ANCA İLİŞKİLİ GLOMERULONEFRİTLER DR.AYTÜL NOYAN BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK NEFROLOJİ BİLİM DALI
Genel Bakış ANCA Vaskulit İsimlendirme ANCA Vaskulitinde Böbrek Tutulumu Patogenez Tedavi ve Sonuçları Yeni tedaviler
İsimlendirme Granülomatöz Poliangitis (Wegener Granülamatozu ) Solunum yollarında granülamatöz inflamasyon, nekrotizan vaskülit, nekrotizan glomerülonefrit Eozinofilik Granulomatöz Poliangitis (Churg Strauss Sendromu) Solunum yollarında eozinofilden zengin granülamatöz inflamasyon, nekrotizan vaskülit, astım Mikroskopik Polianjitis (MPA) Nekrotizan vaskülit, nekrotizan glomerülonefrit, pulmoner kapillit Renal sınırlı form Akut kresentik glomerülonefrit
Tarihçe Friedrich Wegener 1907 1990 Jacob Churg 1910 2005 Lotte Strauss 1913 1985
Epidemiyoloji K=E (ortalama 50 yaş) %93 98 Beyaz Irk MPA veya GPA Yıllık insidans 2 12 vaka/milyon nüfus Prevelansı 23 160 vaka/milyon nüfus EGPA Yıllık insidans 1 4 vaka/milyon nüfus Prevelansı 10 20 vaka/milyon nüfus
Genetik Herediter hastalıklar değil ailevi formları çok nadir. HLA DPB1 ANCA (+) hastalarda OR 3.38 Alfa1antitripsin gen mutasyonu GPA Pr3 ANCA MPO ANCA HLADP ve alfa1antitripsin HLADQ
Patogenez Bu hastalıkların tümünde serumda nötrofillerin sitoplazma komponentlerine karşı otoantikorlar vardır: ANCA ANCA nötrofilleri aktive ederek endotel hücrelerine bağlanmalarına neden olur ardından inflamasyon mediatörleri salınır ve hücre hasarı ortaya çıkar.
ANCA ANCA nın tanımlanması küçük damar vaskülitlerinin sınıflandırılmasında ve patogenezin aydınlatılmasında anahtar role sahiptir. (1. Immunkompleks, 2. Anti-GBM, 3. ANCA) Davies DJ etal. Necrotizing glomerulonephritis with ANCA. Med J 1982; 285:606 Van der Woude FJetal. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: Tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet 1985; 1:425 Jennette JCetal. ANCA associated GN and vasculitis. Am J Pathol 1989; 135: 921
ANCA Nötrofillerin sitoplazmasında ve monositlerin lizozomlarında lokalize bir antikordur. Perinükleer=P ANCA, sitoplazmik=c ANCA Enzim immunassay yöntemi ile antijen özgüllüğü daha net olarak belirlenir ve canca da spesifiklik en sık proteinaz 3 (PR3 ANCA), panca için ise en sık spesifite myeloperoksidaz (MPO ANCA) için saptanır. ANCA nın myeloperoksidazı antijen gibi kabul ederek ona karşı direk etkiyle vaskülite yol açtığı, deneysel çalışmalarda da ANCA IgG nin, nötrofillerden, endotel hücreleri için sitotoksik faktörler salgılanmasını tetikleyerek vaskülit ve GN gelişmesine yol açtığı gösterilmiştir.
ANCA p ANCA, perinukleer boyanma paterni c ANCA, diffüz granüler sitoplazmik boyanma paterni Atipik ANCA, MPO ve PR3 dışında antijenlere karşı oluşur, yama tarzında boyanma paterni
ANCA ANCA MPA (%) GPA (%) EGPA (%) PR3 ANCA 40 80 10 MPO ANCA 50 15 60 Negative 10 5 30
PATOGENEZ Evre 1: Aktive olmamış endotel hücreleri ve dolaşımdaki sakin nötrofil Evre 2: Sitokin salınımı ile endotel yüzeyinde intrasellüler adezyon molekülleri, E selektin ve kemokinlerin artışı. Nötrofil yüzeyinde ANCA antijenleri, integrinler, kemokin reseptörleri ve selektin ekspresyonu Evre 3: ANCA nötrofil yüzeyindeki antijenleri ile etkileşime girer ve Fc gamma reseptörlere bağlanarak integrinlerin yapısını değiştirir. Evre 4: Nötrofil endotele hücresel adezyon molekülü ile tutunur. Evre 5: Tutunma endotel yüzeyindeki Eselektin ve glikozaminoglikan bağlı Kemokinlerin nötrofil üzerindeki reseptörlerine bağlanması ile güçlenir. Evre 6: Nötrofil tek tabaka halindeki endotel hücresinin altına doğru göç eder, toksik maddelerin degranülasyonu olur, endotel hasarı gerçekleşir.
