Hemolitik Üremik Sendrom 2016 da neredeyiz? Elif Bahat Özdoğan Karadeniz Teknik Üniversitesi TRABZON
Hemolitik üremik sendrom 1955, Gasser Almanya Çocuklarda renal/parankimal ABH Gelişmiş ülkelerde KBY TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ
Trombotik mikroanjiopati Arteriol ve kapiller duvarında kalınlaşma Endotel şişmesi/ hasarlanması Lümende trombüsler Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Trombositopeni Akut böbrek hasarı (İskemik organ hasarları)
Böbrek bx: Trombotik mikroanjiopati
Tarihçe D +, D ahus olgularının % 25-30 unda ishal tetikleyici Atipik HUS Shigatoxin ilişkisiz HUS Kalıtsal HUS
Tetikleyiciler: İnfeksiyon, gebelik, ilaçlar, transplantasyon, otoimmun, metabolik Tetikleyiciler çok sık, ahus nadir Yatkınlık oluşturan faktör? Kompleman alternatif yolağı disregülasyonu Kompleman HUS Primer ahus
Tanımlama etyoloji ve patofizyoloji bazlı TTP STEC Olmayanların tümü ahus mü? Sekonder HUS; ahus olarak adlandırılanların %17 si eşlik eden hastalığa veya enfeksiyona bağlı
STEC HÜS-1 Çocukluk çağı HÜS lerinin % 90 ı <5 yaş Yaz erken sonbahar; kırsal bölgeler EHEC E.coli O157:H7 E.coli O104:H4 E.coli O111. Shigella dysenteria Tip-1
STEC HÜS-2 Abh Maha Trombositopeni
STEC HÜS-3 Risk faktörleri O157:H7 Stx-2 < 5 yaş, kız Antibiyotik? Antimotiliter ilaç Ateş, Ağır kanlı ishal, lökositoz Yatkınlık
STEC HÜS-4
STEC HÜS-5 Sitotoksik endotel hasarı Enflamatuar yanıtta artış Trombosit aktivasyonu Ribotoksik stres Kompleman alternatif yol aktivasyonu
STEC HÜS-6 Mikroanjiopatik hemolitik anemi Hb <9 g/dl, retikülositoz, parçalanmış eritrositler Coombs negatif, Haptoglobin düşük, LDH yüksek Akut böbrek hasarı Oligo-anüri, ödem, hipertansiyon Hematüri, proteinüri, kreatinin yüksekliği Trombositopeni < 150.000 İskemik organ hasarları SSS, GİS, Kalp..
STEC HÜS-7 Akut ishal kanlı kolit HUS triadı Kesin Tanı STEC enfeksiyonunun kanıtlanması PCR, kültür, seroloji Endemik bölgelerde, Salgınlarda STEC negatif = ahus????
STEC HÜS- ayırıcı tanı Sekonder/eşlik eden hastalık ilişkili HUS TTP Tüketim koagülopatisi (DIC) Pneumokok/influenza A H1N1-HUS Kalıtsal kobalamin metabolizması bozukluğu DGKE mutasyonu ilişkili HUS Kompleman ilişkili HUS
TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA ADAMTS13 AKTİVİTESİ < %10
Tüketim Koagülopatisi PT ve aptt uzun Fibrinojen, Faktör V, Faktör VII azalmış
Neuraminidaz ilişkili TMA Pnömokok: İnvaziv enfeksiyonlar, < 2 yaş İnfluenza A - H1N1 Neuraminidaz T antijeni taşıyan hücre yüzeylerindeki sialik asit i parçalar Plazmada bulunan anti-t IgM Ab bağlanır. Trombosit agregasyonu + Endotel hücre hasarı T (Thomsen Friedenreich) Ag taşıyan hücreler Glomerüler endotel, trombosit, eritrosit..
