başında, yaş ve cinsiyetleri ile uyumlu normlara göre düşük olduğu, Cilt 3, Sayı 2 sedef hastalarında ise benzer olduğu görülmüştür. Mental komponent ise RA hastalarında düşük, psoriatik artirit ve sedef hastalarında ise normlara yakın bulunmuştur. Etanercept ile tedavi sonrasında SF-36 nın hem fiziksel hem de mental komponentinde, tüm hasta gruplarında iyileşme gözlenmiştir. En belirgin iyileşme RA hastalarının fiziksel komponent skorlarında elde edilmiştir. Etanercept in etkinliği ne zaman başlar? TNF-alfa antagonistlerinin önemli avantajlarından biri de hızlı etki etmeleridir. Bazı hastalar ilk dozu aldıktan sonra günler içinde yakınmalarında ciddi bir azalma olduğundan bahsederler. Bu etkinin tam olarak ne zaman başladığını değerlendiren ilk çalışma ise Dougados ve arkadaşları tarafından kısa bir süre önce yayımlanmıştır (4). Bu açık çalışmada haftada 50 mg dozunda etanercept kullanan RA hastalarından, tedaviye başladıktan sonraki ilk 14 gün boyunca her gün, daha sonra tedavinin 4. haftasında ve son olarak 12. haftasında RAID anketini doldurmaları istenmiştir. RAID, daha önce RA hastalarında valide edilmiş olan, hasta kökenli değerlendirme ölçütlerinden oluşan kompozit bir ölçektir. Bu ölçekte hastalara ağrıları, fonksiyonları, fiziksel iyilik halleri, psikolojik iyilik halleri, uyku bozuklukları ve hastalıkla baş edebilmeleri ile ilgili birer soru sorularak 0 ile 10 arasında bir puan vermeleri istenmiştir. Genel olarak literatürde 0 10 luk bir skalada, 3 ve altında bir skor hasta açısından kabul edilebilir olarak tanımlanmaktadır. Başlangıçta aktif RA sı olan 108 hasta (DAS28 ortalama 5.4 ± 0.8) çalışmaya alınmıştır. Tedavi başlangıcında ortalama RAID skoru 5.9 ± 1.7 (0.7 9.4) bulunmuştur. Tedavinin birinci gününden itibaren RAID skorunda anlamlı bir azalma gözlenmiştir. RAID skoru kabul edilebilir düzeye inen ( 3) hasta oranı ilk haftanın sonunda %29.8, ikinci haftanın sonunda %50, dördüncü haftanın sonunda %51.9 ve 12. haftanın sonunda %56 bulunmuştur. Bu çalışma etanercept başlanan aktif RA hastalarının 1 hafta içinde klinik olarak anlamlı bir iyileşme hissettiklerini göstermiştir. Etanercept düşük dozda da etkili mi? Biyolojik ajanlarla ilgili önemli endişelerden biri de yüksek maliyetleridir. Maliyeti düşürme amacıyla, remisyondaki hastalarda, kullanılan ilacın dozunu düşürmek zaman zaman denenen bir stratejidir. Tada ve arkadaşları da, Japon RA hastalarının kilolarının batılı hastalara göre daha düşük olabileceğini de göz önünde bulundurarak standart ve düşük doz etanercepti eklem 2 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 harabiyeti açısından karşılaştıran, prospektif, randomize, açık bir çalışma planlamıştır (5). Ortalama DAS28 skorları 5.45 olan 70 aktif RA hastası, 52 hafta boyunca etanercept 50 mg/hafta veya 25 mg/hafta alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil değerlendirme ölçütü modifiye total Sharp skorundaki değişiklik, ikincil değerlendirme ölçütleri ise DAS28 deki ve modifiye HAQ skorundaki değişiklik ve yan etki oranıdır. Radyolojik progresyon olmaması, total Sharp skorundaki artışın 0.5 olması olarak tanımlanmıştır. Çalışma sonunda, radyolojik progresyonu olmayan hasta oranı 25 mg/hafta etanercept kullanan grupta 50 mg/hafta kullananlara göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur (%68 vs %37, p = 0.041). Modifiye Sharp skoru 25 mg/hafta grubunda 1.03 lük bir artış gösterirken, 50 mg grubunda 0.13 lük bir azalma gözlenmiştir. DAS28 ve mhaq skorları 52. haftada iki grup arasında benzer bulunmuştur. Ancak mhaq skorunda anlamlı iyileşme 50 mg etanercept grubunda daha hızlı ortaya çıkmıştır. Yan etkiler açısından iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Sonuç olarak çalışılan popülasyonda etanerceptin 25 mg/hafta dozunda kullanılması klinik bulgular açısından 50 mg/hafta dozuna benzer sonuçlar sağlamıştır. Buna karşın 52. haftada radyolojik ilerlemeyi durdurmada, 50 mg/hafta dozunun 25 mg/hafta dozuna üstün olduğu söylenebilir. Ancak Sharp skorunun aralığının 0 ile 448 arasında olduğu düşünüldüğünde, iki etanercept dozu arasındaki farkın gerçek bir anlamı olup olmadığı şüphelidir. Bu çalışma kohortu daha uzun süre izlenebilirse, arada zaman içinde daha belirgin bir fark ortaya çıkıp çıkmadığı gözlenebilir. Bir biyolojik ajana dirençli hastada başka bir biyolojik ajan, ilk kez biyolojik ajan kullanan RA hastalarında olduğu kadar etkili mi? Biyolojik ajanlarla yapılmış olan randomize kontrollü çalışmaların çoğu, daha önce hiç biyolojik ajan kullanmamış kişilerde yapılmıştır. Ancak gerçek hayatta pek çok hasta birincil veya ikincil etkisizlik veya yan etki nedeniyle bir biyolojik ajanı bırakıp başka bir biyolojik ajana geçmek zorunda kalmaktadır. Böyle hastalarda biyolojik ajanların etkinliğine ve güvenliliğine dair veriler veritabanı çalışmalarından gelmektedir. Amerika Birleşik Devletleri ndeki CORRONA veritabanından da böyle bir veri yayımlanmıştır (6). CORRONA veritabanına kayıtlı 16.696 hasta arasında, bir TNF-alfa antagonisti başlanmış olan ve Şubat 2002 ve Mart 2008 tarihleri arasında en az bir 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT viziti olan 2530 RA hastası çalışma için değerlendirilmiştir. Bunlar arasından başlangıçta remisyonda olan hastalar ve daha önce TNF-alfa antagonisti olmayan bir biyolojik kullanmış olan hastalar elendikten sonra geriye kalan 2242 hastanın verileri analiz edilmiştir. Bu 2242 hastanın 1475 tanesi daha önce bir biyolojik ajan kullanmamış, 767 tanesi ise daha önce en az bir TNF-alfa antagonisti kullanmıştır. TNF-alfa antagonistleri kendi aralarında karşılaştırıldığında etanercept, adalimumab ve infliksimab arasında, modifiye ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları, klinik hastalık aktivite indeksi (CDAII) ve DAS28 remisyon oranları açısından bir fark gözlenmemiştir. Daha önce başka bir TNF-alfa antagonisti kullanmış hastalarla, ilk defa bir biyolojik kullanan hastalar karşılaştırıldığında ise, daha önce kullanmış hastalarda yanıtın daha az olduğu gözlenmiştir. Tedavinin 6. ayında macr20 yanıtı sağlama açısından odds oranı, ilk defa biyolojik kullananlara göre daha önce 1 TNF-alfa antagonisti kullanmış olanlarda 0.54 (%95 CI 0.38 0.76), daha önce 2 TNF-alfa antagonisti kullanmış olanlarda ise 0.42 (%95 CI 0.23 0.78) bulunmuştur. Bu oran macr50 yanıtı için sırasıyla 0.42 (%95 CI 0.27 0.65) ve 0.42 (%95 CI 0.20 0.86), macr70 yanıtı için 0.28 (%95 CI 0.14 0.55) ve 0.50 (%95 CI 0.19 1.32), DAS28 remisyon için ise 0.29 (%95 CI 0.15 0.58) ve 0.26 (%95 CI 0.08 0.84) olarak bildirilmiştir. İlaçta kalma oranı da ilk defa biyolojik kullanan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. TNF-alfa antagonistleri birbirleri ile karşılaştırıldığında, ilaçta kalma oranı en yüksek olan ajanın infliksimab olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlara göre, bir TNF-alfa antagonisti kullandıktan sonra başka bir TNF-alfa antagonistine geçen hastalarda tedaviye yanıt ve remisyon oranları, ilk defa bir TNF-alfa antagonisti kullanan hastalara göre daha düşüktür. Sonuç Özetle, RA hastalarında etanercept ile tedaviye çok erken dönemde, tanıdan sonraki 4 ay içinde başlamanın bir yıl sonunda daha yüksek remisyon oranları sağladığı bildirilmiştir (2). Ancak başka bir çalışmada da tanıdan itibaren 3 yıl içinde tedaviye başlanmış RA hastalarında metotreksat monoterapisi ile başlayıp, düşük hastalık aktivitesi sağlanamazsa kombinasyon tedavisine geçmenin, iki yılın sonunda baştan itibaren kombinasyon tedavisi kullanma ile benzer sonuçlar verdiği gözlenmiştir (1). Etanerceptin klinik değerlendirme ölçütleri kadar, hastaya bağımlı değerlendirme ölçütlerinde de belirgin iyileşme sağladığı gösterilmiş- 3
