İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Bilgiler Işığında Sepsis Sempozyum Dizisi No: 51 Mayıs 2006; s. 105-113 Sepsis ve Renal Replasman Tedavisi Dr. Tuğhan Utku Ağır sepsis ve septik şok, yoğun bakım pratiğinde giderek daha fazla yer işgal eden ve yüksek morbidite ve mortalite ile seyreden bir hastalık grubudur. Bu hastalık tablosundaki yüksek mortalite ve morbidite oranları ciddi klinik yaklaşımlar ve çözümlerin gerekliliğini de beraberinde getirmektedir. Konağın, enfeksiyona karşı verdiği yanıt olarak tanımlanabilecek sepsis tablosunda ilk ve baskın yanıt proinflamatuvar yanıttır. Bu yanıt ile birlikte organizmada inflamatuvar mediatörler (TNFα, IL-1, IL-6, PAF, interferon γ vb) hızla artar. Proinflamatuvar mediatörler temel olarak, hasarın sınırlandırılması ve onarılmasına katkıda bulunurken zamanla birlikte sistemik hal alarak organizmayı tehdit etmeye başlarlar. Bu aşamadan sonra organizmada tanımlanması oldukça güç karmaşık bir süreç başlar; inflamatuvar ve antiinflamatuvar mediatörlerin değişken bir denge ortamı ile konağın enfeksiyona karşı vereceği yanıt dengelenmeye çalışılır. Karmaşık olarak tanımlanan bu süreç nedeniyle bugüne kadar denenen birçok bağışıklık düzenleyici tedavi seçenekleri başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Pro ve antiinflamatuvar sistemler birbirleriyle etkileşerek bağışıklık dengesini bozarlar 1. Bu dengenin bozulduğu ortamda, enfeksiyona karşı erken yanıt sistemi bozulmuş ve sepsis tablosu gelişmiştir. Bu koşulda, organ yetersizlikleri ve mortalite gelişir. Tablo 1. Renal Replasman Tedavisi (RRT) ile uzaklaştırılabilen maddeler ve molekül ağırlıkları Molekül Boyut Örnek Küçük solütler <500 Da Üre, kreatinin, amino asid Orta 500-5000 Da B12 vit., inulin, vankomisin Düşük molekül ağırlıklı β2 mikroglobulin, sitokinler, 5000-50000 Da proteinler kompleman Büyük proteinler >50000 Da Albumin Söz edilen mediatörler üzerinden tasarlanacak tedavi seçeneklerinin, temel felsefesinin; hastanın klinik koşulunda tam olarak inflamasyon durumunun tanımlanması ve bununla koşut bağışılık düzenleyici tedavinin uygulanması olmalıdır. Klinik olarak hastanın, inflamasyon durumunun tanımlanması kolay değildir. Bu nedenle inflamasyon koşulunun tanımlanamaması tedavi seçeneğindeki yanılgıyı ve bu da tedavide başarısızlığı getirecektir. Bu bağlamda, en uygun kabul edilebilecek bağışıklık düzenleyici tedavi seçeneği; belirli pro ya da antiinflamatuvar mediatörleri seçecek şekilde uyarmamalı veya 105
Dr. Tuğhan Utku baskılamamalı, buna karşın dolaşımda yüksek olan mediatör(ler) ortamdan uzaklaştırılmalı veya etkisizleştirilmelidir 2. Tanımlanan tedavi seçeneği renal replasman tedavisine (RRT) çok uyumludur. Zira söz edilen mediatörler çoğunlukla suda erir orta molekül ağırlıklı maddelerdir 3. Renal replasman tedavisinde etkin olarak ortamdan uzaklaştırılabilecek moleküller Tablo 1 de gösterilmiştir. Erken dönemde yapılan hayvan çalışmaları 4-8, ileriye dönük olarak olumlu beklentiler oluşturmuş olmasına karşın, gelişim yavaş olmuştur 2. Kellum 2, bu durumu