ANCA ANCA Antigen Cytokine Cytokine Receptor Fc Receptor Adhesion Molecule Adhesion Molecule Receptor Jennette & Falk: Nephrol Dial Trans 1998; 13 [Suppl 1]: 16-20 JCJ
Patogenez Clin JASN, 2008, 3: 237-252
End Organ Hasarı Böbrekler RPGN nin en sık nedeni Diyaliz ve Tx AkciğerTutulumu Alveolar Kanama KBB Sinuzit, eyer burun deformitesi Eklem, cilt SSS
Genel Bulgular ATEŞ HALSİZLİK İŞTAHSIZLIK KİLO KAYBI MYALJİ ARTRALJİ
Böbrek Tutulumu EGPA da nadir Hematüri, proteinuri, böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği genellikle RPGN şeklindedir. GPA da böbrek tutulumu çocuklarda erişkinlere göre fazla
Cilt Tutulumu Purpura ve Livedo Retikülaris sıklıkla alt ekstremitelerde görülür Nodüler lezyonlar genellikle EGPA ve GPA da görülür
Üst ve Alt Solunum Sistemi Pulmoner hemoraji Noduler ve kaviter lezyonlar Subglottik stenoz, sinuzit, rinit, otitis media,
Kardiak Tutulum EGPA da %50 GPA ve MPA da <%20 Kalp bloğu, hipokinezi, endokardit, myokardit, perikardit
GIS Tutulum Abdominal ağrı, gaytada kan mezenterik iskemi nadiren perforasyon Pankreatit ve hepatit
1991 2013 22 hasta (20 hastada sistemik) 8 hasta RRT %50 düzelmiş 5.8 yıl takip %55 KBH 7 hasta (%32)SDBY
Başvuru Semptomları
İlk rölaps ortalama 1.7 yıl 8 hasta immunsup tedavi alırken rölaps 2 yıl rölaps %60 80, 4 yılda %40
PEDİATRİK ANCA TUTULUM % Böbrek 100 Akciğer 70 Kas İskelet 55 Gastrointestinal 45 Cilt 35 Sinuzit 25 Nörolojik 15
Pediatrik ANCA Ortalama Aralık Yaş 13.4+4.5 yıl 2 20 yıl Kız 70% Beyaz 84% Siyah 16% Prodrom (hf) 11+17 2 72 GFR 52+43 4 124
BAŞKENT HASTALAR İSİM YAŞ/CİNS TANI TEDAVİ PROGNOZ TEK 8y/KIZ GPA STEROİD+CYC+ PREEMPTİF Tx PF+AZA EK 15y/KIZ MPA STEROİD+CYC+ EKSİTUS PF AB 14y/KIZ MPA STEROİD+CYC+ PREEMPTİF Tx PF SE 13y/KIZ MPA STEROİD+CYC+ SAĞLIKLI PF+AZA EO 11y/KIZ GPA STEROİD+CYC+ EKSİTUS PF ZGÇ 12y/KIZ GN STEROİD+PF YENİ
Zahide, 12y, K Ekim 2016: Ateş nedeni ile yapılan tetkiklerinde kreatinini 2.79 mg/dl saptanınca bize gönderilmiş. C3, C4 Normal ANA 1/100 pozitif Antids DNA negatif panca 1/32 pozitif canca negatif 80mg/m2/st
20 Glomerül içeren biyopside interstisyumda lenfosit, polimorffonüveli lokositleri ve seyrek eozinofil içeren yaygın inflamasyon H.EX100
4 glomerülde glomerül yumağın %50 sinden fazlasını saran hücresel kresent H.E X200
H.EX200 PASX200 JONESX200 RETİKÜLİNX200
İnterstisyunda inflamasyon, damar duvarında hafif hiyalinize değişkliler, vaskülite ait bulgu izlenmemiştir H.EX 200
İmmün Floresan Glomerüller ve Damar duvarlarında Ig A ( ) Ig G ( ) Ig M ( ) C3 (+) C1q ( ) PAUCİ İMMUN KRESENTİK GLOMERULONEFRİT
Tedavi Silahları hazırla Hedefi bul Hedef Al!!!! Vur!!