BioExPERT Cilt 3, Sayı 2 tir (3). Üstelik hasta tarafından algılanan iyileşmenin tedavinin 1. ayından itibaren başladığı bildirilmiştir (4). Son olarak, gerçek hayat verilerinin analiz edildiği, CORRONA veritabanına kayıtlı hastalar arasında yapılan bir çalışmada etanercept, adalimumab ve infliksimab için, tedaviye yanıt ve remisyon oranlarının, ilk defa bu ajanları kullanan hastalarda, daha önce başka bir TNF-alfa antagonisti kulanmış olanlara göre daha iyi olduğu gözlenmiştir (6). Kaynaklar 1. Moreland LW, O Dell JR, Paulus HE, Curtis JR, Bathon JM, StClair EW, et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-35. 2. Emery P, Kvien TK, Combe B, Freundlich B, Robertson D, Ferdousi T, et al. Combination etanercept and methotrexate provides beter disease control in very early (<=4 months) versus early rheumatoid arthritis (>4 months and<2 years): post hoc analyses from the COMET study. Ann Rheum Dis. 2012;71(6):989-92. 3. Strand V, Sharp V, Koenig AS, Park G, Shi Y, Wang B, et al. Comparison of health-related quality of life in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and psoriasis and effects of etanercept treatment. Annals of the rheumatic diseases. 2012;71(7):1143-50. 4. Dougados M, Ripert M, Hilliquin P, Brocq O, Brault Y, Logeart I. Onset of action of etanercept in rheumatoid arthritis based on patient-reported outcomes. Clin exp rheumatol. 2012;30(2):266-8. 5. Tada M, Koike T, Okano T, Sugioka Y, Wakitani S, Fukushima K, et al. Comparison of joint destruction between standard- and low-dose etanercept in rheumatoid arthritis from the Prevention of Cartilage Destruction by Etanercept (PRE- CEPT) study. Rheumatology (Oxford). 2012;51(12):2164-9. 6. Greenberg JD, Reed G, Decktor D, Harrold L, Furst D, Gibofsky A, et al. A comparative effectiveness study of adalimumab, etanerceptandinfliximab in biologicallynaiveandswitchedrheumatoidarthritispatients: results from the US CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2012;71(7):1134-42. Doç. Dr. İsmail Sarı Romatoid Artrit Tedavisinde Adalimumab Adalimumab (ADA), tümör nekrozis faktör alfa ya (TNF-α) yönelik geliştirilmiş tamamen insan kökenli monoklonal bir antikordur. Bu ilaç romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS) gibi çeşitli inflamatuar hastalıkların tedavisinde kullanılır. Bu ilacın immün sistemi baskılaması başta enfeksiyon olmak üzere çeşitli potansiyel yan etkilere neden olmaktadır. Bu yazı ADA tedavisinin etkinlik, güvenlik, yaşam kalitesi ve immünojenisite ile ilişkisinin araştırıldığı çeşitli seçilmiş yazıların derlenmesini içermektedir (1-5). Adalimumab: Romatoid artrit, jüvenil idiopatik artrit, ankilozan spondilit, psöriatik artrit, psöriazis ve Crohn hastalığı nedeniyle klinik çalışmalara alınan 23.458 hastanın uzun dönem güvenilirlik verileri Burmester ve arkadaşları bu çalışmada Kasım 2010 tarihine kadar 71 farklı klinik çalışmada (randomize kontrollü çalışma, açık çalışma, uzun dönem uzatma çalışmaları gibi) farklı klinik endikasyonlarla ADA tedavisi uygulanan 23.458 hastanın 12 yıllık süre içerisindeki güvenilirlik verilerini analiz etmişlerdir (1). Bu çalışmada ilk ADA uygulaması ile son ADA dozu verilmesinden, 70 gün sonrasına kadar (5 yarı ömür) ortaya çıkan yan etkiler ilaç kaynaklı olarak değerlendirilmiş ve indidens hesaplamaları bu süreye göre yapılmıştır. Ölümcül olaylar, hastaneye yatış gerektiren durumlar, sakatlık veya yetersizliğe yol açan hadiseler, konjenital malformasyonlar ve cerrahi veya tıbbi girişim gerektiren olaylar ciddi yan etkiler olarak sınıflandırılmıştır. Melanom dışı cilt kanseri (NMSC) haricindeki malinite verileri 5 yıllık yaş uyumlu Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) insidanslarına; NMSC verileri de 10 yıllık yaş uyumlu NCI insidans verilerine göre kıyaslanmıştır. Bulgularda en fazla ilaç uygulanan endikasyon RA hastalığı olarak dikkat çekmektedir (Tablo 1). Öte yandan ciddi enfeksiyonlar en sık rapor edilen yan etkiler olarak bildirilmiş ve bunlar en sık RA ve Crohn hastalığı (CH) olgularında gözlenmiştir. En sık rapor edilen enfeksiyonlar RA da sellülit ve pnömoni; CH de gastrointestinal sistem (GİS) absesi, gastroenterit ve pnömoni; jüvenil idiyopatik artrit (JİA) de apandisit ve herpes zoster; psöriyatik artritte (PsA) üriner sistem enfeksiyonu ve psöriyazisde ise sellülit olmuştur. AS olgularında ciddi enfeksiyonlarda artış tespit edilmemiş (oran 100 hasta yılında <0.2); ADA kesilmesini gerektirecek enfeksiyonlar sırasıyla pnömoni, 4 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 BioExPERT bakteriyal artrit, gastrointestinal sistem absesi ve sellülit olarak rapor edilmiştir. Aktif tüberküloz (Tbc) açısından bakıldığında bu durum tüm endikasyonlarda toplam 100 hasta yılında 0.2 bulunmuştur. Hastalık gruplarına göre bakıldığında Tbc en sık RA da bildirilmiş; AS ve JİA da Tbc olgularına rastlanmamıştır (Tablo 1). Yazarlar gruptaki bu düşük Tbc oranını 1998 yılında uygulanmaya başlayan latent Tbc taraması ve profilaksisi programına bağlamıştır (bu programdan önce oran 100 hasta yılında 1.5). En sık rapor edilen fırsatçı enfeksiyon özofagial kandidiazis vakaları olmuştur. Malinite (lenfoma ve NMSC dışı) açısından bakıldığında 100 hasta yılında toplam 0.7 olay tanımlanmıştır. Bu oran lenfoma için 0.1 ve NMSC için 0.2 olarak verilmiştir. Malinite oranlarının yaş ve cinsiyet uyumlu genel popülasyon kıyaslama verileri Tablo 2 de özetlenmiştir. Buna göre lenfomanın RA da; NMSC nin ise RA, Ps ve CH de daha sık ortaya çıktığı görülmektedir. Mortalite verilerinin değerlendirilmesinde yaş ve cins uyumlu kontrollerle kıyaslandığında RA, AS ve Ps hastalarında beklenenden daha az sıklıkta mortaliteye rastlanmıştır. Diğer hastalık gruplarında bu oran toplumla benzer bulunmuştur. Sonuç olarak bu çalışma önemli sayıda hastada uzun bir izlem süresinde farklı hastalık gruplarında ADA tedavisinin güvenilirliği ile ilişkili önemli veriler sunmaktadır. Tablo 1. Çeşitli klinik endikasyonlarla adalimumab uygulanan hastalardaki güvenlik verilerinin endikasyona göre dağılımları RA JİA AS PsA Ps CH N 14.109 212 1684 837 3010 3606 Ciddi enfeksiyonlar 4.6 2.0 1.4 2.8 1.7 6.7 Aktif Tbc 0.3 0 0 0.2 0.1 <0.1 Fırsatçı mikroorganizmalar <0.1 0 0 0 0 <0.1 Demiyelinizan hastalıklar <0.1 0 <0.1 0 0 0.1 Lupus benzeri sendrom <0.1 0 0.1 0 0 <0.1 Konjestif kalp yetmezliği 0.2 0 0.1 0 <0.1 0 Yeni başlangıçlı psöriasis veya psöriasisde alevlenme Malinite (lenfoma ve NMSC dışı) <0.1 0 <0.1 0.1 <0.1 <0.1 0.9 0 0.2 0.2 0.6 0.5 Lenfoma 0.1 0 <0.1 0.2 <0.1 <0.1 NMSC 0.2 0 0.3 0.1 0.1 <0.1 Melanoma <0.1 0 <0.1 0 0.2 0 Ölümle sonlanan advers reaksiyonlar 0.8 0 <0.1 0.3 0.2 0.1 *Veriler 100 hasta yılındaki değerlerdir. Oranın <0.2 olması normal popülasyonda gözlenen sıklıkla benzer anlamındadır. Tablo 2. İncelenen hastalarda malinite, lenfoma, NMSC ve mortalite verileri Malinite Lenfoma NMSC Mortalite RA 0.93 (0.82-1.06) 2.74 (1.83-3.93)* 1.39 (1.19-1.6)* 0.75 (0.63-0.88)* AS 0.51 (0.16-1.19) 1.93 (0.03-10.7) 0.8 (0.29-1.74) 0.14 (0-0.78)* PsA 0.68 (0.22-1.59) 5.88 (0.66-21.2) 1.25 (0.46-2.72) 0.34 (0.04-1.24) Ps 0.96 (0.65-1.36) 0.63 (0.01-3.49) 1.76 (1.26-2.39)* 0.32 (0.14-0.63)* CD 1.52 (0.95-2.31) 2.58 (0.29-9.31) 2.29 (1.44-3.47)* 0.45 (0.15-1.06) Yaş ve cins uyumlu kontrollerle karşılaştırıldığında elde edilen SIR (malinite için SMR) oranları (%95 güven aralıklarıyla birlikte). *Verilerin normal popülasyondan farklılığını göstermekte. 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. 5
BioExPERT Cilt 3, Sayı 2 HIT HARD çalışması Detert ve arkadaşları çift kör randomize kontrollü HIT HARD (High Induction Therapy with Anti-Rheumatic Drugs) çalışmasında 18-75 yaş arası, aktif, daha önce DMARD tedavisi almamış (DMARD naif) erken RA hastalarında (hastalık süresi maksimum 1 yıl) adalimumab+mtx kombinasyonunun baştan itibaren plasebo (PBO)+MTX alan aynı özellikteki hastalarla karşılaştırıp bu yaklaşımın uzun vade sonuçlarını değerlendirmişlerdir (2). Çalışmaya toplam 172 hasta alınmıştır. Bunların 87 si biyolojik ilaç (40 mg ADA, 2 haftada bir) ve MTX (15 mg/hafta SC), 85 hasta PBO+MTX (15 mg/hafta SC) grubuna randomize edilmiş, yirmi dördüncü haftada biyolojik ilaç ve PBO tedavileri kesilerek sadece SC 15 mg/hafta MTX ile devam edilmiştir. Çalışma 24 hafta daha sürdürülerek toplam 48 haftaya tamamlanmıştır. Çalışmayı PBO grubunda 57, biyolojik tedavi grubunda ise toplam 76 kişi tamamlamıştır. Birincil sonlanım noktası 48. haftadaki DAS28 skoru, ikincil sonlanım noktası ise remisyona giren hasta oranları (DAS28 <2.6), ACR yanıt oranları, HAQ skoru ve radyografik progresyon olarak alınmıştır. Grupların bazal değerlendirmeleri (demografik veriler, hastalık süreleri, bazal DAS28, Sharp/van der Heijde [SHS] ve Ratingen skorları, RF ve ACPA pozitiflikleri) benzer oranlardadır. Ortalama hastalık süreleri biyolojik grubunda 1.8 ± 2.09 ay, PBO grubunda ise 1.6 ± 1.7 aydır. Yirmi dördüncü haftada ADA+MTX