KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi-II

KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi-II Yurdanur ERDOĞAN* * Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA PROSTASİKLİN (PROSTAGLANDIN I2-EPOPROSTENOL) Hücre membranındaki fosfolipidden açığa çıkan araşidonik asit metabolizmasının bir ürünüdür. Esas kaynağı endotel hücresidir (1,2). Güçlü bir vazodilatatördür. Etkisini düz kas hücresindeki adenil siklaza bağlı spesifik prostaglandin membran reseptörlerini aktive ederek yapar (3). Adenozin trifosfat (ATP) dan siklik adenozin monofosfat (camp) oluşur. Hücre içi camp yapımının artması kalsiyumun azalmasına, vasküler düz kas hücresinin gevşemesine ve vazodilatasyona yol açar (Şekil 1). Prostasiklinin pulmoner hipertansiyonda vazodilatatör etkisinin yanısıra trombosit agregasyonu ve düz kas proliferasyonunu inhibe edici faydalı etkileri de vardır (3). Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda prostasiklin üretiminde bozulma saptanmıştır (3,4). Prostasiklin ciddi pulmoner hipertansiyonu olan hastaların kısa süreli tedavisinde faydalıdır (5). Ayrıca vazodilatatör cevabı değerlendirmek için test amacıyla kullanılır. Yarılanma süresi kısadır (2-3 dak). Uzun süreli tedavilerde devamlı verilmesi gerekir. Bu amaçla genellikle juguler veya subclavian vene girilen kataterle bağlantılı portabl bir infüzyon pompası kullanılır. Prostasiklin pulmoner dolaşım için seçici olmadığından intravenöz kullanımında periferik vazodilatasyona bağlı hipotansiyon, flushing, sıcaklık basması ve baş ağrısı gibi yan etkiler görülür. Başlangıç dozu 2 ng/kg/dak dır. Bu doz her 10-15 dak da bir yan etki (sistemik hipotansiyon) ortaya çıkarana kadar arttırılır. Maksimum doz genellikle 15-20 ng/kg/dak dır. Tolerans gelişebilir. Primer pulmoner hipertansiyon (PPH) da prostasiklin ve analoğu olan iloprost pulmoner arter basıncı (PAB) nı, pulmoner vasküler rezistansı (PVR) azaltır. Sağ kalp fonksiyonunu, egzersiz kapasitesini mix venöz oksijen satürasyonunu düzeltir (6,7). Yaşam süresini uzatır. Bu, prostasiklinin vazodilatatör etkisi dışında pulmoner vasküler büyümeyi, remodelling ve trombüs oluşumunu inhibe etmesine bağlıdır (6,7). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) na bağlı sekonder pulmoner hipertansiyonda prostasiklin ile yapılan çalışmalar yetersizdir. Akut solunum yetmezliği gelişen ve mekanik ventilasyonla tedavi edilen KOAH lı bir grup hastaya 48 saat süre ile 2-12 ng/kg/dak IV prostasiklin verilmiş. Başlangıçta PVR düşmesine karşın bu etki giderek azalmış, taşiflaksi gelişmiş ve oksijen parsiyel basıncı (PaO 2 ) düşmüştür (8). Bu grup hastalarda prostasiklin faydalı bulunmamıştır. Prostasiklinin pulmoner selektivitesinin olmaması ve devamlı intravenöz infüzyondaki uygulama zorlukları nedeni ile aerosol formu ve oral analogları geliştirilmiştir. Aerosol prostasiklinin ve oral prostasiklin analoğu beraprostun primer 405 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411

KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi-II ve sekonder pulmoner hipertansiyonda PAB ve PVR yi düşürdüğü görülmüştür (9,10). NİTRİK OKSİT İnhale nitrik oksit (NO) gazı ilk defa 1991 de pulmoner hipertansiyonlu hastalara uygulanmıştır. PPH li 8 hastada nitrik oksit inhalasyonu (40 ppm) sistemik vasküler rezistansta azalma olmadan pulmoner vasküler rezistansı azaltmıştır (11). Daha sonraki çalışmalarda inhale NO nun KOAH, konjenital kalp hastalığı, ARDS ye sekonder gelişen pulmoner hipertansiyonda, yenidoğanların persistan hipertansiyonunda PVR yi düşürdüğü görülmüştür (3). Endotel kökenli gevşetici faktör (EDRF) olan NO yarı esansiyel bir aminoasit olan L-argininden nitrik oksit sentetaz (NOS) enzimi aracılığıyla sentez