T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 2. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Uzm. Dr. İsmail EKİZOĞLU SUBKLİNİK DİYABETLİLER İLE YENİ TESPİT TİP 2 DİYABETLİ KİŞİLERDE SERUM VİSFATİN DÜZEYLERİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Müjgan GÜRLER İSTANBUL 2009
İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iii KISALTMALAR iv TABLO LİSTESİ....vi ŞEKİL LİSTESİ.vii ÖZET....viii 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER....3 2.1 Pre-Diyabetes Mellitus (PDM) / Subklinik Diyabet... 3 2.1.1 Tarihçe 3 2.1.2 Tanım, Sınıflandırma ve Teşhis. 3 2.1.3 Epidemiyoloji. 6 2.1.4 Fizyopatoloji...8 2.1.5 Klinik Belirtileri ve Risk Faktörleri.....9 2.1.6 Klinik Önemi..9 2.2 Diyabetes Mellitus. 12 2.2.1 Tarihçe..12 2.2.2 Tanım....13 2.2.3 Sınıflandırma 13 2.2.4 Epidemiyoloji...17 2.2.5 Tanı......19 2.2.6 Patogenez.....24 2.2.7 Komplikasyonlar..29 2.3 İnsülin, C-peptid ve İnsülin Direnci.33 2.3.1 Tanımlar 33 2.3.2 İnsülin Direnci (İD) Ölçüm Yöntemleri... 35 2.3.3 İnsülin Direnci ile Pre-diyabet ve Tip 2 Diyabetes Mellitus İlişkisi...36 i
2.3.4 İnsülin Direnci ve Lipid Metabolizması... 38 2.4 Obezite;Yağ Doku ve Adipokinler....40 2.4.1 Tanımlar 40 2.4.2 Yağ Doku; Adipokinler ile İnsülin ve Tip 2 Diyabet İlişkisi...43 2.4.3 Visfatin.. 47 3. MATERYAL VE METOD.....50 4. İSTATİKSEL ANALİZ.....53 5. BULGULAR....54 6. TARTIŞMA VE SONUÇLAR. 65 7. KAYNAKLAR 73 ii
TEŞEKKÜR Hayatımı borçlu olduğum, varlığımın sebebi AİLEME, Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. İsmail EKİZOĞLU na, tez koordinatörüm Başasistan Uz. Dr. Aslan ÇELEBİ ye, tezime özverili çalışmalarıyla katkıda bulunan Dr. İsmail DAĞ a, ayrıca asistanlığım süresince beraber çalışmaktan zevk duyduğum asistan doktor ve hemşire arkadaşlarıma teşekkürü borç bilirim. Dr. Müjgan GÜRLER iii
KISALTMALAR ADA: AKŞ: BMI: CVD: DM: FPG: HDL: HDL-K: HOMA-IR: IDDM: IDL: IFG: IGT: IL : LDL: LDL-K: MODY: NIDDM: NFG: OGTT: PDM: SD: American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği) Açlık Kan Şekeri Body Mass Index (Vücut Kitle İndeksi) Kardiyovasküler Hastalıklar Diabetes Mellitus (Diyabetes Mellitus) Fasting Plasma Glucose (Açlık Plazma Glukozu) Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein HDL Kolesterol Homeostasis Model Assesment-Insulin Resistance Insülin Dependent Diabetes Mellitus (İnsülin Bağımlı Diyabetes Mellitus) Orta Yoğunluklu Lipoprotein Impaired Fasting Glucose (Bozulmuş Açlık Glukozu) Impaired Glucose Tolerance (Bozulmuş Glukoz Toleransı) İnterlökin Düşük Yoğunluklu Lipoprotein LDL Kolesterol Maturity Onset Diabetes of the Young Non Insülin Dependent Diabetes Mellitus (İnsüline Bağımlı Olmayan Diyabetes Mellitus) Normal Fasting Glucose (Normal Açlık Plazma Glukozu) Oral Glukoz Tolerans Testi Pre-Diyabetes Mellitus Standart Sapma iv
SNPs: TG: TNF-α: TURDEP: VLDL: WHO: Single-Nucleotide Polymorphisms Trigliserid Tümör Nekrozis Faktör-α Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesi Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü) v
TABLO LİSTESİ Tablo 1: Standart OGTT e göre PDM/Subklinik diyabetin tanı kriterleri...5 Tablo 2: Diyabetes mellitus un etiyolojik sınıflandırılması.. 14 Tablo 3: Dünya çapında Tip 1 ve Tip 2 diyabet hasta sayısına (milyon) yönelik 1997 2010 yılları için veriler ve tahmini değerler.....18 Tablo 4: Standart (75g) OGTT sonuçlarının DM tanısı açısından değerlendirilmesi...20 Tablo 5: Diyabetes mellitus tanısı için kriterler.21 Tablo 6: Glukoz homeostazisi ve diyabet spektrumu Tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, diğer spesifik tipler ve gestasyonel diyabetin normal glukoz toleransından diyabete kadar olan spektrumu...25 Tablo 7: BMI değerlerine göre aşırı kilolu ve obezite sınıflandırması 40 Tablo 8: Adipokinler arasında etkileşimler ve adipokinlerin glukoz homeostazisi üzerinde etkileri......46 Tablo 9: Grupların demografik özelliklere göre dağılımı..54 Tablo 10: Gruplara göre laboratuvar bulgularının dağılımı..56 Tablo 11: Kontrol grubunda incelenen parametreler arası korelasyon katsayıları 61 Tablo 12: IFG grubunda incelenen parametreler arası korelasyon katsayıları..62 Tablo 13: IFG+IGT grubunda incelenen parametreler arası korelasyon katsayıları.63 Tablo 14: Yeni tespit tip 2 DM grubunda incelenen parametreler arası korelasyon katsayıları..64 vi
ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: Normal ve obezite durumlarında adipoz dokuda adipokinlerin sekresyonuna genel bir bakış... 43 Şekil 2: Obezite, adipokinler ve insülin direnci.45 Şekil 3: İn vivo hepatik glukoz üretimi inhibe edebilen, insülin ya da visfatin aracılı mekanizmalar....49 Şekil 4: Dört grubun visfatin düzeylerinin değişimi (ortalama ± SE) bar grafiği...58 Şekil 5: Dört grubun HOMA-IR değerlerinin değişimi (ortalama ± SE) bar grafiği.59 vii
ÖZET Bu çalışma, yeni tespit tip 2 diyabet ve subklinik diyabet/pre-diyabet (IFG ve IFG+IGT) dönemdeki olgularda serum visfatin düzeylerini bazı metabolik parametreler ile insülin direnci açısından karşılaştırmak, ilişkilendirmek amacıyla düzenlenmiştir. Çalışma; 52 si (%65) kadın, 28 i (%35) erkek toplam 80 olgu üzerinde yapılmıştır. Olgular; sağlıklı kontrol, yeni tespit tip 2 diyabet, yalnız IFG ve IFG+IGT olmak üzere 4 grupta toplanmıştır. Her grupta bel çevresi, kalça çevresi ölçüleri, yaş, cinsiyet ve BMI demografik özellikler kaydedilmiş olup, açlık plazma glukozu, açlık serum insülini, c-peptid, kortizol, % HbA1c, total kolesterol, HDL-K, LDL-K, VLDL-K, trigliserid, insülin/cpeptid oranı ve HOMA-IR değerleri ölçülerek gruplar birbirleri ile karşılaştırılmıştır. Kontrol grubuna göre pre-diyabet ve diyabet gruplarında ortalama serum visfatin düzeyleri daha yüksek bulunmuştur. Kontrol grubu ile pre-diyabetik ve tip 2 DM grupları karşılaştırıldığında, yaş, kalça çevresi ölçüsü, ortalama değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar; BMI, AKŞ, %HbA1C, TG, VLDL-K ortalama değerleri arasında istatiksel olarak çok ileri düzeyde anlamlı farklılıklar; kontrol grubu ile prediyabet grupları (hem IFG hem de IFG+IGT) karşılaştırıldığında, c-peptid, insülin ortalama değerleri arasında anlamlı, total kolesterol düzeyleri arasında ise çok ileri düzeyde anlamlı farklılıklar; kontrol grubu ile IFG grubu karşılaştırıldığında bel çevresi ölçüsü ortalama değerleri arasında çok ileri düzeyde, HOMA-IR, LDL-K, visfatin düzeyleri arasında ileri düzeyde anlamlı farklılıklar; kontrol grubu ile IFG+IGT grubu karşılaştırıldığında, bel çevresi ölçüsü, insülin/c-peptid oranı ortalama değerleri arasında ileri düzeyde viii
