DEMANSLAR Dr. Yavuz YÜCEL Nöroloji A.D.
Ders Planı Tanım, sınıflama Alzheimer hastalığı Diğer demans tabloları Prion hastalıkları 2
Tanım: Yaşlılık (senilite): Yaşın ilerlemesi ile başlayan santral sinir sistemi ve diğer organlarda bazı fonksiyonların azalması ile birlikte giden sosyal yaşamı bozmayan fizyolojik bir durumdur. Demans: Kognitif fonksiyonlarda bozulma ile giden, mesleki ve sosyal yaşantıyı bozan ilerleyici, primer dejeneratif sendromdur. Yıllık insidans 200/100.000 oranındadır. 3
Kognitif fonksiyonlar: Oryantasyon (kişi, yer, zaman) Hafıza Algılama Dikkat Zeka Yargılama Gerçeği değerlendirme gibi mental fonksiyonları içerir. 4
Etyoloji: Alzheimer hastalığı (% 50-70) Multiinfarkt demans (% 7-20) Alkolik demans (% 5-10) Normal basınçlı hidrosefali (% 1-4) Beyin tümörleri (% 1-4) Huntington hastalığı (% 1-5) Kronik ilaç intoksikasyonu (% 3-8) Karaciğer yetmezliği, depresyon, pernisiyöz anemi, hipo ve hiperparatroidizm, Parkinson hastalığı, PSP, ALS, serebellar atrofi, nörosifiliz, AİDS, Cushing sendromu, prion hastalıkları, multipl skleroz ve epilepsi (% 7-10). 5
Demans Sınıflaması: Primer (Dejeneratif) Alzheimer hastalığı Lewy cisimcikli demans Fronto-temporal demans FTD-davranışsal varyant İlerleyici tutuk afazi Semantik demans FTD-ALS Hareket bozukluğuyla birlikte Parkinson hastalığı demansı Kortiko-bazal dejenerasyon Progresif supranükleer paralizi Huntington hastalığı Multi-sistem atrofiler Wilson hastalığı Nöroakantositoz Prion hastalıkları Creutzfeldt-Jacob hastalığı Gerstmann-Sträussler-Scheinker hastalığı Fatal familyal insomni Çeşitli pediyatrik demanslar Kufs hastalığı Metakromatik lökodistrofi Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Diğer ender demanslar Limbik demans Poliglukozan cisimcik hastalığı Arjirofilik tahıl hastalığı Sekonder Vasküler demans Multi-infarkt demans Binswanger hastalığı Stratejik infarkt demansı CADASIL Normal basınçlı hidrosefali Toksik-metabolik demanslar Wernicke-Korsakoff hastalığı B12 vitamin eksikliği Hipotiroidi Kronik karaciğer hastalığı Organik çözücülere maruz kalma İlaçlar İnfeksiyonlar Herpes simpleks ensefaliti Nörosifilis Kronik menenjitler HIV-demans kompleksi Whipple hastalığı Kafa içi yer kaplayıcı hastalıklar Neoplastik durumlar Subdural hematom Otoimmun-inflamatuar hastalıklar Multipl skleroz Behçet hastalığı Paraneoplastik limbik ensefalit VGKC ve NMDAR kanalopatileri Granülomatöz anjitis Primer sinir sistemi vasküliti NAIM sendromu 6
Alzheimer Hastalığı 1907 yılında Alois Alzheimer tarafından tanımlanmıştır. (1864-1915) 7
İnsidans: 123/100.000 65 yaşın üzerinde % 5-10'dur. 85 yaşın üzerinde %30-40. 4-16 yıl yaşam süresi. Türkiye de yaklaşık 300.000 hasta. 8
RİSK FAKTÖRLERİ: Yaş Aile öyküsü Depresyon Sigara kullanımı? Kadın cinsiyeti? Postmenapozal östrojen replasmanı? Kafa travmaları, geçirilmiş enfeksiyonlar Annenin doğumdaki yaşı Düşük eğitim düzeyi Down sendromu Apolipoprotein E4 polimorfizm varlığı (19. kromozom) 9
Genetik: Tüm mutasyonlar β-amiloid yapımı ile sonuçlanır. Amiloid prekürsör protein (21. kromozom) Presenilin 1 (14. kromozom) Presenilin 2 (1. kromozom) 10