edilir. NO, solubl guanil siklazı (sgc) aktive ederek ve intraselüler siklik guanozin monofosfat (cgmp) ı arttırarak vasküler düz kasta gevşemeye neden olur (3) (Şekil 1, 2). Endojen nitrik oksit vasküler tonusun sağlanmasına katkıda bulunur. İnhale NO akciğerler için selektif bir vazodilatatördür. Alveolden pulmoner vasküler düz kasa hızla geçer. Kana ulaşır ulaşmaz heme bağlanarak inaktive olur. Sistemik dolaşımı etkilemez. Nitrik oksitin en sık kullanılan dozu 10-40 ppm dir. Kullanımda bazı problemler vardır. Bunlar; 1. Kanama zamanını arttırması (trombosit agregasyonunu ve adhezyonunu inhibe etmesinden), 2. Negatif inotropik etki, 3. Toksik ürünlerin oluşması (peroksinitrit, nitrojen dioksit ve methemoglobin). NO pulmoner hipertansiyonda oral vazodilatatör tedavi yapılacak hastaları seçmek için vazodilatatör bir test olarak kullanılabilir (2,3). Hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon (HPV) un ventilasyon/perfüzyon uyumunu sağlamak için yararlı bir durum olduğu kabul edilir. Ancak altta yatan mekanizmalar tam anlaşılmamıştır. HPV de NO nun rolü yavaş yavaş belirmektedir. Teorik olarak NO üretimindeki bir azalma ya da hedef reseptör sensivitesindeki azalma hipoksi sırasında vazokonstrüksiyona neden olabilir veya arttırabilir (12). KOAH ve pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda NO nun etkisini araştırmak için bir grup hastaya 40 ppm inhale NO verilmiş, pulmoner arter basıncında ve oksijen satürasyonunda düşme izlenmiştir (13). Başka bir çalışmada ise kronik hipoksisi olan ve istirahatte PVR ve PAB ı artmış olan KOAH lı hastalara 15 ppm NO verilmiş, PVR ve PAB da düşme olmuştur. Kan gazı değerleri değişmemiş, hafif bir bronkodilatatör etki saptanmıştır (14). Sağlıklı gönüllülerde de inhale NO (40 ppm) ile arteryel oksijen tansiyonunun düştüğü görülmüştür (15). İnhale NO nun, KOAH a bağlı pulmoner hipertansiyon tedavisinde muhtemelen faydası olmamakla birlikte henüz bu konuda kesin bir açıklama bulunmamaktadır. Fakat en azından ventilasyon/perfüzyon dengesini bozduğunu göstermektedir. Bu, NO nun kısmen azalmış ventilasyonlu, konstrüktif alanlarda vazodilatasyon yapmasına veya az perfüze olan alanlarda hava yollarındaki dilatasyona bağlıdır (12,14). İnhale nitrik oksit KOAH lı hastalarda egzersiz sırasında pulmoner arter basıncını azaltır, istirahattekinin tersine, PaO 2 nin düşmesini önler (16). İnhale NO nun, KOAH lı hastalarda sağ ventrikül fonksiyonları üzerine etkisi çelişkilidir. Baigorri ve arkadaşlarının, KOAH ın akut atağı nedeniyle mekanik ventilasyona bağlı 12 hastada, inhale NO nun sağ ventrikül performansına etkilerini araştırdıkları çalışmada, NO nun kardiyak out put u sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu (SVEF) ve arteryel oksijenasyonu düzeltmediği ancak PAB ve PVR de belirgin azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (17). Bu sonuçlar Germann ve arkadaşlarının yaptığı çalışmadan farklıydı. Germann ve arkadaşları KOAH da, inhale nitrik oksitin, oksijenasyonda, pulmoner hemodinamikte ve SVEF de belirgin düzelme sağladığını bildirdiler (18). Bu iki çalışma karşılaştırıldığında ilk çalışmadaki hastaların bazal pulmoner arter basınçları diğer çalışmalardakine göre daha düşüktü ve çoğu hastada sağ ventrikül yetmezliği yoktu. Sağ ventrikül yetmezliği olan 3 hastada inhale nitrik oksit, SVEF te düzelme sağladı. Bu da belirgin sağ ventrikül disfonksiyonu olan hastaların inhale NO dan daha fazla yarar göreceğini düşündürmektedir (19). Bugün için sağ ventrikül yetmez- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411 406