farklılıklar, HOMA-IR, visfatin ortalama değerleri arasında çok ileri düzeyde anlamlı farklılıklar, HDL-K düzeyleri arasında ise anlamlı farklılıklar saptanmıştır. Sonuç olarak, glukoz metabolizması bozukluğuna paralel olarak insülin, c-peptid, insülin/c-peptid oranı, %HbA1C ve insülin direnci ölçüm yöntemi; HOMA-IR ile visfatin düzeyleri kontrol grubundan pre-diyabet ve diyabet gelişimine doğru artış göstermiştir. Bununla birlikte kontrol grubundan pre-diyabet ve diyabete doğru kardiyovasküler risk parametreleri (Total Kolesterol, LDL-K, VLDL-K, TG) ile visfatin düzeyleri de benzer bir artış göstermiştir. 9 ix
1. GİRİŞ VE AMAÇ Subklinik diyabet/pre-diyabet (PDM); kan glukozunun normalden yüksek fakat diyabet tanısı koyduracak kadar yeterli düzeyde olmayan hiperglisemi tablosudur. Pre-diyabet bir bozukluğun işareti olarak ya da diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların risk kategorisi olarak da kullanılabilir (1). Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM); predominant olarak göreceli insülin yetersizlikli insülin direncinden, predominant olarak insülin dirençli insülin salgı bozukluğuna kadar değişebilen hiperglisemiyle karakterize kronik bir metabolizma hastalığıdır. Gerek pre-diyabet gerekse tip 2 diyabet gelişiminde ortak mekanizma; ikincil hiperinsülinemiye rağmen anormal kan glukoz düzeylerine neden olan göreceli insülin yetersizliği ve doku insülin direncidir (2). İnsülin direnci anotomo-patolojik olarak da iskelet kasında, karaciğerde ve yağ dokusunda olmak üzere sınıflandırılmaktadır (3). Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu, ihtiyaç fazlası enerjiyi trigliserid halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma verebilir. Yağ dokusu vücutta en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması hormonal sinyallerle (insülin, katekolaminler, glukokortikoidler gibi) kontrol edilir. Yağ hücresinden leptin, resistin, tümor nekrozis faktor-α (TNF-α), adiponektin, adipsin, interlokin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitor-1 (PAI-1), transforming büyüme faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. 1
İşte beyaz yağ dokusu böyle birçok bioaktif peptid (sitokin) üretmektedir; bunlara genel olarak adipositokinler ya da adipokinler adı verilmektedir (4). Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler. Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir, hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidini kana vererek, yağ asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin salgılayarak cevap verir. Adipokinlerin inflamasyonda rol almaları, akut faz reaktanları olmalarının yanında insülin direnciyle ilişkilendirmeleri (leptin, adipokin, resistin, visfatin) diyabet patogenezinin daha iyi anlaşılabilmesi için ışık tutabilirler veya diyabet tedavisinde yeni terapotik ilaçlar arasında yer alabilirler. Visfatin son zamanlarda keşfedilmiş özellikle visseral yağ dokusundan sentezlenen yeni bir adipokindir (5). Visfatin, insülin etkisini taklit edici ve plazma glukoz seviyelerini düşürücü etkilere sahiptir ayrıca visfatin insülin reseptörlerine bağlanabilir ve insülin reseptörlerini aktive edebilir özelliktedir (5). Çalışmamızda, subklinik diyabetik/pre-diyabetik; [yalnız IFG liler ve kombine IFG (IFG+IGT)] kişiler ile yeni tanı almış hiç ilaç tedavisi almamış (oral antidiyabetik vb.) yeni tespit tip 2 DM li kişilerde serum visfatin düzeylerini bazı metabolik parametreler eşliğinde incelemeyi amaçladık. 2
2. GENEL BİLGİLER 2.1 Pre-Diyabetes Mellitus (PDM) / Subklinik Diyabet 2.1.1 Tarihçe Kimyasal ya da asemptomatik DM 1965 de bulundu, kesinleşmemiş bu eski terim değişerek yerine 1979 da dünya sağlık örgütü (WHO) ve National Diabetes Data Group tarafından bozulmuş glukoz toleransı (IGT) terimi bulundu (6). 1997 de Amerikan diyabet birliğinden (ADA) uzman bir komite PDM için belirtilen şu kriterleri; açlık kan glukozu 110 ila < 126 mg/dl ve/veya 75 g oral glukoz yüklemeden 2 saat sonra postprandial kan glukoz 140 ila < 200mg/dL olarak ileri sürdü (7). Pre-diyabetes mellitus göreceli olarak yeni klinik bir terimdir, ilk olarak 2002 de Department of Health and Human Services ve ADA tarafından tanıtılmıştır (8), IGT teriminin değişikliğiyle; sağlığını kaybedenleri motive etmek için, sağlık durumunun ciddiyetini öne çıkarmak ve daha fazla dikkat çekmek için pre-diyabet terimi tanıtılmıştır. 2.1.2 PDM/Subklinik Diyabet; Tanım, Sınıflandırma ve Teşhis Subklinik diyabet; bozulmuş açlık glukozu (IFG), bozulmuş glukoz toleransı (IGT) ya da pre-diyabet durumu olarak bahsedilmektedir (9). Başka deyişle Pre-diyabetes Mellitus(PDM); normalden daha yüksek fakat diyabet tanısı için yeterli yükseklikte olmayan kan glukoz seviyelerindeki bir durumdur (10). IFG li ve/veya IGT li hastalar diyabetin gelişmesinde göreceli olarak yüksek riski gösterdiğinden bu hastalar şimdilerde pre-diyabet adı altında esas alınmaktadırlar (11). IGT ve IFG terimleri normal glukoz dengesi ile diyabet arasındaki evreleri açıklamaktadır. 3