tedavisi alan hastalarda DAS28 skoru diğer grupla karşılaştırıldığında anlamlı oranda daha düşük gözlenmiştir (3 ± 1.2 vs. 3.6 ± 1.4; p=0.009). İkincil sonlanım açısından DAS28 remisyon oranı (%47.9 vs. %29.5; p=0.021) ve HAQ skoru (0.49 ± 0.6 vs. 0.72 ± 0.6; p=0.0014) biyolojik tedavi alan grupta almayana göre anlamlı oranda daha düşüktür. Ancak, 48. haftada gruplar arasındaki klinik sonlanım noktaları birbirine benzer oranlarda bulunmuştur (DAS28: 3.2 ± 1.4 vs 3.4 ± 1.6; p=0.41). Önemli bir bulgu olarak radyografik progresyonun PBO alan grupta biyolojik tedavi alan hastalardan anlamlı olarak daha fazla olduğu görülmüştür (Sharp/van der Heijde skoru: ADA+MTX 2.6 vs PBO+MTX 6.4; p=0.03, Ratingen skoru: 1.7 vs 4.2; p=0.01). Sonuç olarak bu çalışmaya oldukça erken dönem hastalar alınmıştır (hastaların çoğunda hastalık süresi 3 ay civarındadır). Elde edilen sonuçlara göre 48. haftadaki remisyon oranı, hastalık aktivite ve fonksiyonunda gruplar arasında fark tespit edilememesi nedeniyle MTX erken RA da tek başına iyi bir seçim gibi görünmektedir. Buna karşın erken biyolojik ilaç başlanması bu hastalarda radyografik progresyonu daha fazla önlemektedir. Düşük hastalık aktivitesine ulaşılan romatoid artrit hastalarında adalimumab tedavisinin kesilmesi nasıl sonuçlanıyor? (BRIGHT çalışması) Harigai ve arkadaşlarınca gerçekleştirilen BRIGHT (Biologics-free RemIssion and low disease activity after stopping adalimumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis) retrospektif özellikli bir çalışma olup Japonya da gerçekleştirilmiştir (3). Buradaki hastalar daha evvel katıldıkları bir çift kör plasebo kontrollü çalışmada subkutan ADA (40 mg, 2 haftada bir) kullanan ve açık uzatma döneminde DAS28<2.7 olan hastalardan oluşmaktadır. Araştırmacılar bu kriterlere uyan toplam 61 hasta tespit etmiş; merkezlere mektup yazarak çalışmaya davet etmişler; bunların sadece 46 sı BRIGHT çalışmasına katılmıştır. Bu 46 hastanın 34 tanesi (%73.9) uzatma döneminde sadece Tablo 3. Çalışma grubundaki hastalarda 24 ve 48. haftalarda birincil ve ikincil sonlanım değerleri 24. hafta 48. hafta ADA+MTX PBO+MTX ADA+MTX PBO+MTX DAS28 3.0 ± 1.2* 3.6 ± 1.4 3.2 ± 1.4 3.4 ± 1.6 DAS28<2.6 (%) 47.9 * 29.5 42.4 36.8 ACR20 (%) 79.0 67.6 66.0 74.9 ACR50 (%) 63.8 48.7 52.6 51.4 ACR70 (%) 48.0 * 26.8 40.5 34.0 HAQ-DI 0.49 ± 0.6* 0.72 ± 0.6 0.61 ± 0.6 0.66 ± 0.6 SHS skoru 2.6* 6.4 Ratingen skoru 1.7* 4.2 *gruplar arasındaki anlamlı farka işaret etmektedir. 6 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 ADA monoterapisi, 12 si ADA+DMARD kombinasyonu almıştır. Şekil 1 de çalışma protokolü özetlenmiş olup uzatma döneminin son günü (son ADA uygulaması) 0. gün olarak kabul edilmiş, bu dönemden sonra hekim tercihine göre 24 hasta ADA tedavisine devam etmiş, geri kalan 22 hastada ilaç kesilmiştir. Birincil sonlanım noktası ilaç kesilmesi sonrası 52. haftada düşük hastalık aktivitesini koruyan hasta oranı olarak alınmıştır. BioExPERT Çalışmaya giren hastaların hastalık süreleri ortalama 10.3 yıldır. Çalışmanın gidişatında 22 hastanın 14 ü bir daha biyolojik almamış; ancak bu hastaların sadece 4 ü (%18.2) bu süre boyunca düşük hastalık aktivitesinde seyretmiştir. Tedavi kesilen hastaların %36.4 ünde tekrar biyolojik ilaç başlanmıştır (Tablo 4). Sonuç olarak yazarlar uzun hastalık süresi olan RA hastalarının bir kısmında biyolojik kesimi sonrası dü- 0. hafta DAS28CRP < 2.7 N = 46 ADA devam eden, N = 24 ADA kesilen, N = 22 52. haftada ADA devam eden ve DAS28CRP < 2.7 N = 16 (%66.6) DAS28CRP < 2.7 N = 4 (%18.2) Şekil 1. BRIGHT çalışması protokolü ve grupların birincil sonlanım noktasına erişim oranları Tablo 4. Tedaviye devam eden ve etmeyen hastalardaki çeşitli parametreler* Tedaviye devam eden grup, n=24 Tedavi kesilen grup, n=22 MTX alan veya başlanan hasta oranı, % 50 63.6 MTX dışı DMARD başlanan hasta oranı, % 4.2 22.7 52. haftada kortizon kullanan hasta oranı, % 62.5 68.2 Tekrar biyolojik başlanan hasta oranı, % 36.4 *Hiçbir karşılaştırma arasındaki fark anlamlı değil. Tablo 5. Grupların anti adalimumab antikoru gelişimi açısından incelenmesi Medyan AAA (AU/ml) seviyeleri MTX yok, n=70 57 (26 249) Düşük doz MTX, n=40, 5-10 mg/ hafta Orta doz MTX, n=54, 12.5-20 mg/ hafta Yüksek doz MTX, n=108, 22.5 mg/hafta Doz gruplarının AAA gelişimi açısından MTX almayan hastalarla karşılaştırılması (OR ve %95 güven aralığı değerleri) 52 (18 623) 0.36 (0.18 0.74) 51 (23 107) 0.22 (0.10 0.46) 32 (16 45) 0.14 (0.07 0.28) 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. 7
BioExPERT şük hastalık aktivitesinin mümkün olabileceğini öne sürmüşlerdir. Metotreksat kullanımı adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit hastalarında immünojenisiteyi doza bağımlı bir şekilde azaltmaktadır RA hastalarında ADA ya karşı antikor gelişimi tedavide etkinlik kaybı ile birliktedir. Yapılan bir çalışma antikor gelişen hastaların uzun süreli ve şiddetli hastalığı olduğunu, MTX gibi beraber kullanılan ilaçları daha az ve daha düşük dozda kullandıklarını ortaya koymuştur. Beraber MTX kullanımının ADA immünojenitesine olumlu etkide bulunduğu bilinmekle birlikte hangi dozdaki MTX in bu konuda yeterli olduğuna ilişkin eldeki veriler sınırlıdır. Bu nedenle Krieckaert ve arkadaşları bu sorunun yanıtını araştırmışlardır (4). Çalışmada toplam 272 kişilik bir RA kohortu kullanılmış ve hastalar bazalde aldıkları MTX tedavisine göre gruplandırılmışlardır. Buna göre: MTX almayan (n=70), düşük doz (n=40, 5-10 mg/hafta), orta doz (n=54, 12.5-20 mg/hafta) ve yüksek doz (n=108, 22.5 mg/hafta) bazal MTX alanlar şeklinde gruplar oluşturulmuştur. 154. haftadaki ADA ya karşı gelişen antikorlar (AAA) ölçülmüş ve gruplara göre karşılaştırmaları yapılmıştır (Tablo 5). Bulgulara göre ortanca AAA seviyeleri MTX almayan hastalarda daha yüksek olmasına karşın gruplar arasında istatistiksel fark tespit edilememiştir. Öte yandan OR (Odds Ratio) değerlerine bakıldığında antikor gelişiminin doz bağımlı bir şekilde azaldığı görülmektedir. Sonuç olarak bu çalışma MTX in doz bağımlı bir şekilde AAA azalttığını ortaya koymaktadır. Cilt 3, Sayı 2 Randomize çok merkezli çalışmadan elde edilen verilere göre erken romatoid artritte adalimumab kullanan hastalarda yaşam kalitesi ölçeklerinin değerlendirilmesi Bu çalışmada Strand ve arkadaşları erken RA (<3 yıl) nedeniyle ADA+MTX kullanan hastalarda yaşam kalitesi değişikliklerini değerlendirmişlerdir (5). Çalışma çok merkezli, çift-kör, faz 3, aktif karşılaştırmalı bir klinik çalışma olan ve 3 grup hastadan oluşan (ADA 40 mg 2 haftada bir + haftalık MTX, haftalık MTX ve ADA 40 mg 2 haftada bir) ve 104 hafta süren PREMIER çalışmasının hasta verileri analiz edilerek yapılmıştır. HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 (Short-Form 36 Health Survey), SF-6D (Short-Form 6 Dimension), VAS (visual analog scale), hastanın global değerlendirmesi (PtGA), FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) ve HUI-3 (Health Utility Index Mark 3) gibi çeşitli hastalık ölçütleri kullanılmış, 799 hasta çalışmaya alınmıştır (268 ADA+MTX, 257 MTX monoterapisi ve 274 ADA monoterapisi). Grupların bazal değerlendirmesinde yaş, cinsiyet, hastalık süresi, DAS28, önceki DMARD kullanımları ve kortizon dozları birbirlerine benzerdir. 104. hafta değerlendirmesinde HAQ-DI, SF-36 (gerek mental gerekse fiziksel komponentler), SF-6D, VAS-PtGA, VAS-ağrı, FACIT-F ve HUI skorlarında bazale göre ADA+MTX grubunda MTX monoterapisine göre anlamlı oranda iyileşme izlenmiştir (Tablo 6). Buna karşın ADA ve MTX monoterapilerinde gruplar arasında çoğu parametrede anlamlı fark tespit edilememiş, dahası var olan anlamlılıkların çoğu MTX monoterapisi lehinde bulunmuştur. Tablo 6. Tedavi gruplarının yaşam kalitesi ölçekleri açısından karşılaştırılması ADA+MTX MTX ADA Bazal 104. hafta Bazal 104. hafta Bazal 104. hafta HAQ-DI 1.5 (0.6) 0.3 (0.5)* 1.5 (0.7) 0.5 (0.6) 1.6 (0.6) 0.6 (0.6) SF-36 Mental Fiziksel 31.7 (7.8) 44.1 (12.5) 48.8 (8.3) 51.8 (8.8)* 32.2 (7.9) 43.5 (12.4) 45.9 (7.8) 52.4 (8.4) 30.7 (7.4) 42.6 (12.1) 44.7 (8.0) 49.8 (8.1) SF-6D 0.55 (0.11) 0.76 (0.14)* 0.56 (0.11) 0.73 (0.14) 0.54 (0.11) 0.7 (0.13) FACIT-F 28.4 (11.7) 43 (8.1)* 29 (11.1) 42.5 (8.1) 26.3 (11.3) 40.8 (8.1) HUI-3 0.39 (0.29) 0.79 (0.19)* 0.39 (0.27) 0.74 (0.19) 0.39 (0.28) 0.70 (0.21) VAS-hasta global 66.8 (22.1) 9.4 (14.9)* 63 (25) 12.9 (15.7) 67.8 (23.3) 19.8 (16.5) VAS-ağrı 62.5 (21.3) 9.6 (14.9)* 59.6 (24.3) 12.5 (15.8) 64.6 (23.6) 19.6 (16.6) Veriler ortalama ve standart sapma şeklinde verilmiştir.