üç başlıkta açıklamaya çalışmıştır: 1- Kimi farmakolojik tedaviler dolaşımdaki sitokinleri azaltmak açısından hemofiltrasyondan daha etkin olmasına karşın, sağ kalıma etkileri bulunamamıştır, 2- Erken dönem çalışmaların yapıldığı dönemde sepsis kavramı şu andaki kavramdan farklılık göstermektedir. Şu anda eskisine oranla salt inflamatuvar sitokinlerin değil aynı zamanda bağışıklık baskılanması koşulunun da eş öneme sahip olduğu düşünülmektedir, 3- Sepsis salt damar içi inflamasyonu olmaktan ziyade doku düzeyinde oluşmaktadır, dolaşımda saptananlar tek belirleyici değildir. Bu nedenlerden dolayı, ideal bağışıklık düzenleyici tedavi; bağışıklık dengesini yeniden oluşturmalıdır. Hemofiltrasyon ve genel anlamda RRT, tanımlanmaya çalışılan tedavi seçeneğine kuramsal olarak en uygun yöntemdir. Sepsiste RRT seçeneğini tartışmadan önce, RRT çeşitleri ve ilkelerinden söz etmek daha uygun olacaktır. Tablo 2. Yoğun Bakım Ünitesinde DRRT başlama indikasyonları i 1- Oligüri (idrar debisi < 200mL/12 saat) 2- Anüri ( idrar debisi < 50mL/12 saat) 3- Şiddetli metabolik asidoz (ph< 7.1) 4- Hiperkalemi ( K > 6.5 mmol/l veya K un hıla yükselmesi) 5- Azotemi (üre > 30mmol/L) 6- Üremiye bağlı organ tutulumu (perikardit, ensefalopati, nöropati, myopati) 7- Şiddetli Na dengesizlikleri ( Na > 160 veya < 115mmol/L) 8- Hipertermi ( kor sıcaklığı > 39.5oC) 9- Ciddi organ ödemi ( Akciğer ödemi) 10- Diayaliz edilebilen ilaç zehirlenmesi 11- Akciğer ödemi/ ARDS riski altındaki hastaların fazla miktarda kan ürünü almasına neden olacak koagülopati Renal Replasman Tedavisi Yoğun Bakım Ünitelerinde devamlı RRT (DRRT) başlama ölçütleri Tablo 2 de tanımlanmıştır. Yoğun bakım ünitelerinde, sepsis dışında geniş bir 106
Sepsis ve Renal Replasman Tedavisi indikasyon yelpazesi mevcuttur. İndikasyonlar çok sayıda olmasına karşın, RRT nin çalışma ilkeleri temel olarak üç tanedir; 1- Difüzyon 2- Konveksiyon (ultrafiltasyon) 3- Adsorbsiyon Vurgu yapılan bu 3 ilke farklı tedavi rejimlerinde farklı oranlarda yer almaktadır. Difüzyon, kimyasal konsantrasyon farkına bağlıdır. Ancak düşük ağırlıklı moleküller membranı bu şekilde geçer. Moleküller, yüksek yoğunlukta bulunduğu ortamdan düşük olan ortama geçerler (Şekil 1). Şekil 1. Difüzyon kan membran dializat Ultrafiltrasyon (UF) pozitif transmembran basınç farkına bağlı olarak gerçekleşir. Solütler, membranları çözücü içinde pasif olarak geçer. Membranı geçen çözücü ultrafiltrat adını alır ve plazmaya yakın yoğunlukta solüt içerir (Şekil 2). Yine moleküllerin membrana yapışarak uzaklaşması olasıdır (Şekil 3). Devamlı renal replasman tedavisi (DRRT), bir ekstrakorporeal kan temizleme tedavisi olup, özellikle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda uzun bir zaman diliminde ve günde 24 saat uygulanan bir tedavi tanımlanmaktadır. Çeşitli DRRT seçenekleri vardır; erişim yolu açısından (arteriovenöz, venövenöz), replasman sıvısının veriliş şekli açısından (predilüsyon, postdilüsyon) ve yararlanılan ilke açısından (hemofiltrasyon, hemodializ, hemodiafiltrasyon) farklı seçenekler 107