Kalıtsal kobalamin c yetersizliği Yenidoğan erken süt çocukluğu Gelişme geriliği Nörolojik/metabolik sorunlar Vitamin B12 metabolizması bozuk
Kalıtsal Kobalamin kobalamin c yetersizliği c yetersizliği Endotel disfonksiyonu Düz kas proliferasyonu Ekstrasellüler matriks proliferasyonu Lipid oksidasyonu Sitotoksisite Trombositlerde agregasyon artışı (NO ) Endotel in antikoagülan özelliği prokoagülan a dönüşür
Kalıtsal kobalamin Tanı c yetersizliği Homosistein yüksek (immunolojik veya kromatografik) Metionin düşük (plazma aminoasit kromatografisi) Plazma/İdrar MMA yüksek (organik asit kromatografisi) Kesin tanı: MMACHC mutasyon sekans analizi
Diaçilgliserol kinaz-ε (DGKE) mutasyonu Hipertansiyon, hematüri, proteinüri, KBY < 1 yaş olgularda %25-30, OR Etyolojide kompleman sistemi yer almaz ve Eculizumab yanıtsız Plazma yanıt? ACEI. Nefrektomi?
Diaçilgliserol kinaz- ε (DGKE) mutasyonu DGKE: Endotel, trombosit ve podositlerde bulunur Araşidonik asit içeren diaçilgliserol (DAG) sinyalizasyonunu inaktive etmekle görevlidir. DAG; Protein kinaz C yi aktive ederek tromboza eğilim ve TMA oluşturur.
Diaçilgliserol kinaz- ε (DGKE) mutasyonu
Kompleman ilişkili HÜS Alternatif kompleman yolunun kontrolsüz aktivasyonu Genetik % 95 Kompleman proteinlerine karşı Ab % 5 İlk atak; % 70 < 2y, %25 < 6ay, Tetikleyici enfeksiyon; SYE - İshal Klinik = TMA Ailesel ya da sporadik, % 50 SDBY
Kompleman ilişkili HÜS-Tanı TMA klinik ve laboratuvar bulguları C3 düşüklüğü? C4 normal Serum CFH, CFI, CFB düzeyleri CFH Ab Kompleman proteinlerinin mutasyon analizleri
Kompleman ilişkili HÜS CFH MCP CD46 CFI THBD trombomodulin C-C3 CFB CFH Ab
Faktör-H mutasyonları En sık % 20-30 OR=OD, >100 mutasyon %30-50 C3 düşük, Normal C3- Normal CFH olabilir Kesin tanı CFH mutasyon analizi Prognoz kötü; SDBH/ölüm % 50-70/1.yıl Post-tx % 75-90 tekrarlar
Membran kofaktör protein CD46 mutasyonları % 5-15 > 40 mutasyon Çoğu OD (homozigot) C3 % 30 düşük Prognozu en iyi Kompleman ilişkili HUS Post-tx tekrarlama riski düşük
Faktör-I mutasyonları CFH ve MCP nin kofaktörüdür % 4-10 OD, >40 mutasyon C3 % 30-35 düşük Prognoz 2 yıl içinde SDBH/ölüm % 50-60 Post-tx % 45-80 tekrarlar
Trombomodulin mutasyonları CFI aracılığı ile C3b yi inaktive eden kofaktör % 3-5 OD C3 % 60 düşük
Kompleman-C3 mutasyonları CFB ile birlikte C3 konvertazın aktif bölümünü oluşturur Sürekli C3 konvertaz aktivasyonu % 2-10 C3 atak dışında da düşük OD Prognoz; %60-80 SDBH Post-tx %40-70 tekrarlar
Faktör-B mutasyonları % 1-4 Alternatif kompleman yolu sürekli aktive C3 daima düşük Prognoz; %70 SDBH Post-tx; tekrarlar ve greft kaybedilir
Faktör H antikorları % 6-10, Okul çocuğu- ergen CFH nın C3b ve hücre yüzeyine bağlanmasını engeller CFHR-1 ve CFHR-3 düşük, OR Serum CFH % 20 düşük C3 % 50 düşük Prognoz; SDBH %30-40