Şu sıralar pre-diyabetin iki farklı kategorisi kullanılmaktadır; bunlar, IFG ve IGT olarak sınıflandılmıştır, bununla birlikte IFG ve IGT karşılıklı olarak ayrı ayrı durumlar olarak (yalnız IFG ya da yalnız IGT) oluşabilir ya da IFG ve IGT kombinasyonu da (kombine IFG ve IGT) oluşabilir (12). Günümüzde tanı yöntemleri gelişmiş olmakla birlikte glukoz metabolizma bozukluklarına yeterince erken tanı konulamamaktadır. Ancak rastgele açlık plazma glukoz seviyesi yüksek olarak tespit edilen hastalarda klinik semptomlar da varsa diyabet açısından teşhiste yardımcı olabilir. Diğer taraftan eğer hasta asemptomatik ise veya semptomları çok az ise ve açlık kan glukoz düzeyleri tanısal sınırlar içinde değilse bu durumda pre-diyabet veya diyabet tanısını doğrulamak veya ekarte edebilmek için OGTT yapılmalıdır. Normal glukoz toleransı tek başına açlık glukozunun ölçümü ile belirlenemez. Sağlıklı bireylerde açlık kan glukozu venöz veya kapiller plazmada 100 mg/dl, tam kan da ise 90 mg/dl den daha düşüktür. Fakat yine de bu sınırların altında değerlere sahip bireylerde bile IGT görülebilir (13). Açlık kan glukoz değerleri bu sınırların üzerinde olup diyabet tanı kriterlerinin altında olan bireylerde de diyabet veya IGT olma eğilimi yüksektir. Bu düzeyler diyabet veya IGT için OGTT yapılmasını gerekli kılmaktadır. Pratik amaçlar için, iki ayrı gün yerine, yalnızca rastgele bir günde tek plazma glukoz ölçümü pre-diyabeti teşhis etmek için yeterlidir (1). Pre-diyabet/subklinik diyabet ; açlık plazma glukozu (FPG) ve OGTT değerleri, venöz plazma glukoz düzeylerine göre hiperglisemi durumları aşağıdaki gibi kategorilenmiştir (11). * FPG < 100 mg/dl (5.6 mmol/l) = Normal açlık glukozu (NFG); * FPG 100 125 mg/dl (5.6 6.9 mmol/l) = Bozulmuş açlık glukozu (IFG). OGTT sırasında ilgili kategoriler aşağıdaki gibi kullanılmaktadır: * yükleme sonrası 2. saat glukoz < 140 mg/dl (7.8 mmol/l) = Normal glukoz toleransı (NGT); * yükleme sonrası 2. saat glukoz 140 199 mg/dl (7.8 11.1 mmol/l) = Bozulmuş glukoz toleransı (IGT). 4
Tablo 1: Standart OGTT e göre PDM/Subklinik diyabetin tanı kriterleri aşağıda özetlenmiştir (11). Kategori IFG IGT Kombine (IFG + IGT) OGTT 0. Saat (Açlık Plazma Glukozu) 100 125 mg/dl 5.6 6.9 mmol/l < 100 mg/dl < 5.6 mmol/l 100 125 mg/dl 5.6 6.9 mmol/l OGTT 2. Saat Plazma Glukozu < 140 mg/dl < 7.8 mmol/l 140 199 mg/dl 7.8 11.1 mmol/l 140 199 mg/dl 7.8 11.1 mmol/l IFG kavramı; 1997 yılında ADA tarafından diyabet tanısı için açlık kan glukoz değerinin 126 mg/dl ye düşürülmesi ile eş zamanlı olarak kullanılmaya başlandı. IFG tanısı için ilk başta belirlenen kan glukoz düzeyleri 110 125 mg/dl iken 2003 yılında gözden geçirilerek 100 125 mg/dl aralığına düşürüldü. Bu grup hastalar (IFG) genellikle IGT şekline dönüşür. IGT; Glukoz toleransı geleneksel normal sınırların üzerinde olup, diyabet için tanısal değerlerin altında olduğu bozulmuş glukoz regülasyonu evresine Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) denir (13, 14). IGT li hastalarda klinik diyabet henüz ortaya çıkmamıştır. Üstelik çoğu, günlük yaşamlarında öglisemiktirler. IGT genellikle IFG ile birliktedir. Ancak IGT de karaciğerden glukoz çıkışını engelleyerek açlık hiperglisemisi olmayacak kadar insülin etkisi mevcut olduğundan postprandiyal hiperglisemi IGT için daha duyarlı bir göstergedir. IGT, açlık glukoz konsantrasyonlarına bakılarak belirlenemez. Bu durumun ortaya konulabilmesi için Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) yapılması gerekir. 5
Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireyler de belli aralıklarla OGTT yapılarak IGT veya diyabet aranmalıdır (15, 16). Venöz sistemden alınan plazma veya serum, glukoz düzeyleri hematokritten bağımsız olarak dokuların maruz kaldığı glukozu belirlediği için kan örneği alımında tercih edilmelidir. Bir hastanın kan glukoz düzeyi 126 mg/dl nin altında olmakla beraber klinik olarak diyabet şüphesi varsa glukoz tolerans testi yapılmalıdır. Testin uygun şekilde değerlendirilebilmesi için bireyin normoaktif ve hastalıksız olması gerekir. Ayrıca glukoz metabolizmasını etkileyen diüretik, kontraseptif, glukokortikoid, niasin veya fenitoin gibi ilaçları kullanıp kullanmadıkları sorgulanmalıdır. Hastadan açlık kan glukozu için kan örneği alındıktan sonra 75 gram glukoz 150 300 ml kadar su içerisinde 5 dakikalık süre içinde hastaya içirilir. Daha sonra 2. saatte hastadan glukoz düzeyi için bir kez daha kan örneği alınır. 2.1.3 PDM nin Epidemiyolojisi Pre-Diyabetik hastaların sayısı dünya genelinde giderek artmaktadır. 2003 de tahmini 314 milyon kişide PDM gelişmiştir. 2025 e gelindiğinde ise bu sayı dünya genelinde 472 milyona kadar (tüm yetişkin popülasyonunun %9 u) artması beklenmektedir ve bununla birlikte PDM prevalansı bölgeden bölgeye farklılıklar gösterir (17). Avrupa da yapılan son çalışmalar, tip 2 diyabetten önce gelen IFG ve IGT nin giderek arttığına ve özellikle yaş ilerledikçe daha fazla görüldüğüne işaret etmektedir. Bozulmuş glukoz toleransının 20-44 yaş grubunda %3-5 olan prevalansı, 65-74 yaş grubunda %20-30 a yükselmektedir (18). USA daki son veriler gösterir ki; yetişkin populasyonda IFG nin prevalansı ~ % 26 ve IGT nin prevalansı ise ~ % 15 dir (19). Ülkemizde 1997-1998 yıllarında 270 köy ve 270 mahalle merkezinde gerçekleştirilen ve random olarak seçilmiş 20 yaş üzerinde 24788 kişiyi kapsayan TURDEP 6
Çalışmasının sonuçlarına göre IGT prevalansı % 6.7 dir. Bu oranlara dayanarak 2000 yılı nüfus sayımına göre ülkemizde 2.4 milyon civarında IGT linin yaşadığı hesaplanmaktadır (20). IGT li olan hastaların hepsi olmasa da büyük bir kısmı Tip 2 diyabet gelişimi açısından risk altındadır (21). IGT olan vakaların %30'unda 10 yıl içinde belirgin diyabet gelişir (22). IGT ve IFG popülasyonda farklı hasta gruplarını oluşturmaktadırlar (23). Her iki grubun da tip 2 diyabet gelişme riski yüksek hastaları içeriyor olmasına rağmen IFG nin görülme sıklığı IGT e nazaran daha düşüktür (24). Şu andaki ortak fikir, her yıl IFG ve IGT li kişilerin %2-5 inin aşikar diyabetes mellitus a ilerlediğidir. Bu oran 10 yıl içinde %30 civarına varmaktadır (25). Bir çalışmada, IGT veya IFG si olan kişilerin %60 ında 5 yıl içinde diyabetes mellitus gelişebileceği iddia edilmiştir (24). Şimdilerde epey rapor edilen şu ki, pre-diyabetli kişiler diyabet gelişimine ilaveten kardiyovasküler hastalık (CVD) gelişimi bakımından da yüksek risktedirler (26, 27). Prediyabetik hastalarda koroner arter hastalığı mortalitesi, diyabetik olmayanların 2-3 katı artmış bulunmaktadır. Hem IFG hemde IGT prevalansı yaş ile artar (28). IFG nin prevalansı erkeklerde ve kadınlarda benzerdir, fakat IGT nin prevalansı kadınlarda daha sıktır (28). IGT, obezlerde, non-obezlere göre daha sık görülür ve genellikle hiperinsülinemi ve insülin direnci ile ilişkilidir. IGT, belirli ilaç tedavilerine, spesifik genetik sendromlara veya diyabet ile ilişkili durumlara bağlı olarak ortaya çıkabilir. Sebep her ne olursa olsun, çoğu bireyde IGT, normal glukoz toleransı ve tip 2 diyabet gelişimi arasında geçici bir aşama olarak görünmektedir (29). 7