*ada+mtx alan hastaların, sembolü ADA monoterapisi alan olguların 104. hafta değerlerinin MTX monoterapisi alan hastalara göre istatistiksel anlamlılığını göstermektedir. 8 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 Sonuç olarak bu çalışmanın verilerine göre 2 yıllık bir süre zarfında ADA+MTX kombine tedavisi erken RA da yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonu tek başına ADA veya tek başına MTX e göre daha fazla iyileştirmektedir. BioExPERT Kaynaklar 1. Lacerda AP. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn s disease. Ann Rheum Dis. 2013 Apr; 72(4):517-524. 2. Detert J, Bastian H, Listing J, Weiss A, Wassenberg S, Liebhaber A, et al. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HIT HARD, an investigator-initiated study. Ann Rheum Dis. 2012 Jul 10. 3. Harigai M, Takeuchi T, Tanaka Y, Matsubara T, Yamanaka H, Miyasaka N. Discontinuation of adalimumab treatment in rheumatoid arthritis patients after achieving low disease activity. Mod Rheumatol. 2012 Nov; 22(6):814-822. 4. Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Wolbink GJ. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner. Ann Rheum Dis. 2012 Nov; 71(11):1914-1915. 5. Strand V, Rentz AM, Cifaldi MA, Chen N, Roy S, Revicki D. Health-related quality of life outcomes of adalimumab for patients with early rheumatoid arthritis: results from a randomized multicenter study. J Rheumatol. 2012 Jan; 39(1):63-72. Doç. Dr. Nevsun İnanç Romatoid Artrit Tedavisinde İnflisimab, Golimumab ve Certolizumab Romatoid artrit (RA), tümör nekroz faktör alfayı (TNF-alfa) hedef alan tedavilerin ilk kullanılmaya başlandığı hastalıklardan biridir. Romatoid artrit tedavisinde on yıldan uzun bir süredir kullanılarak etkinlik ve güvenilirliğini kanıtlamıştır. TNF-alfa RA nın sinovyal inflamasyonunda kilit rolü olan bir proinflamatuar sitokindir. İnfliksimab FDA tarafından 1999 yılında RA da kullanımı onaylanan ilk TNF-alfa blokeridir. İnfliksimab insan TNF-alfa için spesifik, kimerik bir IgG1 kappa monoklonal antikordur. Adalimumab, 2002 yılında FDA tarafından onaylanan insan TNF-alfa için spesifik rekombinan insan IgG monoklonal antikorudur. İlk TNF-alfa bloker ilaçlar grubunda bulunan son ajan ise etanercepttir. TNF-alfa, etanercept ile diğer iki ajandan farklı bir mekanizma ile inhibe edilmektedir. Etanercept, dimerik füzyon proteinidir ve insan immünglobülin G1 in Fc bölümüne bağlanan 75kDa(p75)TNF reseptörün ekstrasellüler bağlanma bölümünden oluşmaktadır. Yeni iki TNF-alfa blokeri ise 2009 yılında FDA tarafından RA tedavisinde kullanılmak üzere onaylandı. Bu ilaçlardan certolizumab pegol, insan antikor fab fragmanı yaklaşık 40 kda polietilenglikol (PEG) ile konjuge edilerek insan TNF-alfa için spesifik bir ajan oluşturulmuştur. İkinci ajan golimumab ise yine insan TNF-alfa için spesifik insan IgG1 kappa monoklonal antikorudur. Bu yazımızda ilk TNF-alfa bloker ajan infliksimab ve TNF-alfa bloker tedavi seçenekleri içerisine son 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. katılan certolizumab pegol ve golimumab ile geçtiğimiz yıl içerisinde yapılan çalışmaları özetlemeye çalışacağız. İnfliksimab (IFX) ile romatoid artrit tedavisinde yeni bilgiler TNF-alfa bloker tedavilerinin RA da kulllanılmaya başlanması ardından kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri güvenlik endişesi yaratmaya başlamıştır. Halbuki TNF-alfa kalp yetmezliği hastalarında serum düzeyi yüksek bulunan ve kalp fonksiyonları üzerinde direkt negatif inotropik etkisi bilinmekte olan bir sitokindir (1). TNF-alfa düzeylerini düşürmeyi hedefleyen tedavilerin kalp yetmezliği üzerinde olumlu etkileri olacağı düşüncesi ile başlatılan çalışma, kalp yetmezliği hastalarının kalp fonksiyonları üzerinde TNF-alfa bloker tedavinin etkisiz kalması hatta kötüleşmeye sebep olması nedeni ile sonlandırılmıştır (2, 3). Sitokin kaskadında oluşan etkileşimlerin ciddi sitokin dengesizliklerine yol açarak beklenmedik bir kardiyovasküler toksisiteye neden olmuş olabileceği ileri sürülmüştür (4). Önemli sayıda kalp yetmezliği olgusunun kardiyak açıdan sağlıklı ve risk faktörleri bulunmayan RA hastalarında saptanmaya başlanması ardından TNF-alfa bloker tedavilerin kalp fonksiyonları üzerine etkilerinin incelenmesi önem kazanmıştır. Kotyla ve ark. 23 DMARD tedavisine dirençli RA hastasında infliksimab (IFX) tedavi öncesi ve tedaviden bir yıl sonra kardiyak fonksiyonları ekokardiyog- 9
BioExPERT Cilt 3, Sayı 2 rafi ve biyokimyasal belirteçler ile değerlendirmiştir (5). İlginç olarak IFX ile TNF-alfa nötralizasyonu sonucu konvansiyonel ekokardiyografi ile değerlendirilen sol ejeksiyon fraksiyonlarının tüm hastalarda düzeldiği ve sol ventrikül kitlesinde de bu tedavi ile ilk kez azalma sağlandığı gözlenmiştir. İlave olarak kardiyak fonksiyonları değerlendirmek amacı ile bakılan tüm belirteçler; N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), IL-6 ve endotelin-1 (ET-1) düzeylerinde de düşme saptanmıştır. Bu veriyi destekler bir şekilde NT-ProBNP nin RA hastalarında hastalık aktivitesi ve CRP ile korele olarak azaldığı yeni birkaç çalışma ile de gösterilmiştir (6, 7). Çalışmada RA inflamatuar cevabında yer almayan bir biyobelirteç olarak ET-1 kullanılması ve bu parametrenin düzeylerinde de düşme saptanması IFX tedavisi ile endotelde ve kalp fonksiyonlarında direkt bir düzelme olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak kalp yetmezliği olmayan RA hastalarında TNF-alfa bloker tedavi ile kalp fonksiyonlarında da düzelme olacağı bildirilmiştir (5). Metotreksat (MTX) tedavisine yetersiz yanıt alınan veya hiç yanıt alınamayan RA hastalarında önemli bir soru klinik ve radyolojik sonuçlar açısından MTX tedavisine TNF-alfa bloker mi yoksa konvansiyonel DMARD eklenmesi mi daha efektif olacaktır. İsveç farmakoterapi çalışması (SWEFOT), başlangıç MTX tedavisine cevabı yetersiz olan hastalara TNF-alfa bloker (başlangıçta IFX etkisizlik durumunda 6 haftada bir doz artımı, toksisite durumunda ETA geçişi ile) veya sulfasalazin ve hidroksiklorokin (siklosporin geçiş seçeneği ile) katılmasının sonuçlarını erken RA hastalarında karşılaştıran bir çok merkezli, randomize, aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. 2009 yılında bu çalışmanın primer sonlanım noktası olarak 1. yıl EULAR iyi cevabı ile karşılaştırmalı etkinlik verileri yayınlanmıştı. Bu sonuçlara göre yetersiz MTX cevaplı hastaların tedavisine IFX eklenmesi konvansiyonel DMARD eklenmesine göre daha iyi sonuçlar vermiştir (8). Ancak bu bulgular iki sebeple temel tedavi sorununa tam cevap verememektedir. Bunlardan birincisi konvansiyonel DMARD tedavileri klinik cevapları yavaş ortaya çıkar fakat bir yıldan uzun süreli takipte DMARD tedavi etkinliği biyolojik tedaviler ile benzer olabilir. İkinci olarak ise RA tedavisi sadece klinik hastalık aktivitesini kontrol etmeyecek fakat aynı zamanda radyolojik olarak değerlendirilebilen eklemdeki yapısal hasar gelişimini de önleyecektir. Bu iki konu dikkate alınarak van Vollenhoven RF ve ark. ları tarafından erken RA hastalarında SWEFOT randomize klinik çalışmasının 2. yıl klinik ve radyolojik sonuçları yayınlanmıştır (9). SWEFOT çalışması sekonder analizleri olarak 3, 6, 9, 12, 18 ve 24. ay EULAR ve ACR cevapları ile 12 ve 24 ay radyoloji sonuçları, sağlık değerlendirme anketi yapabilirlik indeksi (HAQ-DI) ile fonksiyonel durumları, sağlıkekonomi verileri çalışma başlangıcında belirlenmiştir. Çalışmaya katılan 487 hastanın 145 i 3. ayda MTX tedavisine iyi cevap vermiştir. Çeşitli sebeplerle hastaların bir kısmı çalışma dışı kaldıktan sonra, 258 RA hastası MTX tedavisinin 3. ayından sonra tedavilerine konvansiyonel DMARD veya IFX eklenmek üzere randomize edilmiştir. İki yıl izlem süresinde hastaların büyük bölümü çalışmayı tamamlamıştır. Ancak çalışma dışı kalan hastaların büyük bölümü konvansiyonel DMARD grubundandır. 2009 yılında yayınlanan birinci yıl sonuçlarında IFX tedavisi eklenen grubun EULAR iyi cevap ile ACR20 ve ACR50 cevap oranları konvansiyonel DMARD eklenen hastalardan daha yüksektir. 