Kimleri genetik tarayalım İlk atakta Eşlik eden hastalık veya İnfeksiyon Yok STEC Negatif ADAMTS13 Normal Homosistein/MMA normal Derhal Relaps HUS Post-tx de novo HUS Gebelik/Postpartum Senkronize olmayan aile öyküsü
Neden genetik tarayalım Kompleman bağımlı mı? Prognoz: Tekrarlama ve SDBY riski Genetik danışma Böbrek tx kararı Yapalım mı? Donör seçimi Relapsı önlemek veya tedavi etmek için yaklaşımlar Kc tx/kc+bb tx
Tedavi Destek tedavisi Plazma tedavisi Eculizumab İmmunsupressif tedavi Böbrek transplantasyonu Kombine karaciğer/böbrek transplantasyonu Yeni tedavi seçenekleri
Hus destek tedavi Sıvı-elektrolit tedavisi Hipertansiyon un kontrolü Diyaliz Eritrosit transfüzyonu Trombosit transfüzyonu
Hus plazma tedavisi STEC HUS : Kullanılmakta, Faydası? SSS tutulumu; Plazma değişimi Neuraminidaz ilişkili HUS: Kontrendike Atipik Hemolitik Üremik Sendrom
ahus Plazma tedavisi-1 Plazma infüzyonu; CFH, CFI, CFB ve C3 replasmanı Plazma Değişimi Mutant CFH, CFI, CFB ve C3 uzaklaştırılır CFH Ab temizlenir Hipervolemi oluşturmaz
ahus Plazma tedavisi-2 Plazma değişimi tercih edilmelidir. 60-75 ml/kg 5 doz/günlük, sonra ga, 2 hafta sonra azaltılır. Yıllarca sürebilir CFH mutasyonları MCP den daha iyi yanıtlı Plazma infüzyonu 10-20 ml/kg TDP tx
ahus Plazma tedavisi-3 Kateter komplikasyonları Enfeksiyon Kanama Trombüs İskemi Şilotoraks Allerjik Rx Yoğun PE/PI Remisyonun indüksiyonu % 78 SDBY/Ölüm % 48/3 yıl CFH mutasyonu varsa yoğun PE prognozu düzeltmiyor
ahus Eculizumab Rekombinan monoklonal C-5 Ab Terminal Kompleman Blokajı PNH da yıllardır kullanılıyor. C5 e bağlanır ve MAC oluşumunu engeller Kompleman ilişkili HUS da plazma yanıtsız/kısmi yanıtlı olgularda etkin Öncesinde aşılama veya proflaksi Çocuklarda ahus da ilk tercih
ahus Eculizumab
ahus Eculizumab / Doz
ahus Eculizumab / Etkinlik Kompleman alternatif yolağı mutasyonları ilişkili ahus da ETKİNDİR PE/PI dirençli olgularda da başarılıdır Çocuklarda tedavinin erken başlanması önerilir
ahus Eculizumab Ne zaman keselim? CFH? Ağır ahus, tanıda vital organ tutulumu, KBY? CFI, MCP veya mutasyon yoksa Atakta ver. CFH Ab: Antikor titresine bağlı 3-5 yaşını tamamlamalı
ahus Transplantasyon Preop Ecu + Bb Tx Preop PE + Bb Tx CFH, CFB, C-C3, ağır ahus.. Kc/Kc+Bb Tx Kc+Bb Tx Koruyucu Kc Tx
İmmunsupressif Tedavi CFH Ab Kortikosteroid Siklofosfamid Mikofenolat Mofetil / Azathioprine Rituximab
HUS Yeni Tedavi Arayışları-1 Shigatoxin reseptör analogları Synsorb PK Starfish Daisy VEGF Anti-Shigatoxin Ab: Urtoxazumab Faz III
ahus-yeni Tedavi Arayışları-1 Yeni anti-c5 antikorları Daha ucuz Daha az antijenik Oral C1 İnhibitörleri Rekombinan kompleman düzenleyici proteinlerin infüzyonu Saflaştırılmış faktör-h..