2.1.4 PDM nin Fizyopatolojisi Tip 2 diyabette ki gibi, pre-diyabetin patogenezi ikincil hiperinsülinemiye rağmen anormal kan glukoz düzeylerine neden olan göreceli insülin yetersizliği ve doku insülin direnci ile ilişkilendirilmektedir (2). Pre-Diyabetin patofizyolojisini açıklamak için, birkaç çalışma; yalnız IFG li ve yalnız IGT li kişilerde insülin direncini ve insülin sekresyonunu incelemişlerdir (30, 31). Hem yalnız IFG hem de yalnız IGT insülin direnciyle ve insülin sekresyonunda bozukluklarla karakterize edilmektedir. Ancak iki durum arasında bozuklukların yapısında bazı farklılıklar vardır. Örneğin, yalnız IFG li bireyler hepatik insülin direnci ve erken faz insülin salınım bozukluğu gösterir, fakat göreceli olarak normal iskelet kası insülin sensitivitesine sahiptirler. Buna karşılık, yalnız IGT liler kas insülin direnci ile birlikte geç faz insülin salınım bozukluğu gösterir yani daha zorlu insülin direnci ve daha az zorlu hepatik insülin direnciyle karakterize edilmektedirler (32). İnsülin salgısı anormalliklerindeki farklılıklar yalnız IFG li ve yalnız IGT li kişiler arasında da barizdir. Oysa yalnız IFG liler birinci-fazda ya da erken insülin sekresyonunda defektlere sahiptirler (açlık hiperglisemililere oranla), yalnız IGT li bireyler ikinci-fazda ya da geç insülin sekresyonunda daha ciddi defektlere sahiptirler. Umulduğu gibi, kombine IFG/IGT li bireyler hem birinci hem de ikinci faz insülin sekresyonunda bozukluklarla birlikte hem hepatik hem de kas insülin direncini gösterir (32). Yapılan pek çok çalışma, insülin direncinin pre-diyabetik durumu yansıtması yanında, pek çok hastalığın patogenezinde de rol alabildiğini ve bu grup hastalarda kardiyovasküler hastalıklar yönünden anlamlı derecede risk artışına yol açtığını göstermektedir (33-35). Diyabetik hastalarda koroner arter hastalığından bağımsız olarak gelişen miyokardiyal disfonksiyon diyabetik kardiyomiyopati olarak tanımlanır. Deneysel çalışmalarda miyokardiyal disfonksiyonun pre-diyabetik dönemde ortaya çıktığı 8
gösterilmiştir. Ancak günümüzde diyabetik kardiyomiyopatinin patogenezindeki temel mekanizmalar tam olarak açıklık kazanmamıştır (36-38). Diyabetiklerin mortalite ve morbidite artışının asıl nedeni kardiyovasküler hastalıklardır. Tip 2 diyabet gelişiminden önceki pre-diyabet döneminde (IFG ve IGT de), kardiyovasküler hastalık risk göstergeleri olan hipertansiyon, dislipidemi ve metabolik sendromun diğer komponentleri olan hiperinsülinemi, mikroalbüminüri, hemostatik ve inflamatuar göstergelerin arttığı gösterilmiştir. Yalnız IFG ve yalnız IGT ye göre, hem IFG hem IGT si olan vakalarda kardiyovasküler risk faktörlerinin daha fazla olduğu saptanmıştır (39-42). 2.1.5 PDM nin Klinik Belirtileri ve Risk Faktörleri PDM birkaç ya da hiç semptomsuz anormal glukoz homeostazisinin yanıltıcı bir durumu olup; parmak eklemleri ve koltukaltları, dizler, dirsekler, ense, boyun etrafında spesifik koyu deri lekeleri insülin direncinden önce görülebilir; bu lekeler akantozis nigrikans olarak adlandırılmaktadır (43). PDM gelişimi için, bilinen birkaç risk faktörü vardır. Bunlar; Tip 2 DM ailesel geçmiş (44), aşırı kilo (45), 45 ya da daha yaşlı yaş grubu (46), hipertansiyon, özellikle Afro-Amerikan, Doğu Asyalı, Latin ya da Pasifik İzlandalılar gibi etnik gruplar (47), bel çevresi aşırı yağlı hastalar (armut biçiminden ziyade elma biçimliler) (48), aşırı ağırlıkta bebek doğuran ya da GDM geçmişi olan hastalar (49) ve yaşam biçimi hareketsiz hastaları (50) kapsar. 2.1.6 Pre-Diyabetin Klinik Önemi Pre-Diyabet; gelecekte diyabet ve kardiyovasküler hastalık için risk faktörü olmasının yanında metabolik sendromla ilişkilendirilmesi açısından da önem taşımaktadır. 2.1.6.1 Diyabet Gelişme Riski: Pre-diyabetin bilinen doğal geçmişine göre, her yıl pre-diyabetli insanların % 3 ila %10 unda diyabet gelişir. Veriler özellikle IGT i iyi doğrulamaktadır. 9
Diyabet önleme programında (51), IGT ve IFG li veya IFG olmaksızın yalnız IGT e sahip olan kişilerden oluşan kontrol grubunda her yıl %10 diyabete ilerleyiş hızı vardır. Diğer çalışmalar benzerlik göstermiştir ya da IGT veya IFG den diyabete ilerleme biraz daha düşük seyreder (52, 53). IFG ve IGT kombinasyonu tek başına her iki kategoriden (yalnız IFG ya da yalnız IGT) daha büyük diyabet riskini gösterir. Genelde, prediyabet normal glukoz toleransla karşılaştırıldığında diyabet riski altı kat artmış olduğunu gösterir. Çalışılan birçok popülasyonda, IFG den ve IGT den diyabete dönüşme oranı benzerdir, diyabet riskini belirlemede IGT, IFG den daha büyük sensitiviteye sahip (24) fakat daha az özgüllüğe (spesivisite) sahiptir. Heriki kategori benzer pozitif prediktiv bir değere sahiptirler (54). Morityus da IGT li yetişkinler arasında 11 yılı izleyen bir çalışmada, %46 sında diyabet gelişti, %28 i kategoride değişmeden kaldı, %4 ünde IFG gelişti ve %24 ünde glukoz seviyeleri normaldi. IFG li yetişkinler arasında, %38 inde diyabet gelişti, %7 si değişmeden kaldı, %17 sinde IGT gelişti ve %38 inde glukoz seviyeleri normaldi (28). Bu nedenle pre-diyabetli insanların çoğu ( dörtte biri ya da daha fazlası) normal glukoz toleransına sahip olmak için uzun sürede eski hale dönebilirler ve uzamış izlemeden sonra IFG ya da IGT li insanların yalnızca % 50 sinde diyabet gelişir. 2.1.6.2 Kardiyovasküler Hastalık Gelişme Riski: Normal glukoz toleransına sahip olan kişilerle karşılaştırıldığında, prediyabetli kişiler kardiyovasküler hastalık (CVD); kardiyovasküler ve her nedenli mortalite gelişmesi bakımından yüksek riske sahiptirler (55, 56). Pre-diyabetli genç yetişkinlerde en belirgin olan (39), kardiyovasküler vakaların iki ila üç kat yüksek prospektif riski vardır (57). Kardiyovasküler vakalar için bu oranlar tip 2 diyabete sahip olan insanlarınkine yaklaşır (58). Pre-diyabet, tip 2 diyabetli insanlarda bulunan kardiyovasküler risk faktörlerinin artmış oranlarıyla ilişkilendirilmektedir (59). 10