Erdoğan Y. Prostasiklin (intravenöz infüzyon) Nitrik oksit (inhale) Reseptör Adenil siklaz Guanil siklaz ATP camp cgmp GTP AMP PDE III [Ca ++ ] düşer PDE V GMP Vasküler düz kas hücresi Gevşeme Vazodilatasyon Şekil 1. Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılan vazodilatatör ilaçların etki mekanizmaları (3). Trombositler cgmp NO L-arginin NOS c Endotel L-NMMA NO NOS İ cgmp sgc Gevşeme GTP Damar düz kas hücresi Şekil 2. Nitrik oksit oluşumu ve etki mekanizması. 407 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411

KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi-II liğinde inhale NO nun klinik kullanımı hala araştırma konusudur. KOAH ta inhale NO ve oksijenin birlikte kullanıldığı 2 çalışmada ortalama PAB ve PVR deki düşmenin yanısıra oksijen parsiyel basıncında da düzelme görülmüştür (20,21). Nitrik oksit ve oksijen karışımının kullanımı, KOAH ta pulmoner hipertansiyon tedavisinde alternatif bir yaklaşım olabilir. Kronik hipoksiye maruz kalmış farelerde devamlı NO inhalasyonunun hipoksik vazokonstrüksiyonu önlediği arteryel remodeling ve sağ ventrikül hipertrofisini azalttığı gösterilmiştir (19,22). KOAH lı hastalarda da aynı etkiyi yapabilir. Bu hipotezin doğruluğunu tespit etmek için inhale NO nun uzun süre kullanımında güvenilirliğin kanıtlanması ve evde NO inhalasyonu için güvenli ve pratik araçlar geliştirilmesi gereklidir (19). FOSFODİESTERAZ (PDE) İNHİBİTÖRLERİ camp ve cgmp fizyolojik olayların regülasyonunda rol oynayan önemli sekonder messanger moleküllerdir. camp protein kinaz A (PKA) yı aktive eder. PKA hücre içerisinden anahtar moleküllerin fosforilizasyonunu sağlayarak bronkodilatasyona, vazodilatasyona ve inflamatuvar hücre aktivitesinin baskılanmasına neden olur. cgmp protein kinaz G (PKG) yi aktive eder. PKG de aynı etkilere neden olur (23). PDE inhibitörleri fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek siklik nükleotidlerin miktarını arttırır. Vazodilatasyona yol açar (Şekil 1). İnsan pulmoner arterinde PDE I, III, IV ve V bulunmuştur. PDE I in aktivitesi düşüktür. III ve V daha çok bulunan izoenzimlerdir (23). Teofilin Nonselektif bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. KO- AH ve kor pulmonaleli hastalarda, bronkodilatasyon ve diyafragma kontraktilitesini arttırıcı etkileri yanında kardiyovasküler performansı düzelttiği de gösterilmiştir (24,25). Bu düzelme teofilinin pozitif inotropik ve direkt pulmoner vazodilatatör etkisine bağlıdır (25,26). KOAH ve sağ ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda aminofilin intravenöz verildikten sonra akut etki olarak PAB ve PVR düşer, kardiyak indeks düzelir. Pa- O 2 de değişiklik olmaz (27). Oral uzun etkili teofilinin KOAH lı hastalarda sağ ventrikül fonksiyonu üzerine kısa (72 saat) ve uzun süreli (4 ay) sonuçları da etkilidir. Ortalama 4 ay boyunca tedavi edilen 11 hastanın sağ ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda devamlı bir düzelme olduğu gösterilmiştir (24). Teofilin KOAH ta pulmoner hipertansiyonun tedavisinde, akut veya kronik olarak gelişen sağ ve/veya sol ventrikül disfonksiyonunun tedavisinde faydalıdır. Enoximone (MDL 17.043) Fosfodiesteraz III inhibitörüdür. Pozitif inotropik ve vazodilatatör etkisi vardır. KOAH lı 19 hastada 3 mg/kg enoximone IV verilerek yapılan bir çalışmada ortalama pulmoner arter ve ortalama sistemik arter basıncında düşme görülmüştür. Kardiyak out put ve kan gazı değerleri değişmemiştir. Sistemik hipotansiyon gibi yan etkilerinin sık olması nedeni ile bu dozda KOAH lı hastalarda kullanım önerilmemektedir (28). Pimobendan Yeni bir pozitif inotropik fosfodiesteraz III inhibitörüdür (29). Düşük doz pimobendanın (1.25 mg x 2/gün) kor pulmonaleli hastalarda akut ve kronik (1 ay sonra) etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada pulmoner arter basıncının düştüğü, kardiyak out put un arttığı, total