18 ve 24. ay sonuçlarına bakıldığında IFX grubunda bulunan hastaların cevap oranları yüksek kalmakla birlikte fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Bu sonuçlar tedavi süresi uzadıkça konvansiyonel DMARD ve IFX tedavi protokolleri arasındaki etkinlik farkının azaldığını göstermektedir (9). Radyolojik değerlendirme Sharp-van der Heijde modifikasyonuna göre çalışma başlangıcında, 12 ve 24. aylarda yapılmış ve 3. ayda farklı tedavi gruplarına randomizasyon sırasında ilave bir radyolojik değerlendirme yapılmamıştır. Primer radyolojik analizler intention-to-treat yöntemi ile yani hastaların tedaviye devam etmeleri, tedavi dışı kaldıktan sonra kullandıkları ilaçlar dikkate alınmaksızın tüm hastalar katılarak yapılmıştır. Sekonder radyolojik analiz için ise iki yıl boyunca tedavi protokolünde belirlenen ilaçları kullanan tüm hasta verileri kullanılmıştır. Primer radyoloji analizlerinde tedavi başlangıcında her iki tedavi grubunda da oldukça fazla radyolojik hasar saptanmış ve 2 yıllık tedavi süresince bu hasar oranlarında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı ilerleme gözlenmiştir. Ancak MTX tedavisi üstüne konvansiyonel tedavi eklenen grubun radyolojik progresyonunda IFX tedavisi eklenen gruba göre progresyon anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur (toplam skorda tedavi farklılığı 3.23, %95 CI 0.14-6.32; P=0.009). Sekonder radyoloji analizlerinde de benzer şekilde toplam skordaki progresyon konvansiyonel tedavi grubunda anlamlı olarak daha fazla gözlenmiştir (p=0.013). Gruplar arasında radyolojik progresyon açısından fark bulunmakla birlikte her iki grupta da başlangıca göre radyolojik skorlarda ilerleme saptanmıştır. İlk yıl saptanan progresyonun ilk 3 10 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 ay uygulanan MTX tedavisinin yetersiz kalması ve bu dönemde başlayan radyolojik hasar ile ilişkili olabileceği düşünülebilir. İkinci yıl süresince saptanan radyolojik ilerlemedeki fark gruplar arasında daha düşük bulunmuştur. Özellikle DMARD ların gerçek tedavi etkinliğinin bu dönemde ortaya çıkması bu sonuçların nedeni olabilir. Ancak radyolojik progresyon farklarının analizinde kullanılan konservatif analiz yöntemlerine rağmen farkın saptanması biyolojik tedavilerin klinik etkinlik yanında eklem hasarı üzerine de koruyucu etkilerini desteklemektedir (9). Bu çalışmanın direkt ve indirekt maliyet analizlerinin yapılması özellikle TNF-alfa bloker tedavilerinin maliyet-etkililik durumlarını değerlendirmek açısından önemlidir. Kaynakların daha iyi kullanılabilmesi için tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinin her hasta için bireysel olarak yapılması önerilmektedir. Takeuchi ve ark. ları 2009 yılında yayınladıkları RISING çalışmasında MTX tedavisine dirençli RA hastalarına IFX 3 mg/kg 0, 2 ve 6. haftalarda uyguladıktan sonra hastaları 3, 6 ve 10 mg/kg dozlarında 8 haftada bir IFX ı MTX ile birlikte almak üzere randomize etmişlerdir (10). DAS28-CRP ve ACR ye göre hastaların 54. haftadaki klinik cevapları düşük-orta-yüksek serum başlangıç TNF düzeylerine göre gruplandırılan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışma sonucunda klinik cevabın başlangıç TNF serum düzeyleri ile ilişkili olduğu ve başlangıç serum düzeyleri yüksek olan hastaların daha yüksek doz IFX tedavisine ihtiyaçları olabileceği bildirilmiştir (11). RISING çalışmasında serum IFX düzeyleri klinik cevap eşik değerinin üzerinde bulunduğu halde IFX tedavisine klinik cevap alınamayan hastalar saptanmıştır. Aynı araştırmacılar 2012 yılında IFX etki mekanizmasını daha iyi anlamak için klinik cevaba göre verileri tekrar analiz etmişlerdir. Toplam 271 hasta 54. haftada serum IFX ve plazma IL6 seviyelerine göre 4 gruba ayrılmıştır: Grup 1, IFX yüksek/il6 düşük; Grup 2, IFX yüksek/il6 yüksek; Grup 3, IFX düşük/il6 düşük; Grup 4, IFX düşük/il6 yüksek (IFX ve IL6 için cut-off düzeyleri sırasıyla 1.0 mikrogram/ml ve 10 pg/ ml). Hastalık aktivite indeksleri 54. haftada değerlendirildiğinde grup 1 de en düşük hastalık aktivitesi saptanırken en yüksek hastalık aktivitesi grup 4 de gözlenmiştir. Fiziksel fonksiyonun düzelmesinde de benzer bir eğilim gözlenirken eklem hasarındaki progresyon açısından gruplar arasında fark saptanmamıştır. Araştırmacılar grup 1 deki etkinin güçlü bir TNF ardı sıra IL6 baskılanmasından kaynaklanabileceğini ve bu şekilde daha iyi klinik cevap elde edilebileceğini bildirmişlerdir (10). 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Romatoid artrit tedavisinde yeni bir anti- TNF seçeneği olarak Golimumab Golimumab yeni insan anti-tnf monoklonal antikoru, yüksek afinite ve spesifisite ile çözünür ve transmembran TNF ile bağlanır ve TNF nin etkisini inhibe eder. Emery ve ark. ları tarafından MTX tedavisi hiç kullanmamış erken aktif RA hastalarında MTX öncesi birinci basamak tedavide 4 haftada bir uygulanan golimumab+mtx in MTX monoterapisine karşı etkinliğini gösteren faz III, çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü çalışma 2009 yılında yayınlanmıştı (12). Keystone ve ark. ise GO-FORWARD çalışması ile MTX tedavisi almalarına karşın aktif hastalıkları devam eden RA hastalarını Grup 1, MTX+plasebo injeksiyon; Grup 2, plasebo kapsül+golimumab 100 mg; Grup 3, MTX+golimumab 50 mg; Grup 4, MTX+golimumab 100 mg tedavi protokolleri alacak şekilde randomize etmişlerdir. Çalışma sonunda tedaviye golimumab eklenmesinin 14. haftada ACR 20 yi sağlayan hasta oranlarında anlamlı yükseklik ve 24. haftada da HAQ-DI de düzelme sağlayarak fiziksel fonksiyon üzerinde de olumlu etkileri gösterilmiştir (13). Aynı araştırmacılar GO-FORWARD çalışmasının 52. hafta sonuçlarını da 2010 yılında yayınlamışlardır. İlk çalışmanın devamı olarak 16. haftada ACR yanıtlarında %20 nin altında iyileşme görülen grup 1, 2 ve 3 de bulunan hastalara erken kaçış (early escape:ee) protokolü uygulanmıştır. Buna göre grup 1 de plasebo injeksiyon 50 mg golimumab injeksiyonuna, grup 2 de plasebo kapsül hastanın tarama döneminde kullandığı dozda MTX tedavisine, grup 3 de ise golimumab 50 mg dozu 100 mg a artırılmış, grup 4 de değişiklik yapılmamıştır. İlk 24 hafta analizlerinde golimumab+plasebo ve golimumab+mtx tedavileri MTX+plasebo grubu ile karşılaştırılmıştır. 24. haftada ise plasebo injeksiyonlar golimumab injeksiyona çevrilmiş ve 52 haftada son değerlendirmeler yapılmıştır. Golimumab tedavisi alan hastaların 24. haftada elde ettikleri cevap oranlarının 52. haftada da korunduğu ve güvenlik verilerinin diğer anti-tnf ajanlar ile benzer olduğu gösterilmiştir (14). Tanaka ve ark. ise golimumab farmakokinetik özelliklerini farklı sağlıklı etnik gruplarda benzer bulan faz 1 çalışmadan hareketle GO-FORTH çalışmasında MTX tedavisine dirençli aktif Japon RA hastalarında golimumab+mtx tedavisinin etkinlik ve güvenilirliğini araştırmışlardır (15). Bu çok merkezli 24 haftalık çalışmanın randomize, çift kör ve plasebo kontrollü fazını takiben açık etiketli dönemi 3 yıla uzatılmıştır. Çalışmaya katılan hastalar Grup 1, plasebo injeksi- 11
BioExPERT Cilt 3, Sayı 2 yon ve oral MTX; Grup 2, golimumab 50 mg ve oral MTX; Grup 3, golimumab 100 mg+oral MTX alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Gruplarda bulunan hastalardan 14. haftada ACR 20 yi sağlamayanlara 16. haftada çift kör erken kaçış (EE) protokolü uygulanarak grup 1 de bulunan hastalara golimumab 50 mg, grup 2 de olan hastalara golimumab 100 mg verilmiş, grup 3 ün tedavisinde değişiklik yapılmamıştır. Çalışmada klinik etkinlik ACR20, ACR50, ACR70 cevapları, ACR-N düzelme indeksi (index of improvement) ve DAS28-ESR ile değerlendirilirken, radyolojik hasar el-ayak grafileri Sharp-van der Heijde yöntemi ile skorlanarak incelenmiştir. İlave olarak serum golimumab konsantrasyonu ile klinik etkinlik arasındaki ilişki ve golimumaba karşı gelişen antikorlarda incelenmiştir. Golimumab 50 veya 100 mg ı MTX ile birlikte kullanan Japon hastalar MTX monoterapisi alan hastalardan 14. haftada anlamlı olarak daha yüksek oranda ACR 20 yanıtını sağlayarak çalışmanın (%73.4 vs %27.3, p 0.001) primer sonlanım noktasını karşılamışlardır. Benzer bir çalışma dizaynı olan GO- FORWARD çalışması ile 14. hafta primer sonlanım sonuçları ve 24. hafta fonksiyonel durumdaki düzelme oranları da uyumlu bulunmuştur. DAS28 skorunda düzelme ve DAS28 remisyon oranları açısından da golimumab+mtx tedavisi ile MTX+plaseboya göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha iyi sonuçlar alınmıştır. Bu çalışmanın radyografi sonuçlarında ise 24. haftada golimumab+mtx alanlar MTX+plasebo kullanan hastalara göre daha az progresyon göstermişlerdir (13). GO-FORWARD çalışmasında ise minimal radyografik progresyon tüm gruplarda saptanmıştı ve golimumab kombinasyonlu tedavinin plasebo koluna üstünlüğü gösterilememişti (16). Radyografik progresyon üzerindeki etkisi başka çalışmalarda gösterilmiş olan CRP düzeylerinin GO-FORTH çalışmasının başlangıcında sadece orta düzeyde yüksek olmasının progresyonun düşük kalması ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. MTX tedavi dozu GO-FORTH çalışmasında (6-8 mg/hafta) Japon tedavi pratiğini yansıtır şekilde GO-FORWARD (10-15 mg/hafta) çalışmasına göre düşük tutulmuştır. Bunun sonucu ACR20 yanıt yüzdesi GO-FORTH çalışmasında (%70) diğer golimumab çalışmalarından (%60) biraz daha yüksek bulunmuştur. Çünkü diğer çalışmalardaki hastalar daha yüksek MTX dozlarına dirençli hastalardır. Bu ilaç dozundaki farklılığın radyografik progresyon farkı üzerinde de etkili olmuş olabileceği düşünülmüştür. Güvenlik analizleri 16 ve 24. haftalarda yapılmıştır. İnjeksiyon bölge reaksiyonları diğer injeksiyon ile uygulanan biyolojik ajanlara benzer şekilde %10 oranlarında görülmüştür. Tüm yan etki oranları grup 1, 2 ve 3 de bulunan hastalarda sırasıyla %72.7, %75.6 ve %78.2 olarak, ciddi yan etki oranları ise %1.1, %1.2 ve %2.3 şeklinde benzer oranlarda bulunmuştur. Güvenlik verilerinin çalışma gruplarının sayı olarak düşüklüğü ve güç analizi ön çalışmaları bulunmadığı dikkate alınarak değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Genovese ve ark. ise GO-FORWARD çalışmasına katılan 444 aktif RA hastasının 52. hafta da HAQ-DI ile fiziksel fonksiyonlarını ve SF-36 nın fiziksel ve mental komponent (PCS, MCS) özet skoru ile genel sağlık değerlendirmelerini yapmışlardır (17). Yorgunluk (fatigue) ise kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirmesi (functional assessment of chronic illness therapy-fatigue) (FACIT-Fatigue) ile yapılmıştır. HAQ-DI skorunun 0.5 olması normal fiziksel fonksiyonu gösterirken, skorda 0.22 puanlık artış klinik olarak anlamlı kabul edilmektedir. SF-36 nın fiziksel fonksiyon (PCS) ve mental sağlığı (MCS) değerlendiren komponentlerinde klinik olarak anlamlılık için ise 5 puan artış olmalıdır. FACIT-Fatigue skoru 0-52 arasındadır ve yüksek değerler daha az yorgunluk varlığı anlamındadır. RA hastalarında skorda 3-4 birimlik değişiklik anlamlı sayılmaktadır. Çalışma sonuçlarına bakıldığında golimumab+mtx kullanan hasta grubunda MTX+plasebo alanlara göre yaklaşık iki kat daha fazla hastada HAQ-DI skorunda en az 0.25 birim ve üstü düzelme olmuştur. Bu düzelme oranları benzer şekilde veya daha fazla oranda olacak şekilde 52. haftada da devam etmiştir. SF-36 PCS ve MCS skorlarında golimumab tedavi kollarında plasebo koluna göre 14. ve 24. haftalarda düzelme istatistiksel olarak anlamlı iken 52. haftalarda iki tedavi protokolü arasında fark gözlenmemiştir. Her 3 golimumab tedavi protokolünde de plasebo koluna göre bazal değerlendirmeye göre FACIT-Fatigue skorunda 14. ve 24. haftalarda anlamlı düzelme saptanmıştır. Sonuç olarak MTX tedavisine eklenen golimumab tedavisi ile MTX tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden RA hastalarının fiziksel fonksiyon, genel sağlık (general health) ve yorgunluk parametrelerinde düzelme saptanmış ve bu düzelme fiziksel fonksiyonda 52. haftada da korunmuştur (17). Smolen ve ark. ları tarafından TNF-alfa inhibitör tedaviye rağmen hastalıkları aktif devam eden RA hastalarına grup 1, plasebo; grup 2, golimumab 50 mg ve grup 3 golimumab 100 mg ile tedavi etkinliğini araştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III GO-AFTER çalışmasında her iki doz ile de plaseboya göre yüksek ACR 20 cevap oranları (%35 ve %38 vs %18 sırasıyla, p 0.001 her ikisi için) elde edilmiş ve 24. haftaya kadar beklenmedik 12 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT bir güvenlik tehdidi saptanmamıştır (18). Aynı araştırmacılar GO-AFTER çalışmasının etkinlik ve güvenlik verilerini çalışmanın 160. haftaya uzatma döneminde (GO-AFTER LTE) de araştırmışlardır (19). GO-AF- TER çalışmasında da diğer golimumab çalışma dizaynlarına benzer şekilde 16. haftada hassas-şiş eklem sayılarında %20 altında düzelme saptananlarda erken kaçış (early escape; EE) ile plasebo grubunda golimumab 50 mg a ve golimumab 50 mg grubunda da golimumab 100 mg a geçiş sağlanmıştır. Ayrıca 24. haftada cevap oranlarına bakılmaksızın plasebo grubunda bulunan tüm hastalar golimumab 50 mg a geçirilmiş diğer hastalar ise aynı tedavilerine devam etmiştir. GO-AFTER LTE 5 yıl (240 hafta) izlemi planlanan bir çalışmadır. Araştırmacılar 2012 yılında çalışma kapsamında tedavileri başlanan 459 hastadan 160. haftaya kadar tedavilerine devam eden 236 sının (%51) analizlerini yapmıştır. Grup 1, grup 2 ve grup 3 de bulunan hastaların 160. haftada ACR20 ye ulaşma oranları sırasıyla %63, %67 ve %57 iken HAQ da 0.25 birim üstü düzelme saptanan hasta oranları ise %59, %65 ve %64 olarak bulunmuştur. Golimumab 50 mg ve 100 mg 14. hafta etkinlik karşılaştırmaları benzer bulunsa da hastaların %70 inde çalışmanın uzatma döneminde golimumab 100 mg dozuna çıkılması, anti-tnf tedaviye yanıtsız dirençli bir hasta grubu olduğunu yansıtır bir bulgu olarak yorumlanmıştır. Düşünülebilecek diğer açıklamalar ise golimumab 50 mg tedavisinin etkinlik süresinin 24 haftanın üstünde yetersiz kalabileceği veya araştırmacıların görüş ayrılıklarının objektif doz artışı kriterlerinden bağımsız olarak golimumab 100 mg dozuna geçilmesine neden olmuş olabileceğidir. Çalışmaya randomize edilen hastaların 160. haftada yaklaşık %50 si tedavilerine devam etmemişlerdir. Bu oran GO-BEFORE ve GO-FORWARD çalışmalarına göre daha yüksek olmakla beraber çalışma popülasyonunun daha önce kullandıkları anti-tnf ve DMARD tedavilerine cevapsız ve intoleran hastalardan oluştuğu düşünüldüğünde beklenen bir sonuç olduğu bildirilmiştir. Yan etkiler 100 hasta yılında ciddi infeksiyonlar için golimumab 50 mg ve golimumab 100 mg gruplarında sırasıyla 4.7 (2.63-7.75) ve 8.07 (6.02-10.58); malinite için 0.95 (0.20-2.77) ve 2.04 (1.09-3.49); ölüm insidansı ise 0.00 (0.00-0.94) ve 0.62 (0.17-1.59) olarak saptanmıştır. Yan etki oranlarında 160. hafta verilerinin 16. haftaya göre yüksek bulunması tedavi gruplarında yaklaşık 6 kat daha uzun izlem süresi ve hastaların yaklaşık çalışma başlangıcında %31 olan 100 mg golimumab tedavi oranlarının 160. haftada %81 e çıkmasının etkili olmuş olabileceği düşünülmüştür. Lenfoma saptanan 4 hasta çalışma başlangıcında hastalık süreleri 5-31 yıl arasında ve hastalık aktivite düzeyleri en yüksek olan gruptandı ve lenfoma tanısı aldıkları dönemde de 3 hastanın hastalık aktivite düzeyleri aynı şiddette devam etmekteydi. Bu çalışma ile anti-tnf tedavisine devam edemeyen aktif RA hastalarında golimumab 50 mg ve 100 mg tedavileri etkili bulunmuş ve tedavi almaya devam eden hastaların yaklaşık %57-67 sinde fiziksel fonksiyonlarda da düzelme sağlamıştır. Golimumab güvenlik verisine katkısı ise tedavi ajanı doz değişimine izin vermesi ve tedavi gruplarının farklı izlem süreleri bulunması nedeni ile sınırlı olmuştur (19). Takeuchi ve ark. DMARD tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden Japon RA hastalarında golimumab monoterapisinin etkinliğini faz 2/3, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 24 haftalık bir çalışma ile değerlendirmişlerdir (20). Toplam 316 hasta grup 1, plasebo; grup 2, golimumab 50 mg ve grup 3 golimumab 100 mg 4 haftada bir subkutan injeksiyonları almış, 16. haftada grup 1 de golimumab 50 mg a geçilmiştir. Çalışmanın primer sonlanma noktası 14. haftada ACR20 iyileşme kriterlerine ulaşmak iken ACR50 ve ACR70 cevap oranları da belirlenmiştir. Ayrıca yan etkiler izlenmiştir. ACR20 cevap oranlarına 14. haftada bakıldığında grup 2 (51/101,%50.5) ve grup 3 (60/102, %58.8) sonuçları grup 1 den (20/105, %19) yüksek bulunmuştur (hepsi için p<0.0001). Plasebo grubunda bulunan hastaların tedavileri 16. haftada golimumab 50 mg a geçildikten sonra 24. haftada grup 1 ve grup 2 ACR cevap oranları benzer bulunmuştur. Bu çalışmada, golimumab monoterapi tedavisi hastalık aktivitesi orta düzeyde yüksek olan bir grup hastaya uygulanmasına rağmen tedavi cevabında plaseboya göre anlamlı fark saptanmıştır. Ancak bu fark golimumab+mtx kombinasyonu ile Japon hastalarda elde edilen klinik cevaba göre daha düşük olmuştur (15). GO-FORWARD çalışmasında da bu çalışmaya benzer şekilde MTX tedavisine dirençli hastalar golimumab 100 mg+mtx kombinasyon tedavisi kullanmış; ancak bir grup hasta golimumab 100 mg monoterapi olarak almıştır. Her iki çalışmada da ACR cevapları 14. haftada değerlendirilmiş ve bu çalışmada grup 3 ile plasebo grubunun ACR yanıtları anlamlı farklı bulunurken GO-FORWARD çalışmasında fark anlamlılığa ulaşmamıştır. GO-FORWARD çalışmasında bu sonuçlar çalışılan hasta popülasyonunda hastalık aktivitesinin relatif olarak düşük olması ve MTX monoterapi grubunun tedavi yanıtının yüksek olması ile açıklanmaya çalışılmıştır. Ancak monoklonal antikorların farmakokinetik özelliklerini etkilediği bilinen hasta vücut ağırlığının 13