Avustralya da, normal glukoz toleranslılarla karşılaştırılan pre-diyabetli bireylerde; artmış serum trigliserid düzeyleri, azalmış yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyleri, hipertansiyon ve sentral adipozit daha yaygındır fakat tip 2 diyabetli insanlarınkinden daha azdır (60). Bazı veriler gösterir ki; IGT li ve açlık plazma glukozu normal seviyeli insanlar, IFG lilerden daha büyük CVD riskine sahiptirler (55, 56). İlaveten, IGT hipertansiyon ve lipid anormallikleri gibi diğer bilinen CVD risk faktörlerine istatiksel olarak yaklaşmaktadır fakat IFG muhtemelen yaklaşmamaktadır ve CVD risk faktörlerinden bağımsız olarak kalır (40). IGT de artan plazma glukoz seviyesi, daha büyük kardiyovasküler ölüm riskiyle ilişkilendirilmektedir (40). 2.1.6.3 Metabolik Sendromla ilişkisi: Metabolik sendrom; CVD risk faktörlerinin ve diyabet yatkınlığının bir bireyde toplanması olarak ifade edilir (61). IFG ve IGT, obeziteyi (özellikle abdominal ya da visseral obezite), yüksek trigliserid ve/veya düşük HDL tipi dislipidemiyi ve hipertansiyonu içeren, metabolik sendromla ilişkilendirilmektedir (11). Metabolik sendromlu insanlar, metabolik sendromsuzlarla karşılaştırıldığında, diyabet ve kardiyovasküler hastalık gelişmesi bakımından hemen hemen iki kat yüksek riske sahiptirler (62). Birkaç, genellikle yaygın olarak kullanılan iki metabolik tanım bulunmaktadır (63, 64). Son zamanlarda, üçüncü tanım International Diabetes Federation tarafından kabul edilmiştir (65). Her tanım bazen yalnızca IFG dikkate alındığı halde, opsiyonel bir kriter olarak glukoz metabolizması bozukluğuna sahiptir. Pre-diyabet e sahip olan bir çok kişi ileride metabolik sendroma da sahip olabilecektir. 11
2.2 Diyabetes Mellitus (DM) 2.2.1 Tarihçe Diyabetes Mellitus un ilk tarifine milattan 1500 yıl öncelerine ait Ebers papirüslerinde rastlanmaktadır. Burada bol su içme ve bol idrardan bahsedilmektedir. Ebers papirüslerinin, Mısır ın daha önceki tıp eserlerini bir derlemesi olduğu, bu bakımdan verdiği bilgilerin daha eski yılların bilgilerini yansıttığı sanılmaktadır. Hint uygarlığının Vedalar çağında da poliüriden bahsedilir. Hippokrates, Galen adlı ünlü hekimlerin öğretileri Charak Samhita isimli tıp kitabında milattan önce 600 yıllarında toplanmıştır. Burada Madhumeh adı verilen bir hastalık tarif edilmekte, tarif bugünkü diyabet tanımına çok uymaktadır. Bu hastalıkla ilgili olarak hastaların genelde şişman insanlar oldukları, çok su içip çok idrara çıktıkları, hızla zayıfladıkları ve idrarlarına karıncaların toplandığı yazılmaktadır. Ayrıca hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Milattan 150 yıl önce, Kapadokya da Areteus, ilk defa diabetes adını kullanmıştır (66, 67). Milattan önce 9. yüzyılda islam hekimi Razi ve 10.-11. yüzyıl islam hekimi İbn-i Sina, bu hastaların idrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18. yüzyılda William Cullen Diabetes kelimesinin yanına, tatlı veya ballı, anlamına gelen Mellitus u ekledi. 1815 de Chevreul idrardaki bu şekerin glukoz olduğunu açıkladı. 19. yüzyılda Claude-Bernard glikozun karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti. 1869 da Paul Langerhans pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 19. yüzyılın son kısmında Kussmaul komanın klinik belirtilerini tanımlamış ve asidoz terimini yerleştirmiştir. 1889 da Oskar Minkowski deneyleri ile diyabetes mellitustan sorumlu organın pankreas olduğunu kanıtladı. 1921 yılında Banting ve Best insülini keşfettiler. 1936 da Kimmelstiel ve Wilson un interkapiller glomerulosklerozu tarif etmeleriyle albuminüri,hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren diyabetik nefropati tablosu tanınmış oldu. 12
1955 de diyabet tedavisinde oral antidiyabetik ilaçlar kullanıma girdi (tolbutamid). 1973 de Danimarka da Nova ve Leo firmaları saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin tiplerini geliştirdiler. Günümüzde Recombinant DNA teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmiştir (67-69). Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization-WHO) bozulmuş glukoz toleransı ve Diyabetes mellitus tanı kriterlerini 1980 yılında tanımlamıştır. Amerikan Diyabet Cemiyeti (American Diabetes Association-ADA) 1997 de bu kriterleri yeniden gözden geçirmiş ve yeni diyabetes mellitus tanı kriterlerini yayınlamıştır (69). 2.2.2 Tanım Diabetes eski Yunanca da sifon anlamına gelir ve aşırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine Yunanca da bal anlamına gelen mel kelimesinden geliştirilmiştir (70). Diyabetes mellitus kanda glukoz seviyesinin artması ve glikozüri ile karakterize kronik bir hastalıktır. Sebebi endojen insülinin mutlak veya göreceli eksikliği veya periferik etkisizliğidir. Bunun sonucu olarak kronik hiperglisemi, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozuklukları, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis oluşur. Bu hastalarda en özgün klinik semptomlar polidipsi, polifaji ve poliüridir. Bazı hastalarda izah edilemeyen kilo kaybı, bazılarında da kronik komplikasyonlara bağlı göz, merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem veya ürogenital sistemle ilgili yakınmalar ön planda olabilir (68, 71, 72, 73). 2.2.3 Sınıflandırma İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985 yılında WHO tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması yapılmıştır (6, 74). WHO' nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diyabeti terminolojik olarak 13
insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin, özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam anlamıyla birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki sınıflama, epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1997 yılında başka bir sınıflama önerildi. Önerilen yeni sınıflama etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve insüline bağımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini getirmiştir (16). Tablo 2: Diyabetes Mellitus un etiyolojik sınıflandırılması (11) I- Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM; genellikle tam insülin yetersizliğine yol açan, β hücre tahribatı) A- İmmün aracılı B- İdiyopatik II- Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM; predominant olarak göreceli insülin yetersizlikli, insülin direncinden predominant olarak insülin dirençli insülin salgı bozukluğuna kadar değişebilir) III- Diğer Spesifik Tipler A- β Hücre fonksiyonun genetik bozuklukları 1- Kromozom 12, HNF-1α (MODY 3) 2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3- Kromozom 20, HNF-4α (MODY 1) 4- Kromozom 13, insülin düzenleyici faktör-1 (IPF-1; MODY 4) 5- Kromozom 17, HNF-1β (MODY 5) 6- Kromozom 2, NeuroD1 (MODY 6) 7- Mitokondriyal DNA 8- Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik bozukluklar 1- Tip A insülin direnci 14
2- Leprechaunism 3- Rabson-Mendenhall sendromu 4- Lipoatrofik diyabet 5- Diğerleri C- Egzokrin pankreas hastalıkları 1- Pankreatitis 2- Travma/Pankreatektomi 3- Neoplazi 4- Kistik fibrozis 5- Hemakromatozis 6- Fibrokalkülöz pankreatopati 7- Diğerleri D- Endokrinopatiler 1- Akromegali 2- Cushing sendromu 3- Glukagonoma 4- Feokromasitoma 5- Hipertiroidizm 6- Somatostatinoma 7- Aldosteronoma 8- Diğerleri E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1- Vacor 2- Pentadimin 3- Nikotinik asit 4- Glukokortikoidler 5- Tiroid hormonu 6- Diazoksit 7- Beta-adrenerjik agonistler 8- Tiazidler 9- Dilantin 10- Alfa-interferon 15
11- Diğerleri F- Enfeksiyonlar 1- Konjenital Rubella 2- Sitomegalovirüs 3- Diğerleri G- İmmün aracılı diyabetin nadir formları 1- Stiff-mann sendromu 2- Anti-insülin reseptör antikorları 3- Diğerleri H- Diyabetle bazen birlikteliği olan diğer genetik sendromlar 1- Down Sendromu 2- Klinefelter Sendromu 3- Turner Sendromu 4- Wolfram Sendromu 5- Friedreich Ataksisi 6- Huntington Koresi 7- Laurence-Moon-Biedl Sendromu 8- Miyotonik Distrofi 9- Porfiria 10- Prader-Willi Sendromu 11- Diğerleri IV- Gestasyonal Diyabetes Mellitus (GDM) 16
2.2.4 Epidemiyoloji Günümüzde bütün dünya diyabetes mellitus pandemisi ile karşı karşıyadır. Diyabetes mellitus un tanınması, ayrıca korunması ve tedavi programlarının belirlenip erken dönemde uygulamaya konulabilmesi için hastalığın epidemiyolojik özelliklerinin bilinmesi şarttır (75). Tüm diyabet olgularının %90-95 i tip 2 diyabetlidir. 2000 yılında dahi sebebi kesin belli olmayan DM gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde sık görülmektedir. Modern çağda genetik özelliklere çevresel ve kültürel faktörlerin eklenmesi özellikle tip 2 diyabetes mellitus prevalansında artmaya neden olmuştur. Diyabetin sinsi seyirli olması nedeniyle prevalansının saptanmasında güçlük yaratmaktadır ve bununla birlikte bölgesel ve ırksal farklılıklar vardır. DM nin dünyanın bazı yörelerinde görülme sıklığı daha azdır. Grönland ve Alaska eskimolarında DM prevalansı çok düşüktür ve saptanan olguların çoğu NIDDM dur. Buna karşılık Amerika da yaşayan Pima Kızılderililerinde prevalans % 55 in üstündedir ve dünya üzerindeki en yüksek diyabet prevalansı bu ırktadır (76). Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) % 7,2 oranında diyabet saptanmıştır. Tüm diyabetlilerin % 80 den fazlası Tip 2 diyabet olup ülkemizde Tip 2 diyabet sıklığı % 2,5-6 civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tip 2 diyabet sıklığı gitgide artmaktadır (77). Tip 1 diyabet doğumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir görülür. İnsidensi dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12-24 yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Bu tepe değerden sonra yaş ilerledikçe insidans azalır. 30 yaş üzerinde yeni olgu çok azdır. Tip 2 diyabette ise yaş ilerledikçe insidans artmaktadır. Kadınlarda Tip 2 diyabet prevalansı 65 yaşına kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar. Ülkemizde yapılan diyabet taramalarında Tip 2 diyabetli hastalarda 17
bilinen diyabetliler / bilinmeyen diyabetliler oranının 1 / 3 dolayında olduğu görülmüştür. Yapılan taramalar ile Tip 2 diyabet preklinik dönemde saptanırsa hastalığın komplikasyonları ve erken ölüm riski büyük ölçüde azaltılabilir. Tablo 3: Dünya çapında Tip 1 ve Tip 2 diyabet hasta sayısına (milyon) yönelik 1997 2010 yılları için veriler ve tahmini değerler (78). Diyabet Tipleri 1997 2000 2010 Tip 1 3.5 4.3 5.3 Tip 2 119.2 147.2 212.9 Tip 1 + Tip 2 122.8 151.2 218.3 Yukarıdaki tablo dünya çapında diyabetli hasta sayısının izlediği trendi göstermektedir. Tip 1 diyabet hastalarının sayısında önemli artış beklenmektedir, ancak diyabet hastalarının sayısının önümüzdeki on yılda ikiye katlanması tip 2 diyabet hastalarının sayısındaki aşırı miktarda artışın sonucu olacaktır. Bu nedenle diyabetle ilişkili komplikasyonlar dünya çapında ana sağlık problemlerinden biri olma yolunda hızla ilerlemektedir. Diyabet şimdiden çoğu ülkede ilk beş ölüm nedeni arasında yer almaktadır. Tip 2 diyabetin prevelansı batılı ülkelerde ciddi anlamda artmıştır. WHO un hesaplamalarına göre dünya diyabetli nüfusu halen 200 milyon civarındadır ve bu sayının 2025 yılında 300 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (79). 18
2.2.5 Tanı Diyabetin tanısı için belirli sınırlar oluşturulmasının birkaç yolu düşünülmüştür. Genellikle diyabet tanısı, kan şekerinin normal, sağlıklı bir toplum için tanımlanmış olan sınırın dışında olması veya klinik ve diyabete bağlı patolojilere yol açan kan şeker düzeyi ile konulurdu. İlk olarak ikinci seçenek tercih edilmiş ve altın standart olarak retinopati kullanılmıştır. Bunun sebebi, diğer komplikasyonlarla karşılaştırıldığında, tanısının daha kolay konabilmesi ve diyabete özgü olmasıydı. Birkaç çalışma, geniş nüfus tabanlı örneklerde glukoz değerlerine göre retinopatinin görülme sıklığını belirlemiştir (80). Özellikle tip 2 diyabette, kardiyovasküler hastalıklar, diyabete özgü komplikasyonlardan daha fazla morbidite ve mortaliteye yol açmaktadırlar. Bu yüzden diyabetin kan şekeri ile retinopati arasındaki ilişkiden çok, sonrasında oluşan kardiyovasküler problemler ile olan ilişki temelinde tanımlanması mantıklıdır (81). Diyabetin klasik olarak tanı konduğu değerlerin bir hayli altında risk artmaya başlar ve eşik değerinin etkisi konusunda sağlam