Patoloji: Ekstraselüler amiloid ve senil plaklar, intraselüler nörofibriler yumaklar ve nöron kaybı vardır. Amiloidin hücreye toksik etki gösterir ve buna serbest oksijen radikalleri aracılık eder. Amiloidin apopitotik etkinliği, Amiloid aracılı inflamasyon, nörotrofik faktör geri çekilimi, glutamat dengesinin bozulması mevcuttur. Başlangıç genellikle hipokampus, sonra kortekse diffüz yayılır. Beyin total ağırlığında azalma; frontal, parietal ve temporal bölgelerde atrofi, ventriküllerde genişleme görülür (lober atrofi). Beynin frontal, temporal korteksi, Meynert'in bazal nükleusu, Ammon boynuzu ve lokus seruleus da nöron sayısında azalma olur. MRG de boş hipokampus sendromu. 11
12
Histopatoloji: Kortekste yaygın nöron kaybı, Senil veya nöritik plaklar ve nörofibriler yumak (neurofibrillary tangle), Daha az olarak granülovakuoler dejenerasyon, Kongofilik anjiopati görülür. Hipokampus piramidal hücrelerinde granülovakuoler dejenerasyon ve amiloid anjiopati. 13
14
Anamnez - Öykü Unutuyor mu? Neleri unutuyor? Ne zamandır var? Nasıl başladı ve ilerledi? Günlük yaşamını etkiliyor mu? Psikiyatrik ek belirti var mı? Hallusinasyon, depresyon, deliryum.. Başka fiziksel bir hastalığı var mı? İlaçları neler? Ailede başka demans hastası var mı? 15
KLİNİK BULGULAR: Unutkanlık, Davranış ve kişilik değişiklikleri, Anksiyete, Depresyon, Entelektüel fonksiyonlarda yıkılma, İlerleyen mental yıkım sonucu hastanın özbakımı bozulur; çevresi tarafından beslenip bakılması gerekir ve giderek yatağa bağlı duruma gelir.. 16
KLİNİK DÖNEMLER: Preklinik dönem (test) Çok erken dönem (MCI) Hafif dönem (kelime bulma güçlüğü, alet kullanma, hesaplama, kişilik değişiklikleri) Orta dönem (uzak hafıza, bakım güçlüğü, belirgin psikiyatrik problemler) İleri dönem (ağır psişik bozukluklar, yatağa ve başkasına bağımlılık) 17
KLİNİK SEYİR: Yavaş başlar, sinsi ilerler, geri dönüşümsüzdür. Başlangıçta sadece yakın bellek bozukluğu vardır. Zamanla diğer kognitif, psikiyatrik ve işlevsel sorunlar eklenir. Hastaların % 25'inde depresyon görülür. Huzursuzluk, ajitasyonlar izlenir. Sosyal ve mesleki becerilerde azalma olur, giderek hafıza kaybı daha belirginleşir. Entellektüel fonksiyonlarda bozulma olur, düşünce akışı yavaşlar. 18
KLİNİK BULGULAR: Başlangıçta hafif olan motor bozukluklar ileri dönemlerde belirginleşir. Refleks değişiklikleri, yürüyüş bozuklukları görülür. Ekstrapiramidal bulgular, miyoklonus ve epileptik nöbetler olabilir. Hastalığın son dönemlerinde kontraktürler oluşur ve hastalar yatağa bağımlı hale gelebilirler. Hastalık uygun bakımla 4-16 yıl sürebilir. Ölüm genellikle araya giren enfeksiyon ve beslenme yetersizliğinden olur. 19
Entelektüel fonksiyonlarda yıkılma Hasta kendisi ve yakınları ile ilgili soruları cevaplandıramaz. Çocukların adlarını ve sayısını unutur. Gün, ay ve yılını bilemez. Evinin odalarını şaşırır, tuvaleti bulamaz. Günlük yaşamın basit gereksinmelerini, örneğin giyinip soyunma, yemek yeme gibi şeylerin yerini ve sırasını şaşırır. Okuma, yazı yazma ve konuşma giderek bozulur. Hastaların birçoğu kendilerindeki bu değişikliğin farkında değillerdir ve çoklukla hastalıklarına karşı kayıtsızdırlar. 20
Alzheimer Hastalığında Kognitif Seyir: 21