Dr. Tuğhan Utku vardır. Hemofiltrasyonun, fizikokimyasal temelinde konveksiyon mekanizması (Şekil 4), hemodializde difüzyon mekanizması ve hemodiafiltrasyonda (Şekil 5) her ikisi birden yer alır. Yoğun bakım ortamında seçilecek RRT modeli ile ilişkili, değişik teknikleri kıyaslayan randomize kontrollü çalışma eksikliği nedeniyle, seçim klinik yargı ile yapılmalıdır; aşağıda sıralanan klinik ölçütlere göre karar verilir; Hemodinamik yan etki Sıvı durumunun denetlenebilmesi Biyouyumluluk Enfeksiyon riski Üreminin kontrolü Beyin ödeminden korunma Tam nutrisyon desteğinin sürdürülebilmesi Asidozun kontrol edilebilirliği Özgün yan etkinin olmaması Maliyet Şekil 2. Konveksiyon kan membran dializat konveksiyon 108
Sepsis ve Renal Replasman Tedavisi Şekil 3. Adsorbsiyon kan membran dializat adsorbsiyon Şekil 4. Hemofiltrasyon 10 109
Dr. Tuğhan Utku Şekil 5. Hemodiafiltrasyon 10 Vücut dışı dolaşımda kanın dolanması pıhtılaşma kaskadını etkinleştirir, filtre ve devrelerin tıkanmasına neden olur. Bu nedenle antikoagulanlar sıklıkla kullanılırlar. Kullanılacak antikoagülanların kanamaya da neden olabilecekleri göz önünde tutulmalıdır. Devamlı RRT sırasında uygulanabilecek antikoagülan tedavi seçenekleri aşağıda sıralanmıştır; Antikoagülan verilmemesi Düşük doz filtre öncesi heparin (<500 IU/saat) Orta doz filtre öncesi heparin (500-1000 IU/saat) Tam doz heparin Bölgesel antikoagülasyon (filtre öncesi heparin ve filtre sonrası protamin kullanılması, genellikle 100 IU: 1mg oranında) Bölgesel sitrat antikoagülasyonu (filtre öncesi sitrat ve filtre sonrası kalsiyum kullanılması, özel içinde kalsiyum bulunmayan dializat gerekir) Düşük molekül ağırlıklı heparin Prostasiklin Heparinoidler Serin proteaz inhibitörleri (nafamostat mesilat) Sepsiste, aktif inflamasyon alanından dolaşıma katılan inflamatuvar mediatörlerin, uzak doku hasarı ve çoklu organ yetersizliğinden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hemofiltrasyon, sepsiste inflamatuvar mediatörleri uzaklaştırarak ve/veya adsorbe ederek yararlı olur. Membranların mediatörleri adsorbe etme yetenekleri birbirlerinden farklıdır 11. İn vitro çalışmalardan elde edilen bilgilere göre; TNF adsorbsiyonu poliamid ve AN69 filtrelerinde %30-32, selüloz asetat ve polisulfon filtrelerde %0; IL-1 110
Sepsis ve Renal Replasman Tedavisi adsorbsiyonu poliakrilonitrilde %40, polisulfonda %0-11, AN69 da %2 ve poliamidde %0 olarak bildirilmiştir 11,12. Farklı membran materyaline bağlı olarak, toplam protein adsorbsiyonu yaklaşık olarak altı kat fark gösterebilmektedir. Toplam protein absorbsiyonu, 65kDa dan küçük molekül ağırlığı olan proteinlerin adsorbsiyonu ile ters orantılıdır 13. Kullanılan sıvılarının ph sı ve iyon güçlerinin adsorbsiyonu ve polarizasyonu belirgin olarak etkilediği in vitro olarak gösterilmiştir 14. Sepsiste, hem geleneksel filtreler ile yüksek dozda filtrasyon hem de geniş porlu filtrelerle düşük dozda filtrasyonun da etkili olacağı bildirilmektedir 15. Hemofiltrasyon ile sitokinler ve suda eriyebilir küçük moleküllerin, uzaklaştırılabildiği