deliller yoktur (39, 81). Retinopati oluşumu göz önüne alınırsa, bu komplikasyonun görülme sıklığının, açlık plazma glukozunun 140 mg/dl olduğu durumlarda arttığı gözlenmiştir (6). Fakat bu konuda yapılan yeni çalışmalarda bunun doğru olmadığı ve retinopati gelişmesinin gerçekte 120 mg/dl ve 126 mg/dl arasındaki açlık plazma glukoz düzeyleri ve glukoz yüklemesinden sonraki ikinci saatteki 200 mg/dl den fazla olan plazma glukoz düzeyleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (16, 82). Artık dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri ADA tarafından belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Diyabet tanısı için kan glukoz ölçümü ve OGTT en sık kullanılan testlerdir. Laboratuvarlarda kullanılan otomatik analiz cihazları plazma ve serum ile çalışmakta olduğundan kan glukozu yaygın olarak plazma ve serum örneklerinde ölçülmektedir. Plazma ve serumdaki kan glukozu, tam kan glukozu değerinden %5 kadar fazladır. 19
Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterini sağlıyorsa OGTT ye gerek yoktur. Eğer hastada semptomlar yok veya hafif var ise ve glisemi tanı sınırlarını zorluyor ise OGTT gerekebilir. Ayrıca bozulmuş glukoz tolerans tanısı için de OGTT ye gerek vardır. Tip 1 diyabet tanısı için OGTT ye gerek yoktur. OGTT, eğer metodlara kesin şekilde uyularak yapılırsa yararlıdır. Bunlar üç gün boyunca yeterli karbonhidrat diyeti almak (150 g/gün), altta yatan hastalığın olmaması ve etkileşime girecek ilaçların yokluğudur. Şayet açlık plazma glukozu 126 mg/dl ise OGTT yapılmamalıdır. OGTT, 75 g oral glukoz yüklemesinden sonra yapılır ve ara değerlendirme OGTT sırasında tanı için kullanılmamaktadır. Tablo 4: Standart (75g) OGTT sonuçlarının DM tanısı açısından değerlendirilmesi (11). Kategori Normal DM OGTT 0. saat (Açlık Plazma Glukozu) < 100 mg/dl < 5.6 mmol/l 126 mg/dl 7.0 mmol/l OGTT 2. saat Plazma Glukozu < 140 mg/dl < 7.8 mmol/l 200 mg/dl 11.1 mmol/l Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl ve üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (16). 20
Tablo 5: Diyabetes Mellitus tanısı için kriterler (11) 1. Diyabetin semptomları artı rastgele plazma glukoz konsantrasyonu 200 mg/dl (11.1 mmol/l) ise. Rastgele tabiri, son yemekten itibaren zamana bakılmaksızın günün herhangi bir anı olarak tanımlanmaktadır. Diyabetin klasik semptomları; poliüri, polidipsi ve belirlenemeyen kilo kaybını kapsar. Ya da 2. FPG 126 mg/dl (7.0 mmol/l) ise. Açlık en az 8 saat süresince kalorili besin alımının olmaması olarak tanımlanmaktadır. Ya da 3. Bir OGTT süresince yükleme sonrası 2. saat glukoz 200 mg/dl (11.1 mmol/l) ise. Test su içerisinde 75 g anhidröz glukozun eşdeğerini glukoz yükleme içeriği kullanarak, WHO tarafından tarif edildiği gibi uygulanmalıdır. Kesin hiperglisemi yokluğunda, bu kriterler farklı bir günde tekrar test edilerek teyit edilmeli. Üçüncü bir ölçüm (OGTT için) rutin klinik kullanım için tavsiye edilmemektedir. Yukarıda belirtilen kriterlerden herhangi biri DM tanısı için yeterli bulunmaktadır, ancak daha sonra yukarıdaki testlerden herhangi biri ile doğrulanması gerekmektedir (16, 83). Yapılan çalışmalarda OGTT nin 2. saat glukoz değerinin kardiyovasküler mortalite riskini gösterdiği, buna karşılık açlık kan glukozunun böyle bir prediktif değerinin olmadığı ileri sürülmüştür (18). Bu yüzden 2003 yılında ADA Uzmanlar Toplantısı nda açlık kan glukozu için normal üst sınırı 100 mg/dl olarak değiştirmiştir. Böylece bozulmuş açlık glukozu (IFG) nun bozulmuş glukoz toleransı (IGT) na yakın bir riski yansıtması hedeflenmiştir (84). Semptomatik hastalarda pozitif idrar glukoz testi güçlü şekilde diyabeti düşündürse de diyabetes mellitusun kesin tanısı için kullanılmamalıdır (85). 21
Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır (16). Diyabet Taraması Yapılacak Kişilerin Özellikleri (86-88) 1. DM için tarama 45 yaştaki tüm bireylerde, özellikle BMI 25 kg/m² olanlarda düşünülmelidir. Eğer test normal ise 3 yıllık aralıklarla tekrar edilmelidir. 2. Tarama, fazla kilolu ( BMI 25 kg/m² ) olan ve ek risk faktörleri olanlarda daha genç yaşlarda ve daha sık yapılmalıdır. Ek risk faktörleri : a. Fiziksel olarak hareketsiz yaşam alışkanlığı olanlar b. Birinci dereceden akrabasında diyabet olanlar c. Yüksek riskli etnik kökene mensup olanlar (Afroamerikan, Latin ırka sahip olanlar, yerli Amerikalılar, Asyalılar, pasifik adalarda yaşayanlar) d. > 4 kg iri bebek doğuranlar veya GDM e. Hipertansifler ( > 140/90 ) f. HDL kolesterol 35 mg/dl, ve /veya trigliserid > 250 mg/dl olanlar g. Polikistik over sendromu olanlar (PKOS) h. İnsülin direnci ile ilişkili klinik durumlar (PKOS, akantozis nigrikans vb.) ı. Daha önceki testlerde IGT veya IFG olanlar i. Vasküler hastalık hikayesi olanlar. 22
Diyabetes Mellitus ta Yeni Tanı Yöntemleri: Bunlar başlıca 4 gruptur. 1. İmmunolojik testler: Preklinik dönemde tip I Diyabetin teşhisinde değerlidirler (89, 90). -Adacık antikoru (ICA) -İnsülin otoantikoru (IAA) -Glutamik asit dekorbaksilaz antikorları 2. Periferik insülin direncini belirleyen testler: - Kan insülin, glukoz ve C peptid oranları - Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT) - Minimal model - İnsülin tolerans testi (ITT) - İnsülin supresyon testi (IST) - Homeostasis model assesment (HOMA) - Continuous infusion of glucose with model assesment 3. Beta hücre stimülasyon testleri: - İntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) - Glukagon testi - Standart karışık öğün ile C peptid uyarı testi - Hiperglisemik klemp testi 4. Diğer testler: - Kapiller bazal membran kalınlığının ölçümü - Glukoz taşıyıcılarının ölçümü - Amylin (Islet Amiloid Polipeptid - IAPP) ölçümü 23