BioExPERT da her iki çalışma sonuçları arasındaki farkı açıklayabileceği düşünülmelidir. Bu düşünceyi destekler şekilde golimumab 50 mg+mtx tedavisi alan Japon RA hastalarında serum medyan golimumab konsantrasyonu 16. haftada 0.73 µg/ml olarak bulunmuş ve plasebo grubuna göre radyografik progresyonda anlamlı azalma saptanmışken, bu çalışmada böyle bir fark bulunmamış ve golimumab 50 mg tedavi alan hastalarda 16. hafta serum medyan golimumab konsantrasyonu 0.46 µg/ml olarak daha düşük bulunmuştur. Yan etki oranları 16 haftada grup 1, 2 ve 3 de sırasıyla %63.8, %62.4 ve %60.8 iken ciddi yan etki oranları %1.9, %1.0 ve %2.0 olarak saptanmışır. Tüberküloz ve ölüm vakasına 24 haftalık izlemde hiç rastlanmazken 16. haftadan sonra bir meme kanseri olgusu belirlenmiştir. Bu çalışma DMARD tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden Japon RA hastalarında 50 ve 100 mg dozlarda golimumab monoterapisinin 14 haftalık sürede RA semptom ve bulgularını plaseboya göre anlamlı şekilde düzelttiğini gösteren ilk çalışmadır. Ayrıca golimumab 100 mg ile radyografik progresyonda da plaseboya göre anlamlı azalma saptanmıştır (19). Cilt 3, Sayı 2 Certolizumab pegol ün (CZP) romatoid artrit tedavisindeki yeri Certolizumab pegol de (CZP) insan antikor fab fragmanı yaklaşık 40 kda polietilenglikol (PEG) ile konjuge edilerek insan TNF-alfa için spesifik bir ajan oluşturulmuştur. CZP nin orta ve şiddetli hastalık aktivitesi bulunan RA hastalarında monoterapi (21) ve MTX ile kombine kullanımında etkinliği önceki çalışmalarda gösterilmiştir (22, 23). Romatoid artritte yapısal hasarı önleme çalışmaları RAPID1 ve RAPID2 de CZP 200 mg veya 400 mg (0, 2 ve 4. haftalarda başlangıç 400 mg CZP takiben) veya plasebo MTX ile kombine 2 haftada bir subkutan verilerek etkinliği gösterilmiştir (22, 23). CZP nin monoterapi olarak kullanıldığı FAST4WARD çalışmasında ise CZP 400 mg 4 haftada bir subkutan olarak uygulanmış ve DMARD tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden hastalarda ACR20 ve ACR50 cevabı erken ve uzun süreli olarak sağlanmıştır. MTX tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden RA hastalarında CZP 400 mg+mtx ın 4 haftada bir uygulanmasının MTX+plaseboya karşı etkinlik, güvenilirlik ve tolerabilitesi 24 haftalık bir çalışmada Choy E ve ark. ları tarafından araştırılmıştır (24). Bu çalışmada CZP+MTX, MTX+plaseboya göre 2 kat daha fazla ACR20 yanıtı ve 3 kat fazla ACR50 yanıtı sağlamıştır. DAS28-3 ve hassas eklem dışındaki tüm ACR komponentlerinde 1 hafta gibi kısa bir sürede düzelme saptanmıştır. Ancak bu çalışma ile daha önce yapılan CZP çalışmaları arasında bazı farklar gözlenmiştir. Bu çalışmanın primer sonlanma noktası olan 24 haftada ACR20 sağlayan hasta oranları %45.9 ile FAST4WARD çalışması sonuçları (%45.5) ile benzer bulunurken RAPID1 (%58.8) ve RAPID2 (%57.3) çalışmalarından daha düşük sonuç elde edilmiştir. Bu farklılığın çalışmalar arasındaki farklı doz uygulamaları, çalışma başlangıcındaki hasta karakteristikleri, çalışmaya alınma kriterleri ve sonuçların değerlendirilmesinde kullanılan yöntem farklılıklarından kaynaklanabileceği bildirilmiştir. Çalışmada ciddi fırsatçı infeksiyon ve ölüm görülmemiş ve tedavi ilişkili yan etki oranları gruplar arasında benzer bulunmuştur (%25 vs %27.7). Keystone ve ark. romatoid artritte yapısal hasarı önleme çalışmalarından RAPID1 in 52 haftalık dönemini tamamlayanları veya 16. haftada ACR20 i karşılayamadıkları için çalışma dışı kalan hastaları açık etiketli bir çalışma kapsamında CZP 400 mg+mtx tedavisini iki haftada bir uygulayarak izlemişlerdir (25). HAQ-DI cevabı, ACR20/50/70 cevapları DAS28 ve radyografik progresyon 52 haftalık RAPID1 çalışma dönemini tamamlayan hastalarda değerlendirilmiştir. ACR20/50/70 ve DAS28 intent-to-treat popülasyonunda da incelenmiştir. Bir veya birden çok kez CZP alan tüm hastalardaki yan etkiler değerlendirmeye alınmıştır. Çalışma sonuçları değerlendirildiğinde 52 haftalık tedavi dönemini tamamlayan hastaların 2 yıllık açık etiketli uzatma döneminde de klinik iyileşme ve yarar görme durumlarının devam ettiği görülmüştür. RAPID1 çalışmasının CZP 200 mg ve CZP 400 mg kollarının da uzatma dönemi sonuçlarının benzer olduğu gözlenmiştir. Çalışmanın açık uzatma döneminde 52 haftalık tedavi dönemini iyi cevaplı olarak tamamlayan hastalarda CZP dozunun 200 mg dan 400 mg a çıkarılması hastalık aktivitesi ve fonksiyonel durumu değerlendiren parametrelerde farklılık yaratmamıştır. Ancak ACR20 oranlarında hafif bir düşme saptanmış ve bunun iyi cevaplı hastaların tedavi memnuniyetini yansıtır şekilde çalışmada kaldıklarının, düşük tedavi cevaplı hastaların ise tedaviyi bırakmaları sonucunda olabileceği düşünülmüştür. Çalışmanın uzatma dönemine izin vererek katılan hastalardan 52 haftalık ilk çalışma dönemini tamamlayanların %91.1 inin 2 yıllık uzatma dönemini de tamamlamaları MTX tedavisine iyi cevap alınamayan hastaların tedavisine CZP eklenmesinin uzun dönemde de etkinliğini sürdürdüğünü göstermiştir. İki yıllık izlemde CZP+MTX ile radyografik progresyonda gerileme saptanmış ve yeni bir güvenlik tehdidi saptanmamıştır (25). Weinblatt ve ark. ları 12 haftalık bir çalışmada en az 1 DMARD a yetersiz yanıt alınan RA hastalarını 4:1 14 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Cilt 3, Sayı 2 oranında CZP (400 mg 0, 2 ve 4. haftalarda ardından 200 mg 2 haftada bir) ve plasebo gruplarına randomize etmişlerdir (26). Hastalar daha önce anti-tnf tedavi almış olmalarına, birlikte MTX kullanmalarına ve hastalık sürelerine (<2 vs 2 yıl) göre de ayrıca sınıflandırılmışlardır. Çalışmanın primer sonlanım noktası 12. haftadaki ACR20 yanıtları olarak belirlenmiştir. Bu çalışma ile diğer TNF bloker çalışmalarından da farklı olarak ilk kez MTX dışında diğer DMARD lar ile birlikte TNF bloker tedavinin etkinliği araştırılmıştır. Diğer CZP çalışmaları RAPID1, RAPID2 ve FAST4WARD çalışmalarına benzer şekilde bu çalışmada da CZP tedavisi ile 2. hafta vizitinde primer sonlanım hedefine ve sekonder hedeflerinden çoğuna çok erken bir dönemde ulaşıldığı gözlenmiştir. Aynı zamanda daha önce TNF bloker tedavi alan ve almayan hastaların da ACR20 ve ACR50 yanıtlarına benzer oranlarda ulaştıkları saptanmıştır. CZP ve plasebo tedavi alan grupların güvenlik verileri arasında da farklılık belirlenmemiştir. Araştırmacılar bu çalışma ile CZP nin günlük pratik ile uyumlu geniş bir hasta profilinde etkili ve güvenli bir TNF blokeri olduğunu göstermişlerdir (26). van der Heijde ve ark. ları RAPID1 çalışması posthoc analizinde 1. yıllarında düşük hastalık aktivitesine (LDA) ulaşan hastaları ilk 12 haftada değişik zamanlarda DAS28 cevapsızlığına göre değerlendirmişlerdir (27). CZP 200 mg grubundaki hastaların %86.9 u 12. haftada DAS28 de 1.2 iyileşme göstermişlerdir. DAS28 <1.2 olan hasta oranı 12. haftada %13.1 olup, bunların yalnızca %2.0 si 1. yılda LDA ya ulaşmışlardır. DAS28 iyileşme barajını geçemeyen hastalarda cevapsızlığın süresi 1. yılda LDA ulaşma başarısını etkilemiş, cevapsızlık süresinin uzaması LDA ulaşma başarısının düşmesi ile ilişkili bulunmuştur. Bunlara ek olarak 12. haftaya uzanan DAS28 cevapsızlığının boyutu da 1. yılda LDA ulaşma başarısızlığını göstermiştir. DAS28 de ilk 12 haftada >1.8 düzeyindeki değişiklikler >1.5, >1.2, >0.9 a göre 1. yılda LDA ya ulaşmada daha başarılı olmuşlardır. Uzun dönem tedavi sonuçlarının 12. hafta hastalık aktivite değerlendirmesi ile (belki görüntüleme yöntemleri ve biyokimyasal belirteçler de kullanılarak) öngörülebilmesi hastalık maliyetlerini azaltacağı gibi gereksiz ilaç maruziyetini engelleyecek ve etkili olabilecek tedavilerin erken uygulanmasını da sağlayacaktır (27). 