otuzdan fazla çalışma ile gösterilmiştir. Buna karşın etkinin boyutu ve mekanizmanın niteliği ile ilgili soru işaretleri tamamen çözümlenmiş değildir 2. Hayvan ve insan çalışmalarında, bazı mediatörlerin yoğunluğunun değiştiği gösterilmiştir. Gotloib ve ark., uzun sayılabilecek bir süre önce, septik hastalarda inflamatuvar mediatörlerin renal replasman tedavisi ile uzaklaştırılabileceklerinin bildirmişlerdir 16. İntravenöz endotoksin verilen domuzlarda, hemofiltrasyonun hemodinamik sorunları iyileştirdiği bildirilmiştir 4. Bu verilere benzer veriler başka çalışmacılar tarafından da onaylanmış 5 ve endotoksin verilmiş hayvandan elde edilen ultrafiltratın sağlıklı hayvanlara verilmesi sonucunda hemodinamik olarak bozuldukları saptanmıştır 6. Septik domuzlarda uygulama ile yaşam sürelerinin uzadığı 7 ve sepsis hastalarında bazı IL ve TNF in uzaklaştırılabildiği 8 gösterilmiştir. Uygun filtre ve uygun konvektif klirens de sağlanmış olsa, kimi ağır sepsis hastalarında bağışıklık dengesinin oluşturulması için gereken temizlenme sağlanamayabilir. Bu koşulda yüksek hacimli hemofiltrasyon gerekebilir. Hemofiltrasyonun, aktive olmuş lökositler üzerine etkilerinin araştırıldığı çalışmada, bir dizi adhezyon molekülü incelenmiş ve hemofiltrasyonun belirgin bir etkisi saptanamamıştır 17. Devamlı venö-venöz hemodiafiltrasyon ile bağışıklık durumunun değerlendirildiği diğer çalışmalarda, aralıklı hemodializ alehine olumsuz etkiler saptanmıştır 18,19. Honore ve ark. yüksek hacimli hemofiltrasyon (polisülfon filtre) kullanarak 4 saatte 35L ultrafiltrat elde etttikleri yanıtsız septik şok hastalarında, öngörülen mortalite %79 iken belirlenen mortaliteyi %55 (p<0.05) olarak bulmuşlardır 20. Bu çalışmanın retrospektif analizinde, yeterli yüksek dozun sağlanabilmesi sağ kalımı %82 oranında iyileştirmektedir. Adsorbsiyonun tüm hasta gruplarında benzer olduğu bulunmuştur. Adsorbsiyonun 30-50 dakika arasında doygunluğa ulaştığı başka çalışmalarda bildirilmiştir 21,22. Bu nedenle, inflamatuvar mediatörlerin temizlenmesinde baskın mekanizmanın filtrasyon olduğu yorumu yapılmıştır. Özetle, sepsis hastalarında RRT ile ilişkili yanıtlanmamış fazlaca soru olmasına karşın, tedavi yaklaşımının fizyopatolojik açıdan mantıklı olduğu ve 111
Dr. Tuğhan Utku geleceğe yönelik potansiyel açılımlar içerdiği söylenebilir. Şu an için en azından bu tedavinin güvenli olduğu, iyi tolere edildiği, mediatörleri etkin olarak temizleyebildiği ve fizyolojik kimi değerlerde düzelme sağladığı ifade edilebilir. Yine de sepsis tedavisinde, söz edilen faydaların tam olarak yerinin tanımlanmasına gereksinim vardır. Sepsisin inflamatuvar mediatörlerinin bol olduğu erken döneminde bu tedavi seçeneğinin kullanılmasının daha yararlı olabileceği söylenebilir. KAYNAKLAR 1. Adrie C, Pinsky MR The inflamatory balance in human sepsis. Intensive Care Med 2000: 26:364-375 2. Kellum JA, Bellomo R Hemofiltration in sepsis; where do we go from here? Crit Care 2000:4:69-71 3. Von Adrian UH, Mackay CR T-cell function and migration. Two sides of the same coin. NEJM 