KISA MENTAL DURUM MUAYENE SORGULAMASI ( MMSE - MMT) 22
23
EVRE - MMSE: Normal (MCI?) (MMSE = 30-24) AH nın HAFİF EVRESİ (MMSE= 24-18) AH nın ORTA EVRESİ (MMSE= 17-12) AH nın İLERİ EVRESİ (MMSE <12) 24
Tanı kriterleri: a) Hafıza bozukluğu, b) Afazi, apraksi, agnozi gibi kognitif fonksiyon bozukluklarının eşlik etmesi. c) Toplumsal ve mesleki uyumun bozulması, d) Bulguların yavaş ve süreklilik göstermesi, e) Kognitif bozukluğa yol açan SSS hastalığının ve demansa yol açabilecek sistemik hastalıkların olmayışı (hipotiroidi, Vit B 12, folik asit, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifiliz, HİV enfeksiyonu) f) Bağımlılık yapan ilaçların kullanımının olmaması ile karakterizedir. 25
TANI BBT ve MRG'de ventriküllerde ve sulkuslarda genişleme ile kortikal atrofi, boş hipokampus bulgusu vardır. SPECT'de serebral kan akımında azalma tespit edilir. PET'de ise, ağır demanslı olgularda glukoz metabolizmasında bozukluklar gösterilmiştir. 26
27
KESİN TANI Patoloji + Klinik Kesin tanı yöntemi beyin biyopsisi. Genelde patolojik inceleme yapılmadığı için klinik olarak tanı konanlar aslında, olası Alzheimer Hastalığı adını alırlar. 28
Laboratuar: Alzheimer tanısında özel bir tanı yöntemi yoktur. Klinik ve yardımcı tanı yöntemleri birlikte değerlendirilerek tanı konulur. BOS da asetil kolin azalmıştır. Ayrıca serebral korteks ve hipokampusda kolin asetiltransferaz enzim aktivitesi % 50-90 azalmıştır. Ayrıca kliniğe göre, şu testlere bakılabilir: 29
B12, folate, thiamine vitamin yetmezliği Kan glukozu hipoglisemi Tam kan sayımı anemi İlaç taraması ilaç toksisitesi Elektrolitler hiperkalsemi, manganez- yüksekliği, hipernatremi KC fonksiyon testleri karaciğer hastalığı Lomber ponksiyon Normal basınçlı hidrosefali, ensefalit, menenjit Tiroid fonksiyon testleri hipotiroidizm VDRL sifiliz ve HIV enfeksiyon 30
Ayırıcı tanı: Delirium, Depresyon, KOAH, Karbon monoksit zehirlenmesi, Pernisiyöz anemi, Metabolik bozukluklar (KC ve Renal yetmezlik, hiperparatroidi, sık hipoglisemi ), Multi infarkt demans, Parkinson demans, Huntington, Pick hastalığı, Beyin tümörleri, Kafa travması, Normal basınçlı hidrosefali, Progresif multifokal lökoansefalopati, Progresif supranükleer felç, Jakop-Creutzfeldt hastalığı, Gerstmann-Straussler sendromu, Nörofiliz AIDS 31
TEDAVİ-1: Spesifik, radikal tedavisi yoktur, prognoz yavaşlatılır. Alzheimer kliniğine eklenen depresyon ve psikozlar hasta takibinde sorundur. Tedavide: Asetil kolinesteraz inhibitörleri Östrojen replasmanı Serbest oksijen radikal gidericiler Nootropik ilaçlar Kalsiyum kanal antagonistleri Antienflamatuvarlar Antipsikotikler kullanılır. 32
Tedavi-2: Etkileri 6-12 ay süre ile kognitif kayıpta stabilizasyon. Kötüleşmeyi yavaşlatır. Yan etki ve ilaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir. Antipsikotikler düşük doz kullanılmalıdır. Asetilkolin esteraz inhibitörleri Takrin Donepezil Rivastigmin NMDA antagonistleri Memantin Davranış bozuklukların kontrolü, Vital fonksiyonların düzenlenmesi, Destek tedavisi önemlidir. 33