2.2.6 Diyabetes Mellitusun Patogenezi Diyabetes mellitusun oluşumunda bilinen birincil sebepler; insülin yokluğu, yetersizliği veya insülin reseptörlerinin insüline direncidir. Bu olayların etyolojik nedeni henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Diyabetin genetik ve çevresel etkiler sonucu geliştiği kabul görmektedir. 2.2.6.1 Glukoz Homeostazının Düzenlenmesi Kan glukoz düzeyleri, karaciğerde glukoz üretimi ve insuline bağımlı dokular (yağ ve kas) ile insuline bağımlı olmayan dokularda (beyin, böbrek, eritrosit) glukozun kullanımı arasındaki denge sayesinde sağlanır. Bu denge pankreas endokrin hormonları olan insulin ve glukagon tarafından idare edilir (91). Kan şekerinin kaynaklarından biri besinlerle alınan karbonhidrat, diğeri ise karaciğerdir. Açlık halinde karaciğer tek kaynak olmaktadır (92). Sağlıklı insanlarda açken karaciğerde glikoneogenez ve glikojenoliz (sırasıyla karbonhidrat dışı moleküllerden glukoz yapımı ve glikojenden glukoz çözülmesi) üzerinden gerçekleşen glukoz yapımının glukoz kullanımı ile aynı miktarda olması, plazma glukoz düzeylerinin kontrol altında tutulması ile sonuçlanır (93). Yemek sonrası karaciğerden glukoz çıkışı ile dokular tarafından alınıp kullanılan glukoz miktarı arasındaki bu denge bozulur, kandaki glukoz düzeyi yükselir ve bu durumda, pankreas β hücrelerinden salgılanan polipeptid yapılı hormon (insülin) glukoz homeostazının devamında esas rolünü üstlenir. İnsulin, karaciğerde glukoz yapımını baskılar (glikojenolizi ve glikoneogenezi), periferik dokularda yağ ve kaslarda glukozun alınımını ve kullanımını arttırır (91, 93, 94). 24
Tablo 6: Glukoz homeostazisi ve diyabet spektrumu Tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, diğer spesifik tipler ve gestasyonel diyabetin normal glukoz toleransından diyabete kadar olan spektrumu soldan sağa gösterilmiştir (95). Oklar diyabetin bazı tiplerinde glukoz toleransındaki değişikliklerin iki yönlü olabileceğini göstermektedir. Örneğin, tip 2 diyabetli hastalar kilo verme ile bozulmuş glukoz toleransı kategorisine dönebilirler (95). 2.2.6.2 Tip 1 DM nin (IDDM) Fizyopatolojisi Tip 1 diyabet hastalarının insülin salgılama kapasiteleri azdır veya hiç yoktur; ve metabolik dekompanzasyon ve ölümü engellemek için dışarıdan insüline ihtiyaçları vardır. Genelde diyabet, daha önce sağlıklı, obez olmayan çocuklarda ve gençlerde günler içerisinde ortaya çıkar. Daha yaşlı gruplarda ise bu başlangıç daha yavaş olur. İlk incelemede tipik hasta genellikle hasta görünüşlüdür ve belirgin semptomları vardır (poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı). Hatta bunlarda ketoasidoz saptanabilir. 25
Tip 1 diyabetin yıllar süren semptomsuz preklinik dönemi olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde pankreasta beta hücreleri HLA, genetik faktörler ve çevre tarafından etkilenen bir otoimmün saldırıyla yavaşça yok edilmektedirler. Bazı hastalarda ise herhangi bir akut hastalık, preklinikten klinik döneme geçisi hızlandırabilir. İlk olarak metabolizmayı normale çevirmek için insülin tedavisi şarttır. Tedavi başlangıcını takiben, haftalar veya aylar sürebilen balayı dönemi başlayabilir. Bu dönemde beta hücre fonksiyonunun kısmi düzelmesi ve akut hastalığın sebep olduğu insülin direncinin terse dönmesi, gerekli insülin dozlarında azalmaya yol açar. Bundan sonra insülin salgılama kapasitesi kademeli olarak yıllar içerisinde kaybolur. Tip 1 diyabetes mellitus bir otoimmün hastalıktır ve bu HLA birlikteliğiyle ve adacık hücrelerine karşı oluşmuş antikorlarla kanıtlanabilir. Bu hastalık diyabet popülasyonunun % 10 kadarını oluşturur (96, 97). Tip 1 diyabet iki ana kategoriye ayrılabilir: immünolojik ve idiyopatik diyabetes mellitus. 1.) İmmünolojik tip 1 diyabetes mellitusa; pankreatik β hücrelerinin otoimmün hücresel yıkılması sebep olur. Hastaların % 90 ından fazlasında tanı esnasında adacık hücresi otoantikorları, insülin otoantikorları ve glutamik asit dekarboksilaza karşı oluşmuş otoantikorlar saptanır ve bunlar beta hücreleri tamamen yok olduğunda kaybolurlar. Tip 1 diyabetin gelişmesinde dokuz kromozomun üstündeki en az 12 ayrı genetik lokus saptanmıştır. Çevresel faktörlerin de tip 1 diyabetin gelişmesinde önemli bir yeri olduğu anlaşılmış fakat kesin rolü henüz tanımlanamamıştır. En sık baslangıç dönemi çocukluk ve gençlik çağları olarak ve özellikle 30 yaşın altı olarak tespit edilmiştir. Bugünlerde Avrupalı diyabetiklerde % 10 gibi bir grubun yavaş gelişen tip 1 diyabete sahip olduğu, ve bunların klinik olarak sanki tip 2 diyabet hastasıymış gibi kliniklere başvurduğu ve gerçek tanıyı oral tedaviye cevap vermemeleriyle ve insülin ihtiyacına hızlı geçişle aldıkları anlaşılmıştır. 2.) İdiyopatik tip 1 diyabetes mellitus; insülin eksikligi varlığı ile birlikte olan ve otoimmün β hücresi yıkımının kanıtları olmadan saptanan tiptir. İnsülin sensitivitesi 26
ölçüldüğünde normal saptanır. Bu diyabet formu daha sıklıkla Afrikalı Amerikalılarda gözlenmekle beraber genel görülme sıklığı bu popülasyonda dahi azdır (98). 2.2.6.3 Tip 2 DM nin (NIDDM) Fizyopatolojisi Her ne kadar tip 2 diyabetin klinik belirtileri çoğunlukla 40 yaşın üzerinde ortaya çıksa da ve artan vücut ağırlığı ile ilişkili olsa da, genetik faktörlerin fizyopatolojide baskın rol oynadığı görülmektedir. İkizlerde çok yüksek bulunan uyum oranı, farklı sosyal çevrelerde büyütülseler bile, ikizlerden birinde tip 2 diyabet görüldüğünde diğerinde de sonraki yıllarda klinik olarak belirgin tip 2 diyabet gelişme olasılığının çok yüksek olduğu anlamına gelmektedir. Genetik predispozisyon bu nedenle major bir belirteçtir ve diyabetik fenotipin oluşmasında çevresel faktörlerin sadece küçük bir etkisi olabilir. Bununla birlikte, yaşam tarzı ve diğer sosyal değişkenlerin oldukça büyük bir klinik önemi vardır. Bu faktörlerin hastalığın başlangıcı ve olası koruyucu stratejilerin uygulanma şansı üzerine güçlü etkileri vardır. Glukoz homeostazisi göz önüne alındığında, klinik açıdan aşikar tip 2 diyabet, tipik olarak aşağıdaki sıra ile gelişen ve hastalık sürecinin farklı evrelerini temsil etmesi olası üç fizyopatolojik fenomen ile karakterizedir: 1.) İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci 2.) Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas β-hücrelerinin fonksiyon bozukluğu 3.) Karaciğerde glukoz üretiminde artış (99). Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda Tip 2 diyabetin oluşmasında dördüncü bir görüş olarak primer defektin hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Normal sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. 27