pulmoner rezistansın düştüğü görülmüştür. Egzersiz toleransında belirgin derecede düzelme ve PaO 2 de hafif düşme izlenmiştir (30). KOAH ın neden olduğu pulmoner hipertansiyonlu hastalarda yapılan bir çalışmada da pimobendan 2.5 mg/gün/dak doz verilmiş ve benzer sonuçlar elde edilmiştir (31). Bu çalışmalar düşük doz pimobendanın KOAH a bağlı pulmoner hipertansiyonun ve kor pulmonalenin tedavisinde faydalı olduğunu göstermektedir. Beta Adrenerjik Ajanlar Pulmoner dolaşımda beta-adrenerjik reseptörler vardır. Beta-adrenerjik ilaçlar adenil siklaz enzimini aktive ederek ATP nin camp ye dönüşünü hızlandırır. camp nin düz kas hücresinde artması vazodilatasyona yol açar. Beta-2 agonistlerinin kor pulmonaleye yararlı etkileri; bronkodilatör, vazodilatör ve miyokard üzerine direkt inotropik etkisine bağlıdır. KOAH lı hastalarda beta- 2 agonistleri ile yapılan çalışmalarda (subkütan veya oral yolla) pulmoner vasküler rezistansın düştüğü, kardiyak out put un arttığı, bazı olgularda oksijen satürasyonun düştüğü, birçok ça- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411 408

Erdoğan Y. lışmada da sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun arttığı görülmüştür (32,33). Beta-2 agonistlerinin pulmoner hemodinamiği düzeltici etkileri uzun süreli kullanımda (2 ayın üzerinde) gösterilmemiştir (26,32). 5 Hidroksi Triptamin (5-HT) Antagonisti (Ketanserin) Ketanserin 5-HT reseptörünün selektif antagonistidir (3). KOAH nedeni ile pulmoner hipertansiyon gelişen hastalara intravenöz ketanserin verildikten sonra ortalama pulmoner arter basıncında önemli derecede düşüş, sistemik arteryel basınçta ve total sistemik rezistansta düşme saptanmıştır. Kardiyak indeks, pulmoner vasküler rezistans değişmemiştir (34). Adenozin Adenozin trifosfat metabolizmasının ara ürünüdür (2). Adenil siklaza bağlı spesifik reseptörler üzerinden vazodilatasyona neden olur (3). Primer pulmoner hipertansiyonlu hastalarda pulmoner arter basıncını ve pulmoner vasküler rezistansı düşürdüğü gösterilmiştir (35). Etki süresinin çok kısa (yarılanma ömrü 10 saniye) olması nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Devamlı intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Vazodilatatör cevabı değerlendirmek için test amacıyla kullanılır (2,3). KOAH ta adenozin ile yapılmış bir çalışma henüz yoktur. Magnezyum Kalsiyum kanallarını bloke ederek vazodilatasyon oluşturduğu düşünülmektedir (3). Pulmoner hipertansiyonlu infantlarda arteryel oksijenasyonu düzelttiği gösterilmiştir (36). İntravenöz magnezyum sülfat çocuklarda konjenital kalp defektleri sonucu gelişen pulmoner hipertansiyonun tedavisinde de kullanılır (3). Endotelin Reseptör Antagonisti (Bosentan) Endotelin kuvvetli bir vazokonstrüktördür. Bosentan oral olarak aktif, endotelin A ve B reseptör antagonistidir. Ratlarda yapılan bir çalışmada bosentanın hipoksik pulmoner hipertansiyonu, küçük pulmoner arterlerde remodeling gelişmesini ve sağ kalp hipertrofisini önlediği gösterilmiştir (37). Endotelin reseptör antagonistleri ile pulmoner hipertansiyonlu hastalarda yapılmış bir çalışma henüz bildirilmemiştir. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda kullanılması için klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Diüretik Tedavi Kor pulmonale ve kalp yetmezliği olan KOAH lı hastalarda, vücuttaki diğer organlarda olduğu gibi akciğerde de sıvı birikir. Gaz değişimi engellenir, pulmoner vasküler rezistans ve sağ ventrikül üstündeki hemodinamik yük artar. Bu durumda diüretik kullanımı, pulmoner kan volümünü, pulmoner arter basıncını ve sağ ventrikül yükünü azaltarak alveoler ventilasyonu ve arteryel oksijenasyonu düzeltir. Buna karşın güçlü diüretiklerin sağ kalbe venöz dönüşü ve kardiyak out put