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Özet TNF bloker ilaçlar 10 yılı aşkın bir süredir RA hastalarının tedavisinde etkinlik ve güvenilirliğini kanıtlayarak vazgeçilmez bir yer edinmişlerdir. Bu gruba yeni ilave olan tedavi ajanları da ilk grupta bulunan ilaçların oluşturduğu yerin avantajı ile pek çok ülkede kısa sürede günlük pratiğe girmişlerdir. Ancak sayıları gün geçtikçe artan TNF bloker tedavilerin ilk veya ikinci tercih olabilmeleri için bazı farklılık ya da üstünlükleri ile öne çıkmaları gerekecektir. Bu aşamada güvenlik, kullanım kolaylığı, monoterapi olarak kullanılabilme özellikleri ve uzun dönem etkinliğin devamı tercihde en önemli başlıklar gibi durmaktadır. Biyolojik tedavilerin artan sayısı hasta için en uygun ve etkili tedavinin erken dönemde belirlenmesini de gündeme getirmiştir ve hem hastalık maliyetleri hem de immün sistem üzerinde önemli etkileri olan ilaçlara gereksiz maruziyeti önleyebilmek açısından bu da son dönemde önem kazanan bir konu olmuştur. Kaynaklar 1. Sharma R, Anker SD. Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest Heart Fail 2002; 8: 23-8. 2. Mann DL, McMurray JJ, Packer M ve ark. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: Results of Randomised Etanercept Worldwide Evaluation (RENEW- AL). Circulation 2004; 109: 1594-602. 3. Chung ES, Packer M, Lo KH ve ark. Randomised, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: Results of the anti-tnf Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107: 3133-40. 4. Prabhu SD. Cytokine-induced modulation of cardiac function. Circ Res 2004; 95: 1140-53. 5. Kotyla PJ, Owczarek A, Rakoczy J ve ark. Infliximab Treatment Increases Left Ventricular Ejection Fraction in patients with Rheumatoid Arthritis: Assessment of Heart Function by Echocardiography, Endotelin 1, Interleukin 6, and NT-pro Brain Natriuretic Peptide. J Rheumatol 2012; 39: 701-6. 6. Provan SA, Angel K, Odegard S ve ark. The association between disease activity and NT-proBNP in 238 patients with rheumatoid arthritis: A 10 year longitudinal study. Arthritis Res Ther 2008; 10:R70. 7. Solus J, Chung CP, Oeser A ve ark. Amino-terminal fragment of prohormone brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 2662-9. 8. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P ve ark. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis(swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet 2009; 374: 459-66. 9. van Vollenhoven RF, Geborek P, Forslind K ve ark. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet 2012; 379: 1712-20. 10. Takeuchi T, Miyasaka N, Tatsuki Y ve ark. Inhibition of plasma IL-6 in addition to maintenance of an efficacious trough level of infliximab associated with clinical remission in patients with rheumatoid arthritis: analysis of the RISING Study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1583-5. 11. Takeuchi T, Miyasaka N, Inoue K ve ark. Impact of trough serum level on radiographic and clinical response to infliximab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from the RISING study. Mod Rheumatol 2009: 19; 478-87. 12. Emery P, FleischmannnRM, Moreland LW ve ark. Golim- 15
BioExPERT Cilt 3, Sayı 2 umab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naiv patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 2272-83. 13. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L ve ark. Golimumab, a human antibody to tumor necrosis factor alpha given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 789-96. 14. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L ve ark. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52 week results of the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis 2010; 50: 792-802. 15. Tanaka Y, Harigai M, Takeuchi T ve ark. Golimumab in combination with methotrexate in Japanese patients with active rheumatoid arthritis: results of the GO-FORTH study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 817-24. 16. Emery P, Fleischmann R, van der Heijde D, ve ark. The effects of golimumab on radiographic progression in rheumatoid arthritis: results of randomized controlled studies of golimumab before methotrexate therapy and golimumab after methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1200-10. 17. Genovese MC, Han C, Keystone EC ve ark. Effect of Golimumab on Patient-reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis: Results from the GO-FORWARD Study. J Rheumatol 2012; 39: 1185-91. 18. Smolen JS, Kay J, Doyle MK ve ark. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumor necrosis factor alpha inhibitors(go-after study): a multicentre, randomised double-blind, placebo,controlled, phase III trial. Lancet 2009; 374: 210-21. 19. Smolen JS, Kay J, Landewe RBM ve ark. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis who have previous experience with tumor necrosis factor inhibitors: results of a long-term extension of the randomised, double-blind, placebo-controlled GO-AFTER study through week 160. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1671-9. 20. Takeuchi T, Harigai M, Tanaka Y ve ark. Golimumab monotherapy in Japanese patients with active rheumatoid arthritis despite prior treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: results of the phase 2/3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled GO-MONO study through 24 weeks. Ann Rheum Dis 2012; 0: 1-8. 21. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven R ve ark. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 805-11. 22. Keystone E, van der Heijde D, Mason D ve ark. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifthy-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008; 58: 3319-29. 23. Smolen JS, Landewe RBM, Mease P ve ark. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68: 797-804. 24. Choy E, McKenna F, Vencovsky J ve ark. Certolizumab pegol plus MTX administered every 4 weeks is effective in patients with RA who are partial responders to MTX. Rheumatology 2012; 51: 12226-1234. 25. Keystone EC, Combe B, Smolen J ve ark. Sustained efficacy of certolizumab pegol added to methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 2-year results from the RAPID 1 trial. Rheumatology 2012; 51: 1628-38. 26. Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TWJ ve ark. Efficacy and safety of certolizumab pegol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REAL- ISTIC phase IIIb study. Rheumatology 2012; 51: 2204-14. 27. van der Heijde D, Keystone EC, Curtis JR ve ark. Timing and magnitude of Initial Change in Disease Activity Score 28 Predicts the Likelihood of Achieving Low Disease Activity at 1 Year in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Certolizumab Pegol: A Post-hoc Analysis of the RAPID 1 Trial. J Rheumatol 2012; 39: 1326-33. Prof. Dr. Vedat Hamuryudan ve Doç. Dr. Gülen Hatemi Farklı TNF İnhibitörlerinin Etkinlik ve Güvenlik Bakımından Karşılaştırılması Romatoid artrit (RA) tedavisi ve öngörülen tedavi hedefleri son 10 yıl içinde kullanılmaya başlayan biyolojik ajanlarla birlikte büyük bir değişikliğe uğramıştır. Günümüzde RA hastalarının, eklem hasarı gelişmeden, yaşam kalitelerini koruyarak, remisyonda izlenmeleri hedeflenmektedir. Bu nedenle biyolojik ajanlar RA tedavisinde giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Kullanılacak biyolojik ajanların seçiminde hekimleri yönlendirecek, biyolojik ajanları kafa kafaya karşılaştıran çalışmalar çok az sayıdadır. Bu nedenle, biyolojik ajanları etkinlik ve güvenlilik açısından karşılaştırabilmek amacıyla bazı meta-analizler yapılmıştır. Bu makalede bu meta-analizlerin bir araya getirilerek özetlenmesi amaçlanmıştır. Meta-analizlerin bir kısmında hem etkinlik hem de güvenlik ile ilgili analizler yapılmıştır. Bu makalede, etkinlikle ilgili analizler ve güvenlikle ilgili analizler ayrı ayrı verilecektir. Etkinlik Metotreksat yanıtsız hastalarda Schmitz ve arkadaşları metotreksata yanıtsız RA hastalarında, bir TNF-alfa antagonistini plasebo ile karşı- 16 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.