İlaçlar İlaç Donepezil (Aricept) Galantamin (Reminyl) Rivastigmine (Exelon) Memantine (Ebixa) Mekanizma AChE inhibitörleri AChE inhibitörleri AChE ve Butyryl ChE inhibitörleri NMDAreseptör antagonisti Yan etkileri İştahsızlık Bulantı İshal Vertigo Bulantı İshal İştahsızlık İştahsızlık Asteni Konfuzyon Vertigo Başağrısı Yorgunluk 34
Progresyonu yavaşlatanlar? Anti-oksidanlar (vitamin E) Anti-enflamatuar ilaçlar Hormonlar (östrojen) Nöroprotektif ajanlar (NGF) Vasküler risk azaltıcılar statinler, homosistein azaltma.. 35
Multi-infarkt Demans 1974 de Hachinski tarafından tanımlanmıştır. Multipl serebral infarktlar sonucu gelişen demans Erken dönemlerde hafıza korunur, psödobulber durum sık görülür. Demansların yaklaşık % 7-20 si.. 36
Etyoloji: Sistemik ateroskleroz Hipertansiyon Geçirilmiş strok öyküsü Diabetes mellitus Ekstrakranial damar patolojisi Kardiyak bozukluklar risk faktörleri arasındadır. 37
Klinik: Demansiyel bulgular yanında lokalizasyona göre: Fokal nörolojik bulgular, Fokal sensorimotor belirtiler, Afazi, Kognitif fonksiyonlarda bozukluk (kortikal), Psödobulber paralizi, İzole piramidal bulgular, Depresyon ve emosyonel labilite görülür. 38
Histopatolojik inceleme Multipl laküner infarkt, periventriküler lökoariyozis. 39
BBT / MRG de çok sayıda infarkt alanı 40
Tedavi: Hipertansiyon kontrolü, Antiagregan / Antikoagülan tedavi, Semptomatik plaklı olgularda karotis endarterektomi faydalıdır. Donepezil ve Nimodipinle yapılan çalışmalar mevcut. 41
Parkinson Demans Parkinson hastalarında demans %40, yani popülasyondan 4 kat fazladır. MRG tanı koymaz; PET, SPECT de b. gangliyon ve frontal lobda hipometabolizma saptanır. İleri yaş, uzun hastalık süresi, ağır motor özürlülük hali riski arttırır. Ayırıcı tanı: PSP, kortikobazal dejenerasyon, vasküler demans, normal basınçlı hidrosefali, Lewy cisimcikli demans. Tedavi: ilaçların düzenlenmesi ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kullanılması. 42
Pick Hastalığı Fronto-temporal demans. Motor ve duyu korteksinin korunduğu, olası herediter, temporal ve frontal bölgede belirgin atrofi ile giden nadir, sıklıkla 50-70 yaşlarda görülen demans tipidir. Ammon boynuzunda Pick body arjentofilik inlüzyonları görülür. Asetilkolinesteraz, glutamat ve GABA seviyeleri azalmıştır. Davranış problemleri ve lisan bozuklukları ön plandadır. 43
PİCK BODY 44
PİCK 45
Pick Hastalığı Klinik Dönemleri: 1. dönem: Davranış değişiklikleri ve konuşma bozuklukları 2. dönem: Kognitif işlevlerde bozulma ve diğer belirtilerde artma 3. dönem: Motor fonksiyon bozukluğu, inkontinans, rijid fleksiyon 46
TANI: Tanı histolojik olarak konur. BBT / MRG fronto-temporal atrofi Seyri Alzheimer hastalığına benzer. Prognoz daha kötü, 2-10 yıl. yıl 47
Adams-Hakim Sendromu (Normal Basınçlı Hidrosefali) Tedavi (cerrahi) edilebilen tek demans 1-Primer NBH 2-Sekonder NBH (travma, SAK, meningoansefalit ) Klinik: -Progresif demans -Yürüme apraksisi -İdrar inkontinansı BBT'de: Ventriküllerde genişleme, periventriküler hipodens alanlar görülür. 48
49
TEDAVİ NBH Tedavi:: Ventrikulo-peritoneal şant uygulaması 50
WERNİCKE-KORSAKOFF SENDROMU Kronik alkoliklerde sık Klinik: Ataksi, oftalmopleji ve akut demans. Laboratuar: Tiamin ( B1 vitamini) eksikliği, Beyin sapı, serebellum, 3.ventrikül çevresi, derin gri maddede hemoraji ve nekrotik dokular saptanır. 51