İlaçlar Siklofosfamid Kortikosteroid Rituksimab Azatiyoprin Mikofenalat Mofetil (MMF) Plazmaferez
İlaç Dozları
VCRC EUVAS Tedavi Hastalığın evresine ve şiddetine göre planlanır. REMİSYON İNDÜKSİYONU İDAME TEDAVİSİ
Hastalık Kategorisi Hastalık Kategorisi İnduksiyon Tedavisi İdame Tedavisi Lokalize Hastalık Mtxve Steroid Düşük Doz steroid ve AZA/Leflunomid/MTX Erken Sistemik Mtx veya Cyc ve Steroid Düşük Doz steroid ve AZA Generalize Sistemik Cyc ve Steroid Düşük Doz steroid ve AZA/MMF Ağır Hastalık Dirençli Hastalık Cycve Steroid Plazmaferez Deoxypergualin, MMF, ATG veya RTX Düşük Doz steroid ve AZA/MMF??????
Hastalık Kategorisi
KDIGO Tedavisiz bırakıldığında sonuçlar çok kötü, ciddi morbidite ve mortalite riski Siklofosfamid+Kortikosteroid ile hem kısa hem de uzun dönemde kanıtlanmış başarı mevcut Diyaliz bağımlı hale gelen hastalarda immunsupresif tedaviye gereksinme yok Ekstrarenal bulguları olan tüm olgulara böbrek fonksiyonları ne olursa olsun immunsupresif tedavi uygulanmalı
KDIGO Hangi ilacı seçelim? Ne zaman verelim? Ne dozda verelim? Plazmaferezi kimlere yapalım? KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Kidney IntSuppl 2, 2012
KDIGO Başlangıç tedavisi Siklofosfamid+Kortikosteroid (1A) Ciddi hastalığı olmayanlarda ve Siklofosfamid kontrendike olduğunda Rituksimab+Kortikosteroid (1B) Siklofosfamid remisyonu %55 ten %85 e Relaps oranını 3 kat azaltıyor. Rituksimab etkin görünüyor RITUXVAS RAVE
KDIGO Özel hasta grupları Diyaliz ihtiyacı olan veya serum kreatinini hızla yükselen hastalarda plazmaferez Difüz pulmoner hemorajisi olanlarda plazmaferez ANCA pozitifliği ve Anti GBM birlikte ise plazmaferez Ekstrarenal bulgusu olmayan ve diyaliz ihtiyacı olan hastalarda Siklofosfamid 3 ay sonunda kesilmeli
KDIGO İDAME TEDAVİSİ Remisyona girenlere verilmeli 18 ay süre ile devam edilmeli Ekstrarenal bulgusu olmayan ve diyalize giren hastalara verilmemeli İDAME TEDAVİ İÇİN İLAÇ SEÇİMİ Azatiyoprin: 1 2 mg/kg/gün Azatiyoprin intoleransı olanlarda MMF 2x1 g/gün TMP SMX: Üst solunum yolu hastalığı olanlarda ek olarak verilmeli Metotreksat: Azatiyoprin ve MMF intoleransı olanlarda, eğer GFR>60 ml/dk ise 0.3 mg/kg/hafta, maksimum 25 mg/hafta) Etanercept kullanılmamalı
KDIGO RÖLAPS TEDAVİSİ Rölapslar başlangıçtedavigibiyapılmalı İmmunsupresif tedavi yeniden gözden geçirilmeli DİRENÇLİ HASTALIK CYC ve steroid direncinde IVIG veya PF Monitorizasyonda sadece ANCA titresine bakmayalım Tx 12 ay tam remisyondan sonra öneriliyor ANCA pozitifliği Tx için engel değil