ahus-yeni Tedavi Arayışları-2 TT30 : Terapötik füzyon proteini Alternatif yol aktivitesini hücre-yüzeyi hedefli düzenler. İnsan kompleman reseptör tip 2 (CR2/CD21)'nin C3 fragmanı bağlayıcı domain'ini Faktör H'nın alternatif yol inhibitör domain ile bağlar. Anti C3b/iC3b monoklonal antikoru 3E7 Hem kompleman ilişkili hemolizi Hem de C3 depolanmasını bloke eder
Turkish registry Kasım 2013- Ocak 2016-1 146 olgu % 57.5 kız ve % 42.5 erkek Ortanca tanı yaşı: 3.5 yıl (IQR; 1.2-7.4 yıl) Tanıda oligo-anüri % 73.3 (107/ 146 ) Hipokomplementemi : % 41.1 (60/ 146 )
Turkish registry Kasım 2013- Ocak 2016-2 Extrarenal tutulum % 41.7 (61/ 146) Renal bx % 30.1 (44/146 ) Başvuruda RRT ihtiyacı 70 %
Turkish registry Kasım 2013- Ocak 2016-3 Etyolojik Tarama 101/146 olguda (69.1%). Kompleman alternatif yolağı mutasyonları DGKE mutasyonları Faktör H antikorları
Turkish registry Kasım 2013- Ocak 2016-4 Tedavi Akut atakta 103 hasta (% 70.5) Eculizumab 16 olguda Eculizumab ilk basamak tedavi 87 olguda PI ve/veya PE sonrası
Taburculukta Turkish registry Kasım 2013- Ocak 2016-5 94/146 hasta (% 66.7) normal renal fx (115/146 hematolojik remisyon) 18/146 hasta (% 12.7) RRT 4/146 olgu akut atakta kaybedildi Ortanca izlem süresi 2.1 yıl (iqr; 1.2-3.8 y) Son vizitte ortanca yaş 6.1 yıl (iqr; 3.5-10.8 y)
Turkish registry Tanı % 14.4 > 10 yaş Akrabalık % 28.8 Predispozan ishal % 47.3 GFR düşüklüğü % 92.5 LDH 145/146 olgu Trombositopeni % 92.5 Taburculukta Normal GFR: % 66.7 Son vizitte SDBY % 9.6 Hematolojik remisyon % 78.8 Geç yaşlarda ve İshalin eşlik ettiği olgularda da ahus akılda tutulmalıdır. Prognoz ön görülenden iyidir.
Turkish registry ahus plazma tdv -1 32/146 hasta 1.02 +/- 2.55 yaş 26 hastada kompleman genlerinde ve dgke mutasyon analizi, anti Faktör H Ab tarandı 7 hasta mutasyon + 1 hasta anti Faktör H Ab +
Turkish registry ahus plazma tdv -2 Atakta; 5/32 anüri, 19/32 oligüri 23/32 proteinüri 14/32 hipertansiyon Diyaliz 17/32 % 53 Ölüm 2/32 % 6.3
Turkish registry ahus plazma tdv -3 14 hasta plazma infüzyonu; 9.5 +/- 7.7 seans (iqr: 9.5-15) 14 hasta plazma değişimi; 14 +/-14 seans (iqr: 14-24) 4hasta PI + PE Taburculukta; 20/32 normal GFR 2/32 RRT Taburculuk sonrası plazma tedavisi alan: yok
Son kontrolde Turkish registry ahus plazma tdv -4 4/32 %12.5 non-nefrotik proteinüri 7/32 % 21.9 hipertansiyon 1 Renal tx, 1 Diyaliz 1 Evre 5 KBH 1 evre 4 KBH 1 evre 1 KBH ahus ta Plazma tedavisi, halen en etkin tedavi yöntemlerinden biridir
Turkish registry ahus eculizumab-1 Doz Etki Yan etki Doz aralığı Tedavi süresi Tedavi-prognoz ilişkisi
Turkish registry ahus eculizumab-2 103/146 % 70.5 Kız/ erkek: 58/45 Ortalama tanı : 4.7 yaş (IQR: 1.2-6.5 yaş) İzlem süresi: 2.05 yıl (IQR: 1.1-3.2 yıl) Akut atakta RRT gereksinimi: 80/103 % 77.7