2000:343:1020-1034 4. Stein B, Pfenninger E, Grunert A, Deller A Influence of continuous haemofiltration on haemodynamics and central blood volume in experimental endotoxic shock. Intens Care Med 1990:16:494-499 5. Grootendorst AF, van Bommel EF, van der Hoven B et al. High volume haemofiltration improves right ventricular function in endotoxin- induced shock in the pig. Intens Care Med 1992:18:235-240 6. Grootendorst AF, van Bommel EF, van Leengoed LA et al. Infusion of ultrafiltrate from endotoxemic pigs depresses myocardial performance in normal pigs. J Crit Care 1993:8:161-169 7. Lee PA, Matson JR, Pryor RW et al. Continuous arteriovenous haemofiltration therapy for Staphylococcus aureus-induced septisemia in inmature swine. Crit Care Med 1993:21:914 8. Bellomo R, Tipping P, Boyce N Continuous veno-venous haemofiltration with dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients. Crit Care Med 1993: 21: 522-526 9. Bellomo R, Ronco C Continuous renal replasment therapy in the intensive care unit. Intensive Care Med 1999:25:781-789 10. Tuğrul S, Çakar N Sepsiste Hemofiltrasyon Yoğun Bakım Derneği Dergisi 200:1:4:153-158 11. Lonneman G, Koch KM, Shaldon S et al. Studies on the ability of hemodialysis membranes to induce, bind and clear human interleukin-1 L Lab Clin Med 1988:112:76-86 12. Goldfarb S, Golper T Proinflammatory cytokines and hemofiltration membranes J Am Soc Nephrol 1994:5:228-232 13. Birk H-W, Kistner A, Wizemann V et al. Protein adsorbsion by artificial membrane materials under filtration conditions Artificial Organs 1995:19:411-415 14. Saksena S, Zydney A Effect of solution ph and ionic strength on the separation of albumin from immunoglobulins (IgG) by selective filtration Biotechnol Biioeng 1994:43:960-968 15. Honore PM, Matson JR Hemofiltration, adsorption, sieving and the challenge of sepsis therapy design. Commentary Critical Care 2002:6(5):394-396 16. Gotloib L, Barzilay E, Shustak A et al. Hemofiltration in septic ARDS. The artificial kidney as an artificial endocrine lung Resuscitation 1986:13:123-132 17. Toft P, Kehler D, Brandslund I et al. The immunological effects of continued venovenous hemofiltration in critically ill patients Crit Care 1999:3:159-165 18. Alkhunaizi AM, Schrier RW Management of acute renal failure:new prospectives Am J Kidney Dis 1996:28:315-328 112
Sepsis ve Renal Replasman Tedavisi 19. Braun N Expression of adhesion molecules and activation markers on lymphocytes and monocytes during hemofiltration Blood Purif 1997:15:61-76 20. Honore PM, Jamez J, Wauthier M et al. Prospective evaluation of short-tem, highvolume isovolemic hemofiltration on the hemodynamic coure of and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock Crit Care Med 2000:28:3581-3587 21. Lansdorf L, Zydney A Effect of blood contact on the transport properties of hemodialysis membranes: a two-layer membrane model Blood Purif 194:12:292-307 22. Khulbe KC, Matsuura T Study of fouling of ultrafiltration membrane by electrone spin resonance J Membrane Science 2000:167:263-273 113