52
Prion Hastalıkları: Normal Prion: 250 amino asitten oluşmuş bir glikoprotein olup insanlarda ve hayvanlarda normal hücrelerde (sinir sistemi, dalak, lenf nodu, barsak lenf dokusu ve lenforetiküler sistem) bulunur. İnfektif Prion: Normal prionun yanlış katlanması ile oluşmaktadır. Bu anormal prion, yani hastalık yapan infektif prion hücre içinde birikerek vakuoler dejenerasyon ve bazı fibrillerin (Scrapie Associated Fibrils=SAF) oluşumuna neden olur; sonuçta beyin süngerimsi bir hal alarak fonksiyonunu kaybeder. 53
Prion nasıl yok edilir?? İnfektif Prion fiziksel, kimyasal etkenlere, dolayısıyla çevre şartlarına yaklaşık 2-3 yıl dayanıklıdır (formaldehide ve otoklavda 15 dakika 120 C dereceye dayanmaktadır). Güneş ışığından etkilenmez. Pişirmeyle infektivitesi kaybolmaz. Etken 134-136 C de 3 bar atmosfer basınç altında 30 dakika ısıtmakla infektif gücünü kaybeder. Etkenin infektif gücünün yok edilmesinde sodyum hipoklorid ve sodyum hidroksit kullanılmaktadır. 54
Prion Hastalıkları: Creutzfeldt-Jacob, Kuru, G.S.S., Fatal familial insomnia. 55
Creutzfeldt - Jacob Hastalığı Hans Gerhard CREUTZFELDT(1885-1964) Alfons Maria JACOB (1884-1931) 56
Patoloji: Korteks, bazal gangliyonlar, nöron ve astrositlerde azalma, Sitoplazmik vakuolle birlikte süngerimsi ansefalopati (Subakut spongioform ansefalopati) saptanır. 57
58
KLİNİK: Progresif demans, Piramidal bulgular, Ekstrapiramidal bulgular, Miyoklonus, Kortikal körlük, Amiyotrofi, Serebellar bulgular görülür. 59
KLİNİK Genelde 50-70 yaşlarında, %15-20 otozomal dominant geçiş özelliği vardır. Unutkanlık ve kişilik değişiklikleri, ilerleyici mental yıkım oluşur; yaygın myokloniler görülür. Serebellar denge kusuru erken bir belirti olabilir. Hasta yatağa bağlanır ve çevre ile ilişki kuramaz. Bu dönemde dekortikasyon veya deserebrasyon postürü, fokal veya jeneralize konvulziyonlar, yutma güçlüğü, iki taraflı piramidal bulgular gelişir. Ses, dokunma ve diğer uyaranlar hastada aşırı bir irkilme reaksiyonu doğurur (Startle reaction). Genelde 1 yıl içinde ölüm. 60
OD dışında vertikal geçiş: Kornea nakli, Beyine derin elektrot uygulaması, İnsan deri grefti, Growth hormon uygulamaları ile olur. Kesin tanı otopside prion birikimleri ve spongiform ansefalopati bulgularının gösterilmesiyle konur Spesifik EEG bulguları; 0.5-2 sn.'lik aralarla oluşan periyodik keskin dalga deşarjları BOS da 14-3-3 proteini bakılmalı. 61
62
Radyoloji: BBT ve MRG'de kortikal atrofi, genişlemiş ventriküller, bazal gangliyonlarda sinyal değişiklikleri görülür.. 63
KURU HASTALIĞI Yeni Gine yerlilerinde sık görülen, progresif fatal bir hastalıktır. Erişkin hastaların % 80'i kadındır. Geçiş şekli kannibalizme (insan eti yeme) bağlı olabilir. Kannibalizmin azalması ile hastalığın görülmesi azalmıştır. Klinik: Ciddi ekstremite ve gövde ataksisi Miyoklonus Koreaya benzer istemsiz hareketler Strabismus Geç dönemde demans görülür. 64
65
GERSTMANN-STRAUSSLER-SCHEINKER (GSS) Prion hastalığıdır. 2-10 yaşlarında klinik tablo. Klinik olarak: Ataksi, Demans, Beyinsapı tutulumu, Olivo-ponto-serebellar dejenerasyon vardır. Patoloji: Süngerimsi dejenerasyon, Amiloid birikmesi görülür. 66