Turkish registry ahus eculizumab-3 Ecu öncesi plazma tedavisi 87/103 % 84.5 Komplet hematolojik ve renal remisyon: % 82.2 16/103 ilk tedavi olarak Ecu aldı %15.5 Komplet hematolojik ve renal remisyon: % 76.3
Turkish registry ahus eculizumab-4 Eculizumab uygulama sayısı: 9 seans (iqr: 4-16.5) Eculizumab tedavi süresi: 20 hafta (iqr: 6-40.5) Olguların %49.5 i 2 hafta arayla %25.2 si 3 hafta arayla %28.3 ü 4 hafta arayla ECU aldılar
Turkish registry ahus eculizumab-5 Allerjik reaksiyon: 1 hasta Akut atakta ölüm: 2 hasta Düzenli ECU tedavisi altında relaps: yok
Turkish registry ahus eculizumab-6 İzlemde Eculizumab tedavisi kesilenler 52/103 (%51.5) 2 hasta ilk 6 hafta içinde HUS relapsı Tekrar Eculizumab ile tam remisyon 5/103 %4.8 ; ESRD
Turkish registry ahus Eculizumab-7 Çocuklarda Eculizumab iyi tolere edilir ve etkindir Hangi olgularda tercih edileceği ve İdeal tedavi süresi tartışmalıdır.
Turkish registry İnfantil ahus-1 53/146 olgu < 2yaş tanı aldı (% 36) İnfantil ahus ların % 54.7 si < 1 yaş (%54.7) % 60 ishal % 19 solunum yolu enfeksiyonu
Turkish registry İnfantil ahus-2 %57 hipokomplementemik Genetik tarama: 42/53 % 85 oligo-anüri %39 nörolojik semptom
Turkish registry İnfantil ahus-3 % 79 PI ve/veya PE % 73.6 ECU 5 olgu ilk basamak tedavi olarak ECU Diğerleri PI ve/veya PE sonrası ECU RRT: 38 olgu, % 72 Ölüm: 3/53 olgu %5.7 Taburculukta RRT 4/53 olgu %7.5
Turkish registry İnfantil ahus-4 İzlem: 48 olgu kontrole geldi İzlem süresi: 1.89 yıl (iqr: 0.99-3.28) 1 olgu ESRD Proteinüri % 37 Hipertansiyon % 43.5
Turkish registry İnfantil ahus-5 17/39 olguda Ecu kesildi. Ecu kesildikten sonra ortanca 1.26 yıl (iqr: 0.47-2.25) izlemde yeni atak gözlenmedi. Küçük çocuklarda, prognozu önemli ölçüde iyi görünmektedir.
Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-1 44/146 olguda renal bx yapıldı. Bx endikasyonu 29/44 tanısal 7/44 Eculizumab tedavi kararı 6/44 nefrotik proteinüri + HUS 2/44 Plazma veya ECU tedavisine yanıtsızlık
Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-2 RRT ihtiyacı Renal tx Proteinüri Hipertansiyon
Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-3 40 olgu Prezentasyon yaşı: 4.9 +/- 4.1 yıl Ortalama izlem süresi 3.9 +/- 2.8 yıl Ölüm: 2 olgu Renal tx: 4 Diyaliz: 5 (1 HD ve 4 PD)
Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-4 Mezangiolizis --------------- Proteinüri p=0.01 SE: 0.74 OR: 6.43 Vasküler intimal kalınlık -------- Hipertansiyon p=0.02 SE=0.90 OR=7.87 Kresent +TMA varlığı: diyaliz ve renal tx p=0.02 SE=0.83 OR= 6.50 Histo-patolojik bulgular prognozu belirlemede faydalıdır.