u azaltma gibi hemodinamik yan etkileri vardır. Kan viskozitesini arttırır. Diğer bir potansiyel komplikasyon da hipokalemik metabolik alkalozdur (1). Bu durumda solunum merkezi üzerine CO 2 nin uyarıcı etkisi azalır. Hipoventilasyon ve hiperkapni gelişerek solunum yetmezliği kötüleşebilir. Tuz kısıtlaması yapılan ve diüretik tedavisi uygulanan hastalarda serum elektrolitleri; özellikle potasyum, klor ve bikarbonat dikkatli izlenmelidir. Tedavide düşük doz furosemid (20-40 mg/gün) önerilmektedir. İhtiyaca ve tolere etme durumuna göre doz arttırılır (160 mg/gün kadar) (38,39). Dijital Kor pulmonale tedavisinde dijitalin yeri tartışmalıdır. Bunun çeşitli nedenleri vardır; 1. Dijitalin sağ ventrikül üzerine pozitif inotropik etkisi sol ventriküle göre daha azdır. 2. Restrüktif damar yatağına ventriküler out put un artışı pulmoner arter basıncını daha da arttırır. 3. Kor pulmonaleli hastalarda aritmiye predispozisyon oluşturan hipoksi ve asidoz vardır. Ayrıca diüretikler (hipokalemiye sebep olarak) ve bronkodilatatörler aritmi başlamasına neden olmaktadır (1). Bu hastalarda dijital kullanılması aritmileri başlatabilir. Buna karşın akut solunum yetmezliği gelişen KOAH lı hastalarda intravenöz digoksinin kan akımını ve diyafragma gücünü düzelttiği görülmüştür (40). Kor pulmonalede dijital; 1. Sol ventrikül disfonksiyonu ile birlikte olan olgularda, 409 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411

KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi-II 2. Dijitale cevap veren supraventriküler aritmilerde, 3. Diğer tedavilere refrakter akut dekompanse olgularda çok dikkatli olarak kullanılmalıdır. Flebotomi Kronik hipoksemi nedeniyle gelişen polisitemide kan viskozitesi, intravasküler volüm, sağ ventrikül preload ve afterloadu artar. Hematokritin %55-60 ın üzerinde olduğu ciddi polisitemide flebotomi ile pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler rezistans azalır. İstirahatte sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu artar; egzersiz toleransı ve semptomlar düzelir (26,41,42). Birkaç gün ve haftalık aralıklarla 250 ml lik flebotomi tekrar edilebilir. Hematokritin %50 den daha aşağı olmasının avantajı yoktur. Tekrarlanan flebotominin uzun süreli faydası açık değildir. Flebotomi akut dekompanse kor pulmonalesi olan belirgin polisitemili hastalara veya uzun süreli oksijen tedavisine karşın polisitemisi devam eden hastalara yardımcı bir tedavi yöntemi olarak uygulanmaktadır (38,42). Gelecekte Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi 1990 lı yıllardan beri pulmoner hipertansiyon tedavisinde hızla ilerleme olmasına rağmen hala ideal bir tedavi yoktur. Yeni ilaç arayışları devam etmektedir. Tedavi stratejileri; 1. Mevcut ilaçların veriliş metodlarının düzeltilmesi (NO nun likit ventilasyonla birlikte verilmesi gibi) (43), 2. İlaçların kombine kullanılması (adenozin ile kalsiyum antagonistleri, beraprost ile NO, PDE- V inhibitörleri ile NO), 3. Hayvan modellerinde pulmoner hipertansiyona etkili olduğu gösterilen yeni ilaç gruplarının geliştirilmesi (potasyum kanal açıcıları, endotelin antagonistleri, nitrik oksit donörleri NONOates ) (44), 4. Gen tedavisi şeklinde olmalıdır. Gen tedavisi olasılıkları halen gelişme aşamasındadır. Fakat son zamanlarda insan temel nitrik oksit sentetaz (cnos) geni taşıyan aerolize rekombinant adenovirüslerin fare akciğerinde hipoksi ile oluşan pulmoner arter basınçlarındaki artmayı azalttığı gösterilmiştir (45). KOAH ta gelişen pulmoner hipertansiyonun tedavisinde yukarıda bahsedilen yeni tedavi yöntemlerinin yararlılığı araştırılmalıdır. KAYNAKLAR 1. Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. In: Fishman AP (ed). Pulmonary Diseases and Disorders. New York: McGraw Hill Book Company 1998: 1261-95. 