RTX Çalışmaları RITUXVAS (Randomized trial of rituximab vs cyclophosphamide for ANCA associated renal vasculitis) 44 hasta, 3:1 Rituksimab (375 mg/m2 /hafta x 4) +Siklofosfamid (15 mg/kg 2 hafta ara ile) +Kortikosteroid (1000 mg x 3) %76 remisyon Siklofosfamid (15 mg/kg /2 hafta x 3, sonra 3 haftada bir toplam 10 kez) +Kortikosteroid (1000 mg x3) %82 remisyon Remisyon ve yan etki oranları benzer Stone JH, NEJM 363, 2010 RAVE (Rituximab vs cyclophosphamide for ANCA associated vasculitis) 197 hasta, 99/98 Rituksimab (375 mg/m2 /hafta x 4) +Kortikosteroid (1000 mg x 3) Siklofosfamid (2 mg/kg po, 1 3. ay)/azatiyoprin (2 mg/kg po, 4 6.ay) +Kortikosteroid (1000 mg x 3, idameli azaltma) Remisyon ve yan etki oranları benzer Jones RB, NEJM 363, 2010
KILAVUZ DEĞİL ÖNERİ KİŞİSELLEŞTİRİLMELİ
EULAR AAV Hastaları Uzman Merkezlerde veya Birlikte İzlenmeli Pozitif Biyopsi Tanıyı ve Rölapsları Destekler Yeni Organı Tehdit Eden AAV ler Başlangıç Tedavisi Steroid ve CYC/RTX Yeni Organ Tehdit Etmeyen AAV ler Başlangıç Tedavisi Steroid ve MTX/MMF Organ Veya Hayatı Tehdit Eden AAV Major Rölapsı Başlangıç Tedavi Gibi Yapılmalıdır. RPGN ye Bağlı Serum Kreatinini 5.7 mg/dl Üzerinde olan veya Ağır Yaygın Alveolar Hemorajide Plazmaferez Önerilir.
EULAR Remisyon İdame Tedavisi Düşük Doz Steroid ve AZA/RTX/MTX/MMF İdame Tedavisi Remisyondan Sonra 24 Ay Öneriliyor Dirençli Hastalar CYC den RTX a veya RTX dan CYC e Değiştirilmelidir. Klinik Değerlendirme ANCA Testinden Daha Değerlidir. CYC Tedavisinden Önce Hematüri Varsa Nedeni Araştırılmalı RTX Öncesinde Serum Ig Düzeylerine Bakılmalı
EULAR AAV hastalarda periyodik kardiyovasküler risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalığın seyri hakkında iyi bilgilendirme yapılmalıdır. İnduksiyon tedavisinden sonra hastalar, komorbiditeler açısından da değerlendirilmelidir.
Immunsupresif Tedavi 2 Ucu Keskin Bıçak Tedavi Komplikasyonları Infertilite Enfeksiyon Malignansi Uzun süreli Etki sınırlı %80 survival 5 8 yıl %20 40 SDBY 3 5 yıl %50 rölaps 5 yıl
HASAR ORANLARI
AKTİVİTE HASAR
ÖZET AAV RÖLAPS VE REMİSYON İLE SEYREDEN KRONİK HASTALIKLARDIR. TEDAVİ BU KONUDA UZMAN MULTİDİSİPLİNER BİR EKİP İLE YÜRÜTÜLMELİDİR. REMİSYONA GİRDİKTEN SONRA BİLE HASTALAR HEM HASTALIĞIN HEM DE TEDAVİNİN KRONİK İRREVERSİBLE SONUÇLARINDAN YAKINMAKTADIR. YORGUNLUK VE AĞRILAR BU HASTALARDA HASTALIK AKTİVASYONUNDAN BAĞIMSIZ SIK GÖRÜLEN BULGULAR OLUP GENELLİKLE İMMUNSUPRESYONA YANIT VERMEZLER.