2. Rich S, Braunwald E, Grossman W. Pulmonary hypertension. In: Braunwald E (ed). Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company 1997: 780-802. 3. Wanstall JC, Jeffery TK. Recognition and management of pulmonary hypertension. Drugs 1998; 56: 989-1007. 4. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of tromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70-5. 5. Rubin LJ, Groves DM, Reeves JT, et al. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilatation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1982; 66: 334-8. 6. McLaughlin VV, Genthmen DE, Panella MM, et al. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 273-7. 7. Nigenbottam TW, Butt AY, Dink-Xuan AT, et al. Treatment of pulmonary hypertension with the continuous infusion of a prostacyclin analogue, iloprost. Heart 1998; 79: 175-9. 8. Archer SL, Mike D, Crow J, et al. A placebo-controlled trial of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD. Chest 1996; 109: 750-5. 9. Olschewski N, Walmrath D, Schermuly R, et al. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124: 820-4. 10. Saji T, Ozewe Y, Ishikida T, et al. Short-term hemodynamic effect of a new oral PGI2 analogue, beraprost, in primary and secondary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1996; 78: 244-7. 11. Pepke-Zaban J, Higenbottam TW, Dink-Xuan AT, et al. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet 1991; 338: 1173-4. 12. Curzen W, Archer S. Chronic lung disease and pulmonary hypertension: Yes or no to NO? Thorax 1997; 52: 105-6. 13. Barbara JA, Roger N, Rocaj Rovira I, et al. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996; 347: 436-40. 14. Moinard J, Manier G, Pillet O, Castaing Y. Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics and VA/Q inequalities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1482-7. 15. Katayama Y, Higenbottam TW, Diaz de Atauri, et al. Inhaled nitric oxide and arterial oxygen tension in patients with chronic obstructive pulmonary disease and severe pulmonary hypertension. Thorax 1997; 52: 120-4. 16. Roger N, Barbara JA, Roca J, et al. Nitric oxide inhalation during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 800-6. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411 410

Erdoğan Y. 17. Baigorri F, Joseph D, Artigas A, et al. Inhaled nitric oxide does not improve cardiac or pulmonary function in patients with an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med 1999; 27: 2153-8. 18. Germann P, Ziesche R, Leitner C, et al. Addition of nitric oxide to oxygen improves cardiopulmonary function in patients with severe COPD. Chest 1998; 114: 29-35. 19. Chiche JD, Dhainaut JF. İnhaled nitric oxide for right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease patients: Fall or risk of an idea? Crit Care Med 1999; 27: 2299-301. 20. Yoshida M, Tagushi O, Gacazza EC, et al. Combined inhalation of nitric oxide and oxygen in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 526-9. 21. Ashutosh K, Phedke K, Jackson JF, et al. Use of nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55: 109-13. 22. Roberts JD, Roberts CT, Jones RC, et al. Continuous nitric oxide inhalation reduces pulmonary arterial remodeling, right ventriculer hypertrophy and growth retardation in the hypoxic newborn rat. Circ Res 1995; 76: 215-22. 23. Rabe KF, Magnusson W, Dent G. Theophylline and selective PDE inhibitors as bronchodilators and smooth muscle relaxants. Eur Respir J 1995; 8: 637-42. 24. Motthey RA, Berger AJ, Davies R, et al. Improvement in cardiac performance by oral long-acting theophylline in chronic obstructive pulmonary disease. Am Herat J 1982; 104: 1022-6. 25. Matthey RA. Favorable cardiovascular effects of theophylline in COPD. Chest 1987; 92: 225-65. 26. Klinger JR, Hill NJ. Right ventriculer dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Evaluation and Management. Chest 1991; 99: 715-23. 27. Parker JD, Kelkar K, West RO. Hemodynamic effects of aminophylline in cor pulmonale circulation 1966; 33: 17-25. 28. Leeman M, Lejeune P, Melst C, et al. Reduction in pulmonary hypertension and airway resistances by enoximone (MDL 17.043) in decompensated COPD. Chest 1987; 91: 662-6. 29. Von der Legen H, Mende V, Meyer W, et al. Mechanism underlying the reduced positive inotropic effects of the phosphodiesterase III inhibitors pimobendan, adibendan and saterinone in failing as compared to nonfailing human cardiac muscle preparations. Naunyn Schmiedeberg: Arch Pharmacol 1991; 344: 90-100. 30. Nakatami M, Shirotani T, Kobayashi K, et al. Effects of low dose pimobendan in patients with cor pulmonale. J Cardiol 1999; 34: 79-83. 31. Yamazaki T, Natsumoto W, Takeda A, et al. Effects of pimobendan or pulmonary hypertension in patients with chronic pulmonary emphysema. Nippon Kyobu Shikekan Gakka, Zassh 1997; 35: 847-53. 32. Macnea W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1158-68. 33. Brent BN, Mahler P, Berger H, et al. Augmentation of right ventriculer performance in chronic obstructive pulmonary disease by terbutaline. The American Journal of Cardiology 1982; 50: 313-9. 34. Domenighetti G, Levenberger P, Feihl F. Haemodynamic effects of ketanserin either alone or with oxygen in COPD patients with secondary pulmonary hypertension. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 429-33. 35. Morgan JM, Mc Cormach DG, Griffiths MJ, et al. Adenosine as a vasodilatator in primary pulmonary hypertension. Circulation 1991; 84: 1145-9. 36. Tolsa JF, Colting S, Sekarski N, et al. Magnesium sulphate as an alternative and safe treatment for severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. Arch Dis Child 1995; 72: 184-7. 37. Chen SJ, Chen YF, Mengac, et al. Endothelin receptor antagonist bosentan prevents and reverses hypoxic pulmonary hypertension in rats. J Appl Physiol 1995; 79: 2122-31. 38. Salvaterre Gama, Rubin L. Investigation and management of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1414-7. 39. Naeje R. Cor pulmonale. In: Gracsi C (ed). Mc Graw-Hill Clinical Medicine Series. Pulmonary Diseases Mc Graw Hill International 1999: 355-65. 40. Aubier M, Murcianu D, Urires N, et al. Effects of digoxin on diaphragmatic strength generation in patients with chronic obstructive pulmonary disease during acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 544. 41. Weissen AB, Moschos CB, Frank MJ, et al. Haemodynamic effects of staged hemotocrit reduction in patients with stable cor pulmonale and severely elevated hemotocrit levels. Am J Med 1975; 58: 92-8. 42. Wiedemann HP, Matthey RA. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Circulatory pathophysiology and management. Clin Chest Med 1990; 15: 523-45. 43. Wilcox DT, Glick P, Karamanoikian HC, et al. Partial liquid ventilation and nitric oxide in congenital diapragmatic herni. J Pediatr Surg 1997; 32: 1211-9. 44. Keefer LK, Nims RW, Davies KM, et al. NONOates as nitric oxide donor. Convenivent nitric oxide dosage forms. Methods Enzymol 1996; 268: 281-93. 45. Janssens SP, Block KD, Nong Z, et al. Adeno viral-mediated transfer of the human endothelial nitric oxide synthase gene reduces acute hypoxic pulmonary vasoconstriction in rats. J Clin Invest 1996; 98: 317-24. Yazışma Adresi: Dr. Yurdanur ERDOĞAN Alidede Sokak No: 35/18 Aşağı Ayrancı, ANKARA 411 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(3): 405-411